2. Đường Hay Mỡ? Chuyển hóa ống thận được xem xét trong Sức khỏe và Bệnh tật

Trao đổi chất của thận bị tổn thương

Như đã đề cập trước đó, ống lượn gần là trụ cột chính của quá trình tái hấp thu chất hòa tan và ty thể dồi dào là cần thiết để sản xuất ATP cần thiết để hỗ trợ các chất vận chuyển cần thiết để tái chế lượng chất hòa tan. Sản xuất ATP bằng ETC ty thể cần oxy. Vì vậy, các đoạn ống thận, đặc biệt là ống lượn gần có nhu cầu oxy cao nên các tế bào này dễ bị tổn thương thận. Đoạn S3 của ống lượn gần đặc biệt dễ bị tổn thương vì nó nằm sâu trong thận và có lưu lượng máu và áp suất oxy thấp. Việc cung cấp oxy bị suy giảm do rối loạn huyết động (ví dụ, nhiễm trùng huyết và tuần hoàn ngoài cơ thể) là đặc điểm chính của nhiều tổn thương thận và dẫn đến tình trạng thiếu oxy ở ống thận và suy giảm chức năng. Sự biểu hiện cao của protein vận chuyển trong ống lượn gần cũng làm cho đoạn ống lượn này dễ bị tổn thương do độc tố (ví dụ: thủy ngân, chì và axit aristolochic) ​​hoặc thuốc (ví dụ: aminoglycoside). Tổn thương có thể xảy ra như tổn thương thận cấp tính (AKI) hoặc bệnh thận mãn tính (CKD), khi tổn thương kéo dài, chẳng hạn như tăng huyết áp hoặc tiểu đường. Trong thực hành lâm sàng, bệnh nhân mắc AKI có nguy cơ mắc CKD cao hơn nhiều và bệnh nhân mắc CKD có nhiều khả năng mắc AKI hơn, cho thấy hai quá trình này có mối liên hệ với nhau. Tuy nhiên, có thể có sự khác biệt quan trọng về khả năng cung cấp dinh dưỡng của thận trong quá trình phục hồi từ AKI so với CKD. Do đó, tài liệu về chuyển hóa AKI và CKD sẽ được xem xét riêng.

Chuyển hóa ống thận trong AKI

Các ống thận bị tổn thương cấp tính có thể bị chết theo chương trình hoặc hoại tử hoặc có thể bong ra do giảm độ bám dính do biểu hiện integrin bị thay đổi. Các tế bào biểu mô xung quanh mất biệt hóa, di cư và tăng sinh để sửa chữa biểu mô ống bị tổn thương. Cách các tế bào biểu mô còn sống sót này phản ứng có thể xác định liệu thận có được sửa chữa thành công hay tiến triển thành xơ hóa ống kẽ thận hay không.

AKI và Glycolysis kỵ khí

Có bằng chứng rõ ràng rằng FAO, con đường trao đổi chất ưa thích để sản xuất năng lượng ở ống lượn gần, bị ức chế trong AKI, giúp chuyển hóa glucose thành lactate (Hình 3). Đường phân về mặt kỹ thuật đề cập đến quá trình chuyển hóa glucose thành pyruvate và thuật ngữ "đường phân kỵ khí" được sử dụng ở đây để biểu thị quá trình chuyển hóa glucose thành pyruvate sau đó là lactate, trái ngược với quá trình oxy hóa glucose (glucose được chuyển hóa thành pyruvate và sau đó đi vào chu trình TCA ). Tăng hấp thu glucose và glycolysis kỵ khí cũng đã được mô tả ở chuột AKI do thủy ngân clorua gây ra. Tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ (IRI) làm tăng nồng độ lactate và pyruvate ở thận bị tổn thương và tăng biểu hiện của các enzym glycolytic như hexokinase 2. Những thay đổi này xuất hiện sớm ở ống biệt hóa, nhưng bằng chứng về tình trạng thiếu oxy vẫn còn ở giai đoạn cuối của ống teo. Do đó, quá trình chuyển hóa đường phân có mặt trong các ống biệt hóa bị tổn thương dai dẳng. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu glycolysis là cơ chế chịu trách nhiệm cho sự thất bại của quá trình phục hồi ống thận hay liệu nó chỉ đơn giản là phản ánh tổn thương dai dẳng.

Hình 3. Tổn thương thận làm thay đổi chuyển hóa tế bào ống lượn gần bằng cách ức chế quá trình oxy hóa axit béo và tăng quá trình đường phân kỵ khí. (A) Các tế bào ống lượn gần (PT) khỏe mạnh dựa vào việc sử dụng quá trình oxy hóa axit béo bởi peroxisome và ty thể để tạo ATP. Các yếu tố phiên mã như PCG-1 và PPAR-a làm tăng quá trình sinh học của ty thể và sự biểu hiện của các gen liên quan đến quá trình oxy hóa axit béo. Ngược lại, đường phân không phải là nguồn năng lượng lớn trong ống lượn gần không bị tổn thương. Tổn thương thận làm suy giảm chức năng ty thể và giảm biểu hiện của PGC-a và PPAR-a (B). Do đó, quá trình oxy hóa axit béo giảm và các tế bào PT bị tổn thương dựa vào quá trình đường phân để giúp đáp ứng nhu cầu năng lượng Đường phân kỵ khí dẫn đến tăng mức axit lactic. Được tạo bởi BioRender.com.

AKI vàoxy hóa glucose

Có bằng chứng mạnh mẽ rằng vai trò của quá trình oxy hóa glucose ở ống thận trong AkI chưa được nghiên cứu nhiều như quá trình đường phân ở ống lượn gần tạo ra ống thận. Quá trình oxy hóa glucose được thúc đẩy bởi pyruvate dehydrogenase (PDH), men này chuyển pyruvate thành acetyl coenzym a, men này đi vào chu trình TCA để tạo thành citrate. pDH có thể bị ức chế bởi quá trình phosphoryl hóa kinase pyruvate dehydrogenase (PDK) tại các vị trí S232, S293 và S300. Tình trạng thiếu oxy đã chặn PDH bằng cách tạo ra PDK. 7 ngày sau IRI, có sự gia tăng ức chế phosphoryl hóa tiểu đơn vị PDH Ela trong ống thận, kéo dài đến 14 ngày và kèm theo teo ống thận, tăng biểu hiện enzyme glycolytic và tích lũy lactate. Điều này cho thấy rằng pyruvate tăng cao do chuyển hóa glucose ở các ống bị tổn thương do thiếu oxy sẽ tạo ra lactate mà không tham gia vào chu trình TCA. Bạch kim (một tác nhân hóa trị liệu thường bị hạn chế do gây độc cho thận) cũng làm tăng quá trình phosphoryl hóa PDH đồng thời làm giảm chức năng thận. chất ức chế PDK dichloroacetate (DCA) cải thiện tổn thương thận do cisplatin gây ra, giảm quá trình chết theo chương trình ở ống thận và ngăn chặn quá trình ức chế phosphoryl hóa PDH. Do đó, những nỗ lực để tăng sự xâm nhập của pyruvate vào chu trình TCA hoặc quá trình oxy hóa glucose có thể bảo vệ thận.

Tuy nhiên, DCA cũng làm tăng peroxisome proliferator-activated receptor- (PPAR- ), một chất điều chỉnh FAO, vì vậy tác dụng có lợi cũng có thể là do những thay đổi chuyển hóa này.

Nhấn vào đây để biết thêm vềtác dụng của Cistanche đối với thận

AKI, tổn thương ty thể và oxy hóa axit béo

Tổn thương ty thể là một đặc điểm quan trọng của AKI và liên quan chặt chẽ đến quá trình trao đổi chất. Bước cuối cùng trong quá trình sản xuất năng lượng từ axit béo liên quan đến ETC ty thể và tái tạo NAD cộng với dạng giảm của nó, NADH. Do đó, chức năng ETC bị suy yếu trong ty thể bị hư hỏng làm giảm NAD plus, cần thiết cho quá trình đường phân và sản xuất ATP bền vững từ quá trình oxy hóa axit béo hoặc glucose. các mô hình động vật của AKI cho thấy tổn thương về cấu trúc và chức năng đối với ty thể, bằng chứng là sưng và phân mảnh, cũng như mất protein ETC và giảm sản xuất ATP. Nhiều yếu tố góp phần vào rối loạn chức năng ty thể do AKI gây ra. Tình trạng thiếu oxy, một đặc điểm chung của AKI, dẫn đến sự gia tăng tích lũy các loại oxy phản ứng (ROS), có thể ức chế các enzym ETC. Trong AKI, sự cân bằng giữa phản ứng tổng hợp và phân hạch ty thể bị phá vỡ, dẫn đến sự phân mảnh ty thể, khiến các tế bào nhạy cảm với quá trình chết theo chương trình. Ngoài ra, các mô hình nhiễm trùng huyết của AKI cho thấy biểu hiện giảm của chất đồng kích hoạt PPAR-1 (PGC-1 ), một chất cảm ứng quá trình sinh học ty thể. Sự ức chế PGC-1 có liên quan đến mức độ suy giảm chức năng thận tương tự và tăng thiệt hại ty thể. Việc xóa gen PGC-1 trong ống thận làm trầm trọng thêm AKI do nội độc tố gây ra, trong khi PGC-1 biểu hiện quá mức có tác dụng bảo vệ chống lại tổn thương thận do thiếu máu cục bộ. Tóm lại, môi trường thiếu oxy của AKI và phản ứng của tế bào đối với những tổn thương này dẫn đến suy giảm chức năng ty thể. Hơn nữa, việc khôi phục quá trình sinh học ty thể bằng PGC-1 có thể cải thiện phản ứng với AKI.

Ty thể là cần thiết để tạo ATP thông qua chuyển hóa axit béo, do đó rối loạn chức năng ty thể do AKI gây ra góp phần làm suy yếu FAO. Hoạt động của pGC-1 có thể tăng cường hô hấp tế bào, vì các ống lượn gần biểu hiện quá mức PGC-1 trong thí nghiệm in vitro làm suy yếu TNF- -gây ra sự ức chế hô hấp cơ bản. Như đã đề cập ở trên, mức NAD cộng, rất cần thiết cho FAO, bị giảm trong AKI. Tăng NAD cộng với sự suy giảm thông qua PARP hình ống góp phần làm giảm NAD cộng với : NADH trong một chấn thương do thiếu máu cục bộ ở loài gặm nhấm. Ngoài ra, các nghiên cứu chuyển hóa từ nước tiểu của những con chuột bị tổn thương mống mắt cho thấy biểu hiện suy giảm và NAD cộng với mức độ enzyme liên quan đến NAD cộng với sinh tổng hợp. Tuy nhiên, sự biểu hiện quá mức của PGC-1 gây ra quá trình sinh tổng hợp NAD cộng và giải phóng mức NAD cộng, cho thấy rằng PGC-1 bị suy yếu trong AKI có thể thúc đẩy tổn thương thêm bằng cách giảm mức NAD cộng. Ngoài ra, sự chuyển hóa axit béo bị suy yếu sau IRI được cho là do giảm hoạt động của CPT1, enzyme giới hạn tốc độ của FAO. Tăng cường CPT1 với hợp chất tổng hợp C75, một chất ức chế tổng hợp axit béo, cải thiện tổn thương thận ở loài gặm nhấm. Dữ liệu về các chất ức chế cần phải được xác nhận bằng phương pháp di truyền, nhưng những dữ liệu này gợi ý rằng FAO bị suy yếu có thể gây ra chứ không chỉ phản ánh tổn thương thận.

Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng peroxisome cũng có thể đóng một vai trò trong phản ứng của thận đối với AKI, đặc biệt là AKI do thiếu máu cục bộ. Ưu tiên peroxisome oxy hóa VLCFA, một quá trình tạo ra hydro peroxide (H2O2) và cần một lượng lớn catalase để chuyển hóa H2O2. Do đó, peroxisome có thể đóng vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ FAO ty thể và loại bỏ các loại oxy phản ứng (ROS), cả hai đều bị rối loạn điều hòa trong AKI. Peroxisomal FAO được đo bằng quá trình oxy hóa lignocaine của VLCFA và mức giảm của nó tỷ lệ thuận với thời gian thiếu máu cục bộ. Trong AKI do thiếu máu cục bộ và do cisplatin gây ra, việc xóa deacetylase sirtuin 5 được bản địa hóa thành peroxisome có tác dụng bảo vệ, làm giảm ty thể nhưng làm tăng FAO peroxisomal. Trong một mô hình chấn thương cisplatin, điều trị bằng PPAR-ligand betaine làm giảm tổn thương thận và tăng biểu hiện protein peroxisomal. Mặc dù những dữ liệu này hỗ trợ vai trò bảo vệ của peroxisome trong AKI, nhưng cần có các nghiên cứu sâu hơn ảnh hưởng trực tiếp hơn đến chức năng peroxisome để xác định rõ hơn liệu việc tăng peroxisome của FAO có bảo vệ chống lại AKI hay không.

Kết hợp lại với nhau, những dữ liệu này cho thấy rằng tổn thương cấp tính đối với thận sẽ ức chế quá trình oxy hóa axit béo và glucose, làm giảm chức năng của ty thể và tăng quá trình đường phân dẫn đến lactate (Hình 3). Những nỗ lực để tăng sinh học và chức năng của ty thể hoặc thúc đẩy quá trình oxy hóa axit béo và glucose trong ống thận có thể cải thiện tổn thương ống thận và chức năng thận.

Cistanche tiêu chuẩn hóa

Chuyển hóa ống thận trong CKD

CKD và oxy hóa axit béo

Chuyển hóa thận bị rối loạn đáng kể ở những bệnh nhân bị CKD. Bản sao không sai lệch của các mẫu mô kẽ hình ống được cắt bỏ vi mô từ bệnh nhân mắc bệnh CKD mắc bệnh tiểu đường và tăng huyết áp cho thấy sự biểu hiện giảm của các gen liên quan đến chuyển hóa axit béo, glucose và axit amin. Mặc dù tất cả các con đường trao đổi chất đều bị ảnh hưởng, nhưng sự biểu hiện của các enzyme liên quan đến chuyển hóa axit béo đặc biệt bị hạn chế. Cụ thể hơn, biểu hiện gen của các cơ quan quản lý chính của FAO là Cpt1a và Ppara đã giảm ở cả mô hình CKD ở người và chuột. Trong một nghiên cứu khác, nồng độ CPT1A trong ống thận của con người giảm cùng với việc giảm tốc độ lọc cầu thận (eGFR) (một chỉ số về chức năng thận) và tăng tỷ lệ xơ hóa. Một nhóm bệnh nhân CKD khác đã tăng tích lũy acylcarnitine chuỗi ngắn và trung bình và giảm eGFR, nhưng không có thay đổi đối với acylcarnitine chuỗi dài được vận chuyển bởi CPT1a. Sự phong tỏa FAO trong ống thận trong ống nghiệm bằng cách sử dụng etomoxir hoặc ranolazine dẫn đến mức độ chết và biệt hóa tế bào cao hơn. Tế bào ống thận biệt hóa góp phần vào sự tiến triển của xơ hóa ống kẽ thận. Cơ chế làm giảm FAO dẫn đến quá trình biệt hóa ống thận vẫn chưa được hiểu đầy đủ, nhưng việc loại bỏ Cpt1a trong các tế bào nội mô nuôi cấy dẫn đến quá trình biệt hóa thông qua con đường phụ thuộc Smad7/TGF- -.

AKI gây tổn thương ty thể và giảm FAO, và những nỗ lực giảm tổn thương ty thể hoặc tối ưu hóa quá trình chuyển hóa axit béo đã cải thiện phản ứng với AKI, như đã mô tả trước đây. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy quá trình sinh học ty thể được tăng cường và/hoặc FAO cũng có thể có lợi trong bối cảnh bệnh thận mạn. ppargc1a là chất cảm ứng mạnh Cpt1a và sự biểu hiện quá mức gen của nó trong ống thận làm giảm quá trình chết theo chương trình của ống thận do folate gây ra. Can thiệp dược lý với fenofibrate và etomoxir để kích hoạt PPAR hoặc chặn CPT1, tương ứng, được thực hiện trong mô hình tắc nghẽn niệu quản một bên (UUO), trong đó thắt niệu quản dẫn đến sự phát triển nhanh chóng của xơ hóa thận do phản áp và viêm trong vòng 5-7 ngày . Mặc dù tác dụng ngoài mục tiêu của etomoxir đã được báo cáo gần đây, những dữ liệu này cho thấy rằng việc tăng cường FAO trong ống thận bằng Cpt1a hoặc Ppara có thể cải thiện phản ứng đối với tổn thương thận.

Gần đây, sự biểu hiện quá mức gen của Cpt1a trong ống thận đã ngăn cản ba mô hình chuột mắc CKD: bệnh thận do axit folic, UUO và nhiễm độc thận do adenine gây ra. Bệnh thận do axit folic bao gồm một lần tiêm axit folic dẫn đến kết tinh ống thận, dẫn đến xơ hóa mô kẽ ống thận. Adenine, được dùng qua chế độ ăn kiêng trong vài tuần, cũng gây ra sự lắng đọng và xơ hóa tinh thể ở ống thận. cpt1a biểu hiện quá mức đã cải thiện hình thái ty thể và sản xuất ATP sau bệnh thận do folate ngoài việc giải cứu FAO trong các mô bị cô lập như được đo bằng [14C]nghiên cứu palmitat. Những nghiên cứu tao nhã này gợi ý mạnh mẽ rằng FAO bị ức chế đóng vai trò gây bệnh trong quá trình xơ hóa ống kẽ thận.

Mô hình CKD và quá trình oxy hóa axit béo

Không có mô hình CKD loài gặm nhấm nào có thể tái tạo hoàn hảo CKD của con người. nhiều mô hình CKD thường được sử dụng có thành phần AKI ban đầu (ví dụ: IRI, bệnh thận folate và bệnh thận axit aristolochic) ​​và tác động của FAO đối với AKI có thể xác định sự tiến triển của CKD. Nhiều nghiên cứu liên quan đến FAO và CKD đã sử dụng các mô hình axit folic, điều này đặt ra câu hỏi: tác dụng bảo vệ của FAO do vai trò của nó trong giai đoạn cấp tính của tổn thương ở mức độ nào? Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng tác dụng bảo vệ của Cpt1a biểu hiện quá mức vẫn tồn tại ngay cả sau khi tái tổ hợp do chấn thương, cho thấy FAO có thể hành động sau chấn thương cấp tính. Tuy nhiên, một ngày sau khi tiêm axit folic, doxycycline đã được dùng cho những con chuột cảm ứng Cpt1a biểu hiện quá mức, đặt ra câu hỏi liệu Cpt1a có điều chỉnh giai đoạn cấp tính của chấn thương hay không. mô hình UUO là một mô hình xơ hóa ống kẽ cổ điển phù hợp hơn để gây ra xơ hóa tiến triển nhanh hơn là để đánh giá tổn thương và sửa chữa biểu mô. Các nghiên cứu đã công bố gợi ý rằng tăng FAO có thể bảo vệ chống lại CKD, nhưng các nghiên cứu trong tương lai cũng nên điều tra vai trò của FAO trong các mô hình tiến bộ hơn phản ánh bệnh xơ cứng thận do tăng huyết áp và/hoặc bệnh thận do tiểu đường, hai nguyên nhân chính gây ra bệnh thận giai đoạn cuối.

Cistache Tubulosa

Oxy hóa axit béo và xơ hóa ống kẽ thận

Một số cơ chế gợi ý rằng việc tăng FAO có thể làm giảm xơ hóa ống kẽ thận. Sự tích tụ lipid trong thận, thông qua giảm chuyển hóa, tăng hấp thu hoặc tăng tổng hợp, là một đặc điểm của CKD ở người. Ngoài việc điều chỉnh giảm quá trình chuyển hóa lipid, sự biểu hiện của thụ thể axit béo CD36 được điều chỉnh tăng trong CKD. Gen CD36 hoặc ức chế dược lý ở chuột bảo vệ chống lại các mô hình CKD tăng huyết áp. Một số nhóm nghiên cứu đã đề xuất rằng chất béo dư thừa trong thận thúc đẩy sự tiến triển của CKD thông qua tình trạng viêm tăng cường, stress oxy hóa và căng thẳng lưới nội chất (ER). Phù hợp với điều này, những con chuột thiếu CD36 trong chế độ ăn nhiều chất béo cũng được bảo vệ khỏi tổn thương thận do UUO gây ra bằng cách ức chế các con đường trung gian gây viêm (ví dụ: NF-κB) và stress oxy hóa. Những con chuột thiếu carnitine acetyltransferase ở ống lượn gần, một loại enzyme xuất khẩu các sản phẩm acyl coenzyme dư thừa từ ty thể, tự phát triển quá trình chết theo chương trình, xơ hóa và tăng stress oxy hóa. Những phát hiện này được thúc đẩy bởi chế độ ăn nhiều chất béo và có liên quan đến chức năng ty thể bị suy yếu. Tuy nhiên, sự biểu hiện quá mức của CD36, trong khi làm tăng tích lũy axit béo ở ống thận, không có tác dụng đáng kể đối với tổn thương do streptozotocin gây ra, mô hình bệnh tiểu đường loại I hoặc xơ hóa do bệnh thận do axit folic. Có bằng chứng mạnh mẽ ủng hộ vai trò của CD36 và nhiễm độc mỡ trong tiến triển của CKD, nhưng đóng góp chính xác có thể phụ thuộc vào mô hình tổn thương và các yếu tố thay đổi khác (ví dụ: chế độ ăn uống).

Một cơ chế giả định khác mà CPT1a và FAO có thể làm giảm xơ hóa là thông qua con đường truyền tín hiệu TGF. Như đã đề cập ở trên, các tế bào nội mô thiếu Cpt1a đã tăng khả năng biệt hóa thông qua con đường TGF-/Smad7. Tương tự, các tế bào ống thận sơ cấp từ những con chuột biểu hiện quá mức Cpt1a cho thấy quá trình biệt hóa giảm dần để đáp ứng với TGF- 1. Những dữ liệu in vitro này cần được xác thực in vivo và câu hỏi liệu những tác động này của CPT1a có phụ thuộc vào FAO hay không vẫn còn.

Giảm FAO cũng có thể thúc đẩy quá trình teo ống thận do suy giảm sản xuất ATP, một thành phần của xơ hóa mô kẽ ống thận. Sự ức chế FAO phụ thuộc vào etomoxir trong các tế bào ống trong ống nghiệm ức chế sản xuất ATP và tăng quá trình chết theo chương trình. Điều này cho thấy rằng FAO giảm có thể dẫn đến chết tế bào do sản xuất ATP bị suy yếu. Ở ống thận, việc tăng Cpt1a đã cải thiện hình thái ty thể thông qua EM, cho thấy rằng việc tăng FAO cũng có thể phát huy tác dụng bảo vệ bằng cách cải thiện chức năng của ty thể. Do đó, FAO có thể làm giảm tổn thương ống thận và sự tiến triển của ống kẽ thận bằng cách giảm stress oxy hóa và viêm nhiễm do nhiễm độc mỡ, giảm tín hiệu TGF- ở ống thận và cải thiện sự sống sót của ống thận thông qua cải thiện chức năng sản xuất ATP và ty thể. Tuy nhiên, mối liên hệ giữa FAO và xơ hóa ống kẽ thận ở CKD cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác nhận các cơ chế tiềm năng này.

CKD và Glycolysis kỵ khí

Các enzym liên quan đến quá trình đường phân kỵ khí được tăng lên trong cả mô hình CKD ở người và động vật. Điều này không có gì đáng ngạc nhiên vì tổn thương ty thể là một phần không thể thiếu của CKD và quá trình đường phân dẫn đến sản xuất lactate có thể tạo ra ATP mà không cần ty thể hoạt động. Vai trò của đường phân trong sự tiến triển của CKD là không rõ ràng. Trong mô hình UUO, ức chế quá trình đường phân bằng 2-deoxyglucose và tiêm PKM2 RNAi lentivirus hoặc điều trị bằng zymosan làm giảm xơ hóa cũng như kích hoạt nguyên bào sợi cơ. Cơ chế này được cho là do nguyên bào sợi thận (NRK-49F) làm trung gian, với hàm lượng lactate tăng lên trong nguyên bào sợi thận và hoạt hóa nguyên bào sợi cơ (tăng biểu hiện fibronectin, -SMA và dấu hiệu tăng sinh PCNA) sau khi điều trị bằng PKM2. Một nhóm khác cũng sử dụng purpure ở những con chuột bị tổn thương do UUO và báo cáo giảm quá trình xơ hóa và quá trình chết theo chương trình ở ống thận, mặc dù tác dụng in vitro đối với quá trình sản xuất mô đệm chỉ thấy ở nguyên bào sợi chứ không phải ở tế bào biểu mô. Những nghiên cứu này cho thấy rằng việc ngăn chặn quá trình đường phân ngăn ngừa xơ hóa trong mô hình UUO, mặc dù các tác dụng có lợi dường như được trung gian chủ yếu thông qua các nguyên bào sợi chứ không phải các tế bào ống thận.

rau mùi tâyVàchiết xuất hạt dẻ cười

Các nghiên cứu khác cho thấy rằng glycolysis kỵ khí có thể vô hại trong CKD. Trái ngược với tác dụng bảo vệ của việc ngăn chặn PKM trên AKI, chất kích hoạt PKM TEPP-46 làm giảm biểu hiện của fibronectin và các gen liên quan đến chất nền khác trong ống của chuột được điều trị bằng streptozotocin. TEPP-46 cũng cải thiện tổn thương tế bào chân và độ dày màng đáy, do đó, việc bảo vệ ống thận có thể là do giảm tổn thương cầu thận và protein niệu, thay vì ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình đường phân ở ống thận. Một nghiên cứu khác đã sử dụng một phương pháp di truyền mới để khám phá vai trò của quá trình đường phân trong tổn thương thận. Chuột biến đổi gen chứa đột biến điểm trong enzym đường phân chính 6-phosphoglucose-2 kinase/fructose-2,6-sự bất hoạt bisphosphatase (PFKFB2) đã làm giảm khả năng đường phân. Những con chuột biến đổi gen bị giảm glycolysis này không được bảo vệ chống lại UUO hoặc xơ hóa do folate gây ra, tình trạng này trầm trọng hơn ở những con chuột biến đổi gen bị tổn thương UUO. mô hình UUO nhắm vào các ống lượn xa, và mặc dù không chỉ riêng, các ống lượn xa có xu hướng dựa vào quá trình đường phân để chuyển hóa nhiều hơn, do đó, tổn thương cụ thể hơn ở ống lượn gần có thể tạo ra một kết quả khác. Một khả năng khác là khả năng đường phân nhất định có thể quan trọng đối với phản ứng chấn thương. Nếu tổn thương đủ nghiêm trọng, quá trình đường phân có thể được yêu cầu để tạm thời tạo ra năng lượng cho đến khi quá trình sửa chữa diễn ra. Các nghiên cứu trong tương lai nên tìm hiểu xem liệu việc ngăn chặn khả năng đường phân sau chấn thương thận ban đầu có thể làm giảm sự tiến triển của xơ hóa ống kẽ thận hay không.

Người giới thiệu

1. Coca, SG; Singanamala, S.; Parikh, CR Bệnh thận mãn tính sau chấn thương thận cấp tính: Tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp. Thận Int. 2012, 81, 442–448.

2. Bonventre, JV Cơ chế suy thận cấp do thiếu máu cục bộ. Thận Int. 1993, 43, 1160–1178.

3. Tro, SR; Cuppage, FE Chuyển sang đường phân kỵ khí trong thận chuột tái tạo. Là. J. Pathol. 1970, 60, 385–402.

4. Lân, R.; Cảnh, H.; Singha, PK; Saikumar, P.; Bottinger, EP; Weinberg, JM; Venkatachalam, MA Bệnh lý ty thể và sự thay đổi Glycolytic trong quá trình teo ống lượn gần sau AKI do thiếu máu cục bộ. Mứt. Sóc. Nephrol. 2016, 27, 3356–3367.

5. Eklund, T.; Wahlberg, J.; Ungerstedt, U.; Hillered, L. Lactate kẽ, inosine và hypoxanthine ở thận chuột trong quá trình thiếu máu cục bộ bình thường và tái tuần hoàn. Acta vật lý quét. 1991, 143, 279–286.

6. Châu, HL; Trương, R.; Anand, P.; Stomberski, CT; Qian, Z.; Hausladen, A.; Vương, L.; Rhee, EP; Parikh, SM; Karumanchi, SA; et al. Tái lập trình trao đổi chất bằng hệ thống men khử S-nitroso-CoA bảo vệ chống lại tổn thương thận. Thiên nhiên 2019, 565, 96–100.

7. Devalaraja-Narahimha, K.; Padanilam, BJ PARP-1 ức chế quá trình đường phân ở thận thiếu máu cục bộ. Mứt. Sóc. Nephrol. 2008, 20, 95–103.

8. Kim, J.; Devalaraja-Narashimaha, K.; Padanilam, BJ TIGAR điều chỉnh quá trình đường phân trong ống lượn gần thận thiếu máu cục bộ. Là. J. Vật lý. vật lý. 2015, 308, F298–F308.

9. Kim, JW; Tchernyshyov, I.; Semenza, GL; Dang, CV HIF-1-biểu hiện qua trung gian của pyruvate dehydrogenase kinase: Một công tắc trao đổi chất cần thiết để tế bào thích nghi với tình trạng thiếu oxy. Metab tế bào. 2006, 3, 177–185.

10. Lu, C.-W.; Lin, S.-C.; Chen, K.-F.; Lai, Y.-Y.; Tsai, S.-J. Cảm ứng Pyruvate Dehydrogenase Kinase-3 bởi yếu tố gây thiếu oxy-1 thúc đẩy quá trình chuyển đổi trao đổi chất và kháng thuốc. J. Sinh học. hóa học. 2008, 283, 28106–28114.

11. Galgamuwa, R.; Hardy, K.; Dahlstrom, JE; Blackburn, AC; Wium, E.; Rooke, M.; Cappello, JY; Tummala, P.; Patel, Nhân sự; Chua, A.; et al. Dichloroacetate ngăn ngừa nhiễm độc thận do Cisplatin gây ra mà không ảnh hưởng đến các đặc tính chống ung thư của Cisplatin. Mứt. Sóc. Nephrol. 2016, 27, 3331–3344.

12. Funk, JA; Schnellmann, RG Sự gián đoạn liên tục của cân bằng nội môi ty thể sau chấn thương thận cấp tính. Là. J. Vật lý. vật lý. 2012, 302, F853–F864.

13. Emma, ​​F.; Montini, G.; Parikh, SM; Salviati, L. Rối loạn chức năng ty thể trong bệnh thận di truyền và chấn thương thận cấp tính. tự nhiên Mục sư Nephrol. 2016, 12, 267–280.

14. Chế, R.; Nguyên, Y.; Hoàng, S.; Zhang, A. Rối loạn chức năng ty thể trong sinh lý bệnh của bệnh thận. Là. J. Vật lý. thận. vật lý. 2014, 306, F367–F378.

15. Brooks, C.; Ngụy, Q.; Chợ, SG; Dong, Z. Điều chỉnh động lực của ty thể trong tổn thương thận cấp tính trong mô hình nuôi cấy tế bào và động vật gặm nhấm. J. Lâm sàng. điều tra. 2009, 119, 1275–1285.

16. Trần, M.; Tâm, D.; Bardia, A.; Bhasin, M.; Rowe, GC; Kher, A.; Zsengeller, ZK; Akhavan-Sharif, ÔNG; Khankin, EV; Saintgeniez, M.; et al. PGC-1 thúc đẩy phục hồi sau chấn thương thận cấp tính trong quá trình viêm toàn thân ở chuột. J. Lâm sàng. điều tra. 2011, 121, 4003–4014.

17. Trần, MT; Zsengeller, ZK; Berg, ZKZAH; Khankin, EV; Bhasin, MK; Kim, W.; Clish, CB; Người tĩnh, AHBIE; Karumanchi, SA; Rhee, CBCEP; et al. PGC1 thúc đẩy sinh tổng hợp NAD liên kết chuyển hóa oxy hóa để bảo vệ thận tự nhiên Tế bào sinh học. 2016, 531, 528–532.

18. Martin, DR; Lewington, AJ; Hammerman, ÔNG; Padanilam, BJ Sự ức chế polyme (ADP-ribose) polymerase làm suy giảm tổn thương thận do hóa chất ở chuột. Là. J. Vật lý. quy định. tích phân. Hợp phần vật lý. 2000, 279, R1834–R1840.

19. Idrovo, JP; Dương, WL; Nicastro, J.; Coppa, bạn gái; Wang, P. Kích thích carnitine palmitoyltransferase 1 cải thiện chức năng thận và làm giảm tổn thương mô sau khi thiếu máu cục bộ/tái tưới máu. J. Phẫu thuật. độ phân giải 2012, 177, 157–164.

20. Gulati, S.; Singh, AK; Irazu, C.; Orak, J.; Rajagopalan, PR; Phù hợp, CT; Singh, I. Tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ: Thay đổi sinh hóa trong peroxisomes của thận chuột. Vòm. hóa sinh. lý sinh học. 1992, 295, 90–100.

21. Chiba, T.; Đậu Hà Lan, KD; Cargill, KR; Thủy quân lục chiến, KV; Bharathi, SS; Mukherjee, E.; Trương, Y.; Holtz, A.; Cơ sở, N.; Yagobian, SD; et al. Sirtuin 5 điều chỉnh quá trình oxy hóa axit béo ở ống lượn gần để bảo vệ chống lại AKI. Mứt. Sóc. Nephrol. 2019, 30, 2384–2398.

22. Negishi, K.; Noiri, E.; Sugaya, T.; Lý, S.; Megyesi, J.; Nagothu, K.; Portilla, D. Vai trò của protein liên kết với axit béo trong gan trong suy thận cấp do cisplatin-tin gây ra. Thận Int. 2007, 72, 348–358.

23. Kang, HM; Ahn, SH; Choi, P.; Ko, Y.-A.; Hàn, SH; Trung Quốc, F.; Công viên, ASD; Tao, J.; Sharma, K.; Pullman, J.; et al. Quá trình oxy hóa axit béo bị lỗi trong các tế bào biểu mô ống thận có vai trò chính trong sự phát triển xơ hóa thận. tự nhiên y tế. 2015, 21, 37–46.

24. Miguel, V.; Tituana, J.; Herrero, JI; Herrero, L.; Serra, D.; Cuevas-Delgado, P.; Barbas, C.; Rodriguez-Puyol, D.; Marquez Exposito, L.; Ruiz-Ortega, M.; et al. Sự biểu hiện quá mức Cpt1a của ống thận bảo vệ khỏi xơ hóa thận bằng cách khôi phục cân bằng nội môi của ty thể. J. Lâm sàng. điều tra. 2021.

25. Lovisa, S.; LeBleu, VS; Tampe, B.; Sugimoto, H.; Vadnagara, K.; Carstens, JL; Ngô, C.-C.; Hagos, Y.; Burckhardt, BC; Pentcheva Hoàng, T.; et al. Sự chuyển đổi từ biểu mô sang trung mô gây ra sự bắt giữ chu kỳ tế bào và tổn thương nhu mô trong xơ hóa thận tự nhiên y tế. 2015, 21, 998–1009.

26. Grande, MT; Sanchez-Laorden, B.; López-Blau, C.; De Frutos, CA; Boutet, A.; Arevalo, M.; Rowe, RG; Weiss, SJ; López-Novoa, JM; Nieto, MA Snail1-gây ra quá trình chuyển đổi một phần từ biểu mô sang trung mô dẫn đến xơ hóa thận ở chuột và có thể được nhắm mục tiêu để đảo ngược bệnh đã hình thành. tự nhiên y tế. 2015, 21, 989–997.

27. Xiong, J.; Kawagishi, H.; Yên, Y.; Lưu, J.; Giếng, QS; Edmunds, LR; Fergusson, MM; Yu, Z.-X.; Rovira, II; người Anh, EL; et al. Cơ sở trao đổi chất cho quá trình chuyển đổi từ nội mô sang trung mô. mol. Ô 2018, 69, 689–698.e7.

28. O'Connor, RS; Quách, L.; Ghassemi, S.; Snyder, Tây Bắc; Giá trị, AJ; Weng, L.; Cam, Y.; Philipson, B.; Trefely, S.; Nunez-Cruz, S.; et al. Chất ức chế CPT1a, etomoxir gây ra stress oxy hóa nghiêm trọng ở nồng độ thường được sử dụng. Khoa học. Dân biểu 2018, 8, 6289.

29. Hứa, W.; Hoàng, H.-Z.; Tân, L.-T.; Wan, J.-M.; Gui, H.-B.; Zhao, L.; Ruan, X.-Z.; Chen, X.-M.; Du, X.-G. CD36 Qua trung gian axit béo do tế bào chết theo chương trình gây ra thông qua stress oxy hóa. PLoS MỘT 2015, 10, e0127507.

30. Herman-Edelstein, M.; Scherzer, P.; Tobar, A.; Levi, M.; Gafter, U. Thay đổi chuyển hóa lipid ở thận và tích lũy lipid ở thận trong bệnh thận đái tháo đường ở người. J. Lipid Res. 2014, 55, 561–572.

31. Dương, X.; Okamura, DM; Lữ, X.; Trần, Y.; Moorhead, J.; Varghese, Z.; Ruan, XZ CD36 trong bệnh thận mãn tính: Những hiểu biết mới và cơ hội điều trị. tự nhiên Mục sư Nephrol. 2017, 13, 769–781.

32. Souza, ACP; Bocharov, AV; Baranova, VÀO; Vishnyakova, TG; Hoàng, YG; Wilkins, KJ; Hu, X.; Phố, JM; Alvarez-Prats, A.; Mullick, AE; et al. Sự đối kháng của thụ thể xác thối CD36 bởi peptide 5A ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh thận mãn tính ở chuột không phụ thuộc vào việc điều hòa huyết áp. Thận Int. 2016, 89, 809–822.

33. Moorhead, JF; Chân, MK; El-Nahas, M.; Varghese, Z. Nhiễm độc thận do lipid trong bệnh cầu thận và ống kẽ thận tiến triển mãn tính. Lancet 1982, 2, 1309–1311.

34. Ruân, XZ; Varghese, Z.; Moorhead, JF Một bản cập nhật về giả thuyết nhiễm độc thận do lipid. tự nhiên Mục sư Nephrol. 2009, 5, 713–721.

35. Okamura, DM; Pennathur, S.; Pasichnyk, K.; López-Guisa, JM; Collins, S.; Febbraio, M.; Heinecke, J.; Eddy, AA CD36 điều chỉnh tình trạng căng thẳng oxy hóa và viêm trong CKD tăng cholesterol máu. Mứt. Sóc. Nephrol. 2009, 20, 495–505.

36. Kruger, C.; Nguyễn, T.-T.; Breaux, C.; Guillory, A.; Mangelli, M.; Fridianto, KT; Kovalik, J.-P.; Burk, ĐH; Noland, RC; Mynatt, R.; et al. Tế bào ống gần – Sự cắt bỏ cụ thể của Carnitine Acetyltransferase gây ra bệnh ống thận và xơ hóa cầu thận thứ phát. Bệnh tiểu đường 2019, 68, 819–831.

37. Đinh, H.; Giang, L.; Từ, J.; Bái, F.; Chu, Y.; Nguyên, Q.; Luo, J.; Thiền, K.; Yang, J. Ức chế glycolysis hiếu khí ngăn chặn kích hoạt nguyên bào sợi kẽ thận và xơ hóa thận. Là. J. Vật lý. Sinh lý thận. 2017, 313, F561–F575.

38. Ngụy, Q.; Su, J.; Đồng, G.; Trương, M.; Hoa, Y.; Dong, Z. Các chất ức chế Glycolysis ức chế xơ hóa kẽ thận thông qua các tác động khác nhau lên nguyên bào sợi và tế bào ống thận. Là. J. Vật lý. Sinh lý thận. 2019, 316, F1162–F1172.

39. Qi, W.; Keenan, HA; Lý, Q.; Ishikado, A.; Kant, A.; Sadowski, T.; Yorek, MA; Ngô, IH; Lockhart, S.; Copey, LJ; et al. Kích hoạt pyruvat kinase M2 có thể bảo vệ chống lại sự tiến triển của bệnh lý cầu thận tiểu đường và rối loạn chức năng ty thể. tự nhiên y tế. 2017, 23, 753–762.

40. Lee, M.; Harley, G.; Katerelos, M.; Gleich, K.; Sullivan, MA; Laskowski, A.; Coughlan, M.; Fraser, SA; Núi, PF; Power, DA Đột biến các vị trí phosphoryl hóa điều hòa trong PFKFB2 làm trầm trọng thêm tình trạng xơ hóa thận. Khoa học. Dân biểu 2020, ngày 10, 14531.

Leslie S. Gewin 1,2,3