Mô hình tính toán về chức năng thận ở bệnh nhân tiểu đường

Rui Hu ¹và Anita Layton^1,2,*

Trừu tượng:Khi bắt đầu mắc bệnh tiểu đường,quả thậnphát triển lớn và mức lọc cầu thận trở nên cao bất thường. Những thay đổi về cấu trúc và huyết động học này ảnh hưởng đến chức năng thận và có thể góp phần vào sự phát triển của bệnh thận mãn tính. Mục tiêu của nghiên cứu này là phân tích cáchquả thậnchức năng bị thay đổi ở bệnh nhân tiểu đường và tác dụng trên thận của liệu pháp chống tăng đường huyết ức chế chất đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) trong các ống lượn gần.

Để đạt được mục tiêu đó, chúng tôi đã phát triển một mô hình tính toán củaquả thậnchức năng ở bệnh nhân tiểu đường và tiến hành mô phỏng để nghiên cứu tác động của bệnh tiểu đường và ức chế SGLT2 đối với sự vận chuyển chất tan và nước dọc theo nephron. Kết quả mô phỏng chỉ ra rằng sự tăng lọc và phì đại ống thận do đái tháo đường làm tăng cường vận chuyển Na cộng, đặc biệt là dọc theo ống lượn gần và các chi tăng dần. Những mô phỏng này gợi ý rằng sự ức chế SGLT2 có thể làm giảm sự tăng lọc cầu thận bằng cách hạn chế vận chuyển Na cộng với -glucose, nâng cao [Cl 一] tại hoàng điểm, khôi phục tín hiệu phản hồi cầu thận, do đó làm giảm mức lọc cầu thận đơn nephron.

Từ khóa:Thuốc ức chế SGLT2; vận chuyển biểu mô; vận chuyển natri; vận chuyển glucose; bài niệu; bài niệu

Liên hệ: ali.ma@wecistanche.com

Nhấp để Cistanche vitamin cho bệnh thận

1. Giới thiệu

Tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường đang gia tăng trên toàn thế giới, hiện ước tính là 9,3 phần trăm (463 triệu người) và dự kiến ​​sẽ đạt 10,2 phần trăm (578 triệu) vào năm 2030 và 10,9 phần trăm (700 triệu) vào năm 2045 [1]. Ở các nước phát triển, bệnh tiểu đường loại 2 là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh mãn tínhquả thậnbệnh [2] và là nguyên nhân chính gây ra bệnh tim mạch [3]. Mặc dù các con đường liên kết bệnh tiểu đường với bệnh thận mãn tính vẫn chưa được hiểu đầy đủ, nhưng bệnh tiểu đường được biết là gây ra những thay đổi sinh lý bệnh ở thận. Vào giai đoạn đầu của bệnh tiểu đường,quả thận phát triển lớn và tốc độ lọc cầu thận (GFR) trở nên siêu bình thường [4]. Những thay đổi về cấu trúc và huyết động học này ảnh hưởng đến chức năng thận và cuối cùng có thể dẫn đến bệnh thận mãn tính.

Trong suốt vương quốc động vậtthậnđược biết đến chủ yếu với chức năng lọc nước, loại bỏ các chất thải chuyển hóa và chất độc ra khỏi máu để bài tiết qua nước tiểu. Nhưng ở động vật có vú, thận chuyên phục vụ nhiều chức năng điều tiết thiết yếu khác, bao gồm nước, chất điện giải và cân bằng axit-bazơ [5]. Ở người, cặpthậnnằm trong khoang bụng, với một ở mỗi bên của cột sống. Thận của động vật có vú có thể được chia thành vùng bên ngoài (vỏ não) và vùng bên trong (tủy). Mỗi quả thận của con người chứa khoảng một triệu tiểu cầu thận, là những cụm mao mạch mà mỗi cầu thận nhận máu từ các tiểu động mạch hướng tâm riêng rẽ phân nhánh từ các động mạch trong thận. Được thúc đẩy bởi áp suất thủy tĩnh mạch máu, một phần nước và các chất hòa tan trong máu đó được lọc qua cầu thận và trở thành ống dẫn của nephron. Các nephron điều chỉnh nội dung của dịch lọc cầu thận, thông qua các quá trình hấp thụ và bài tiết, qua trung gian của các chất vận chuyển màng và các kênh trên tế bào biểu mô ống thận. Vì vậy,

những gì bắt đầu ở cầu thận khi một lượng cực đại của huyết tương được chuyển hóa thành nước tiểu ở phần cuối của nephron [5]. Việc điều chỉnh các quá trình vận chuyển của biểu mô để phù hợp với lượng nước tiểu đến cả lượng fl uids và chất hòa tan cũng như quá trình sản xuất chất thải là chủ đề của rất nhiều nỗ lực thực nghiệm và lý thuyết [6-9]. Các mô hình tính toán đã được phát triển để làm sáng tỏ các quá trình vận chuyển nước và chất tan trong thận ở người [10] và chuột, trong chế độ ăn uống [11–13] và điều trị [14–16], và trong các điều kiện sinh lý bệnh [17–19].

Như đã lưu ý trước đây, bệnh tiểu đường là một yếu tố nguy cơ chính đối vớiquả thậndịch bệnh. Đó là một trong nhiều lý do giúp bệnh nhân tiểu đường có thể kiểm soát được đường huyết. Một nhóm thuốc chống tăng đường huyết mới là thuốc ức chế natri-glucose cotransporter 2 (SGLT2), giúp tăng cường bài tiết glucose qua nước tiểu và làm giảm sự gia tăng glucose trong máu sau ăn bằng cách nhắm mục tiêu tái hấp thu nó dọc theo ống lượn gần sớm [20]. Là một chất đồng vận chuyển, SGLT2 làm trung gian vận chuyển glucose trong một quá trình kết hợp với vận chuyển Na cộng; do đó, sự ức chế SGLT2 cũng làm giảm tái hấp thu Na cộng và fl uid ở ống gần và gây bài niệu và bài niệu. Thật vậy, ngoài tác dụng chống tăng đường huyết, thuốc ức chế SGLT2 đã được báo cáo là làm giảm huyết áp và bảo vệ bệnh nhân đái tháo đường khỏi suy tim [21,22]. Tác động lên thận, chuyển hóa và tim mạch của việc ức chế SGLT2 đã được xem xét trong Refs. [23,24].

Trước đây chúng tôi đã tiến hành mô phỏng mô hình để điều traquả thậnchức năng trong bệnh tiểu đường và tác động thận của sự ức chế SGLT2 [15–17]. Tuy nhiên, mô hình tính toán được sử dụng trong các nghiên cứu đó dựa trên một quả thận chuột. Do đó, mặc dù một số dự đoán của mô hình phù hợp với các quan sát ở bệnh nhân đái tháo đường, giá trị tịnh tiến của các kết quả đó vẫn có thể bị hạn chế. Vì vậy, mục tiêu của nghiên cứu này là phân tích chức năng thận ở (người) bệnh nhân đái tháo đường và ảnh hưởng của sự ức chế SGLT2, sử dụng mô hình tính toán của thận người mà chúng tôi đã công bố gần đây [10,25].

2. Kết quả

2.1. Chức năng thận trong điều kiện không bị tiểu đường và tiểu đường

Chúng tôi so sánh sự vận chuyển chất tan và nước dọc theo các nephron ở người không mắc bệnh tiểu đường và bệnh nhân tiểu đườngquả thận. Các kết quả chính được tóm tắt trong Hình 1 và Hình 2. Trong các mô phỏng này, chúng tôi bắt chước các tác động lên thận của bệnh tiểu đường như được mô tả trong Vật liệu và Phương pháp. Đặc biệt, bệnh tiểu đường gây tăng tiết cầu thận và phì đại ống thận. GFR tăng cao được tái tạo khi tải chất hòa tan đã lọc, trong khi phì đại ống được tái tạo trong quá trình vận chuyển tăng cường; xem bên dưới.

Trong điều kiện không bị tiểu đường, về cơ bản tất cả glucose đã lọc được tái hấp thu dọc theo ống gần, với ống lượn gần và đoạn S3 tái hấp thu lần lượt 97% và 2,6% glucose đã lọc. Xem Hình 1C. Trong các mô phỏng bệnh tiểu đường vừa phải, nồng độ glucose trong huyết tương được giả định là tăng từ 5 đến 8,6 mm, cùng với GFR tăng cao tạo ra lượng glucose đã lọc là 1,52 mol． ngày 一 1. Mặc dù lượng glucose đã lọc tăng gần gấp đôi, sự vận chuyển glucose ở ống gần vẫn chưa bị quá tải, với ống lượn gần và đoạn S3 tái hấp thu lần lượt là 99,6% và 0. 4% lượng glucose đã lọc, không để lại glucose cần thiết. nước tiểu, phù hợp với sự vắng mặt quan sát thấy trong glucos niệu ở bệnh nhân đái tháo đường trung bình [26]. Trong các trường hợp mô phỏng bệnh tiểu đường nặng, glucose huyết tương còn tăng lên 2 0 mM, dẫn đến lượng glucose đã lọc là 3,75 mol．day 一 1 glucose, vượt quá khả năng vận chuyển glucose của ống lượn gần. Sự tái hấp thu phân đoạn của glucose bởi ống lượn gần và đoạn S3 được dự đoán lần lượt là 73,7% và 9,1%. Các phân đoạn hạ nguồn không có khả năng vận chuyển glucose đáng kể. Như vậy, mô hình bệnh tiểu đường dự đoán sự bài tiết glucose tuyệt đối và phân đoạn lần lượt là 0,6 mol． ngày 一 1 và 16 phần trăm.

Liên quan đến người không mắc bệnh tiểu đườngquả thận, mô hình tiểu đường vừa phải giả định GFR tăng 10 phần trăm và do đó, Na cộng thêm được lọc, tạo ra mức tăng tương ứng 10 phần trăm trong tổng số

Na cộng với vận chuyển. Sự gia tăng tái hấp thu Na cộng là lớn nhất ở các đoạn ống mà bệnh tiểu đường gây ra sự gia tăng đáng kể trong biểu hiện của các chất vận chuyển Na cộng. Đặc biệt, sự vận chuyển Na cộng tăng 11,8 phần trăm dọc theo các ống lượn gần, nơi những thay đổi do tăng mô men gây ra làm tăng mật độ của tất cả các chất vận chuyển xuyên tế bào. Bệnh tiểu đường cũng làm tăng mật độ NKCC2 ở các chi tăng dần của tủy dày [17], dẫn đến tái hấp thu Na cộng với tăng 35%. Sự vận chuyển Na cộng được tăng cường về cơ bản bù đắp cho lượng Na cộng với lượng tăng cao trong bệnh tiểu đường để tạo ra Na cộng với bài tiết tương tự như ở người không mắc bệnh tiểu đườngquả thận(Hình 2, bảng A1 – A3). Tăng tái hấp thu Na cộng với sự gia tăng tái hấp thu Cl- và nước (Hình 2, bảng C3 và D3). So với trường hợp không đái tháo đường, bài tiết Cl- qua nước tiểu được dự đoán là cao hơn 25% ở người đái tháo đường, trong khi lượng nước tiểu cao hơn 35% (Hình 2, bảng C2 và D2). Tương tự như Na cộng, lượng K cộng với lượng mỡ cao hơn sẽ tăng cường tái hấp thu ở ống thận dọc theo ống lượn gần và các chi tăng dần (Hình 2 (B3)). Các yếu tố cạnh tranh này dẫn đến việc bài tiết kali, với K cộng với sự bài tiết được dự đoán là cao hơn 48% ở bệnh tiểu đường (Hình 2 (B2)).

Trong mô hình bệnh tiểu đường nặng, GFR và Na đã lọc cộng với cả hai đều tăng 24 phần trăm, dẫn đến tăng cường vận chuyển Na cộng với, đáng chú ý là 22,5 phần trăm dọc theo ống lượn gần và 47,4 phần trăm cùng với các chi tăng dần. Như trong trường hợp bệnh tiểu đường vừa phải, sự vận chuyển Na cộng được tăng cường về cơ bản bù đắp cho lượng Na cộng với lượng tăng cao trong bệnh tiểu đường để tạo ra sự bài tiết Na cộng tương tự như người không mắc bệnh tiểu đường.quả thận(Hình 2, bảng A1 – A3). Các dự đoán của mô hình về sự vận chuyển Cl- tương tự như các dự đoán của mô hình đối với trường hợp đái tháo đường vừa phải (Hình 2 (C2)). So với trường hợp không mắc bệnh tiểu đường, bài tiết Cl- qua nước tiểu được dự đoán là cao hơn 48,8% ở bệnh nhân tiểu đường. Mô hình dự đoán bài niệu nặng hơn, với lượng nước tiểu dự đoán cao hơn 115% so với trường hợp không đái tháo đường (Hình 2 (D2)), và bài niệu nặng hơn, với K cộng với bài tiết, dự đoán cao hơn 63,4% (Hình 2 ( B2)).

2.2. SGLT2 ức chế ở thận không bị tiểu đường

Ở môi trường không mắc bệnh tiểu đường, phong tỏa SGLT2 đã được phát hiện làm giảm GFR nhẹ: 3% ở những người không mắc bệnh tiểu đường dùng canagli fl ozin hoặc dapagli fl ozin trong 4 ngày [17]. Do đó, chúng tôi giả định rằng trong mô phỏng ức chế cấp tính, SNGFR của tất cả các nephron giảm 3%. Ngoài ra, ở những người không mắc bệnh tiểu đường, phong tỏa SGLT2 đã được báo cáo là mang lại sự bài tiết qua nước tiểu của glucose, chiếm ~ 45% lượng được lọc của nó [27]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi giả định 90% sự ức chế SGLT2 trong tất cả các nephron, dẫn đến bài tiết 40% lượng glucose đã được lọc [27]. Mô hình dự đoán rằng một phần nhỏ (14,5 phần trăm) lượng glucose đã lọc được tái hấp thu cùng với các đoạn ống xoắn gần, được trung gian bởi SGLT2 còn lại và cũng qua tuyến nội bào, và 39,7 phần trăm trong phân đoạn S3, hầu hết trong số đó SGLT1. Xem Hình 3.

Trong Hình 3 và 4, các trường hợp không bị tiểu đường và tiểu đường không bị phong tỏa SGLT2 (ký hiệu là "ND" và "D") cho kết quả giống như trong Hình 1 và 2, nhưng được trình bày khác nhau. Thay vì các giá trị thực tế, chúng tôi chuẩn hóa tốc độ vận chuyển fi ltration và phân đoạn bằng các giá trị ND tương ứng của chúng. Đối với tốc độ bài tiết, chúng tôi bình thường hóa bằng các giá trị D, bởi vì trong điều kiện không mắc bệnh tiểu đường, bài tiết glucose về cơ bản bằng không. Bằng cách tính toán các tỷ lệ này, chúng ta có thể hiểu rõ hơn về mức độ thay đổi của từng đại lượng trong bệnh tiểu đường sau khi ức chế SGLT2. Tuy nhiên, so sánh chéo (ví dụ: giữa sự lọc và bài tiết) là vô nghĩa do các giá trị tham chiếu khác nhau của chúng.

Xem xét lại kết quả ức chế SGLT2 không tiểu đường. Như chúng tôi đã mô tả trước đây [16,17], sự ức chế SGLT2 gây lợi tiểu thẩm thấu ở ống lượn gần, do đó làm giảm vận chuyển thụ động qua đường nội bào ở đoạn đó. Độ chói cao ngược lại kích thích vận chuyển tích cực (thông qua sự gia tăng do mô-men xoắn gây ra trong biểu hiện chất vận chuyển xuyên tế bào [18]), nhưng sự giảm vận chuyển thụ động lớn hơn, do đó net

Sự tái hấp thu Na cộng với giảm ở ống lượn gần, 10,3%. Kết quả mô phỏng gợi ý rằng sự giảm vận chuyển Na cộng với ống lượn gần sau đó được bù đắp một phần cho phần hạ lưu, đặc biệt là bên ngoài các chi tăng dần dày của tuỷ (Hình 4 (A3)). Sự tái hấp thu Na cộng với tăng cao dọc theo các ống nối đi kèm với tăng cường bài tiết K cộng (Hình 4 (B3)). Do đó, ức chế SGLT2 ở bệnh nhân tiểu đườngquả thậngây bài niệu, bài niệu natri và bài tiết kali, với lượng nước tiểu tăng 207 phần trăm, bài tiết Na cộng thêm 308 phần trăm, và bài tiết K cộng thêm 184 phần trăm (Hình 4, bảng A2 – D2).

2.3. SGLT2 ức chế ở thận tiểu đường

Sự ức chế SGLT2 làm giảm sự tăng tiết mồ hôi do đái tháo đường [28]. Do đó, khi mô phỏng tác động của phong tỏa SGLT2, chúng tôi hạ GFR xuống mức không gây tiểu đường là 151,2 L．day 一 1. Chúng tôi coi đây là một chính quyền cấp tính, vì vậy nồng độ glucose trong huyết tương được giữ ở mức 8,6 và 2 0 mM trong các trường hợp tiểu đường vừa và nặng, tương ứng. Đầu tiên, hãy xem xét sự vận chuyển glucose trong trường hợp tiểu đường vừa phải. Với giả định GFR ở trên, sự ức chế SGLT2 làm giảm lượng glucose bị lọc từ 1,52 xuống 1,3 mol． ngày 一 1. Bài tiết glucoza được dự đoán là 0. 69 mol． ngày 一 1, tức là 53,1 phần trăm glucoza đã lọc. Sự bài tiết glucose dự đoán nằm trong khoảng giá trị được báo cáo [29]. Các ống lượn gần và các đoạn S3 tái hấp thu lần lượt 0. 23 và 0. 38 mol glucose．day 一 1. So sánh, khi không có sự ức chế SGLT2, ống lượn gần và S3 tương ứng tái hấp thu 1,51 và 0,01 mol glucose．day 一 1. Xem Hình 3.

Trong trường hợp tiểu đường nặng, sự bài tiết glucose được dự đoán là 2. 0 2 mol．day 一 1 (Hình3B), tương ứng với 66,8 phần trăm glucose được lọc, trong phạm vi các giá trị được báo cáo [29]. Các đoạn ống lượn gần và các đoạn S3 tái hấp thu lần lượt {{1 0}}. 5 và 0,5 mol glucose．day 一 1, so với tỷ lệ tương ứng là 2,8 và 0,34 mol glucose．day 一 1 mà không có sự ức chế SGLT2 ( Hình 3C) Đáng chú ý là trong khi có sự bài tiết glucose qua đường nối chặt chẽ khi không được điều trị, con đường nội bào làm trung gian cho sự tái hấp thu glucose khi SGLT2 bị ức chế (do nồng độ glucose cao hơn). Nhìn chung, những kết quả này cho thấy rằng, với 90% sự ức chế SGLT2, SGLT1 hầu như không bù đắp được sự phong tỏa của SGLT2 trong bệnh tiểu đường, bởi vì tăng đường huyết và tăng tải lượng glucose ở ống thận đã tiêu thụ hết khả năng vận chuyển của SGLT1 khi không có sự ức chế SGLT2.

Sự ức chế SGLT2 được dự đoán là không thể làm giảm đáng kể quá trình vận chuyển Na cộng với, chủ yếu vì nó bình thường hóa GFR và lượng Na được lọc cộng với tải. Các mô phỏng của chúng tôi cho thấy rằng, như trong trường hợp không mắc bệnh tiểu đường, việc ngăn chặn SGLT2 gây lợi tiểu thẩm thấu ở ống lượn gần, do đó làm giảm vận chuyển nội bào. Trên thực tế, mô hình dự đoán rằng hướng vận chuyển Na cộng trong nội bào bị đảo ngược trong S3: do lợi tiểu thẩm thấu, gradient nồng độ Na cộng với Na từ đầu đến kẽ hỗ trợ bài tiết Na cộng vào lòng mạch qua các điểm nối chặt chẽ. Do đó, trong trường hợp đái tháo đường vừa phải, bài tiết Na cộng với tăng 2,2 lần và lượng nước tiểu tăng 1,7 lần; trong trường hợp tiểu đường nặng, Na cộng với bài tiết và lượng nước tiểu tăng lần lượt là 4,9 và 1,9 lần (Hình 4, bảng A2 và C2). Na cộng với fl ow càng cao dọc theo các đoạn ống lượn xa làm tăng bài tiết K cộng, làm tăng bài tiết K cộng thêm 1,02 lần và 1,9 lần ở các trường hợp đái tháo đường vừa và nặng (Hình 4, bảng B2). Sự gia tăng dự đoán, đặc biệt là lượng nước tiểu, cao hơn giá trị được báo cáo [30]. Lượng nước tiểu quá nhiều có thể dẫn đến suy giảm thể tích, từ đó kích hoạt cơ chế giảm sản xuất nước tiểu. Những cơ chế đó không được trình bày trong mô hình, điều này có thể giải thích cho các dự đoán về lượng nước tiểu và bài tiết cao.

3. Thảo luận

Mục tiêu chính của nghiên cứu này là mở rộng mô hình tính toán của con ngườiquả thậnvà áp dụng mô hình đó để nghiên cứu ảnh hưởng của bệnh tiểu đường và ức chế SGLT2 đối với sự vận chuyển chất tan và nước dọc theo nephron. Đái tháo đường gây tăng tiết cầu thận và phì đại ống thận [31]. Do đó, bệnh tiểu đường làm tăng tái hấp thu Na cộng và glucose qua chất đồng chuyển natri-glucose SGLT2 ở ống lượn gần sớm của vỏ thận, và ở mức độ thấp hơn, qua SGLT1 ở đoạn S3 của tủy thận.

Tải trọng vận chuyển chất tan và nước tăng cao dẫn đến sự gia tăng vận chuyển Na cộng (TNa). Một nghiên cứu mô hình trước đây về loài chuộtquả thận[17] dự đoán tổng số TNa tăng 50%, trong đó TNa hoạt động tăng không theo tỷ lệ (64%). TNa hoạt động được trung gian bởi Na plus / K cộng với -ATPase và cần tiêu thụ oxy. Bệnh tiểu đường làm tăng chuyển hóa axit béo, dẫn đến giảm hiệu suất trao đổi chất [32], bao gồm tăng lượng oxy cần thiết để vận chuyển một lượng Na cộng nhất định. Kết quả là, tiêu thụ oxy để hỗ trợ TNa hoạt động được dự đoán là tăng gần gấp đôi (tăng 88 phần trăm [17]).

Con người hiện tạiquả thậnmô hình dự đoán rằng sự gia tăng TNa do đái tháo đường lớn nhất xảy ra dọc theo các ống lượn gần và các chi tăng dần (Hình 2 (A3)). Trong khi các ống lượn gần nằm trong vỏ thận được tưới máu tốt, thì S3 và các chi tăng dần của tủy dày nằm ở tủy ngoài, nơi sức căng oxy về cơ bản thấp hơn so với trong vỏ [33,34]. Thật vậy, những phân đoạn này được biết là dễ bị tổn thương do thiếu oxy. Do đó, sự gia tăng nhu cầu trao đổi chất do bệnh tiểu đường gây ra có thể gây căng thẳng đặc biệt cho những phân đoạn này. Tổng hợp lại, mô hình hiện tại dự đoán, trong các trường hợp tiểu đường vừa và nặng, lần lượt là 17% và 24%, tăng TNa tổng thể và tăng 29,4% và 37,5% TNa hoạt động. Mức độ tăng đường huyết trong trường hợp đái tháo đường nặng tương tự như trên mô hình chuột [17]. Tuy nhiên, mô hình hiện tại dự đoán mức tăng TNa nhỏ hơn. Sự khác biệt đó có thể được cho là do GFR do bệnh tiểu đường gây ra nhỏ hơn và do đó, lượng Na tích tụ cộng thêm tăng ở người. Tuy nhiên, TNa có hoạt tính cao hơn, cùng với việc giảm hiệu suất trao đổi chất do bệnh tiểu đường gây ra, có khả năng làm tăng đáng kể nhu cầu oxy. Nếu không có sự tăng cung cấp oxy tương ứng, nhu cầu trao đổi chất cao hơn có thể dẫn đến tình trạng thiếu oxy ở thận, được cho là một cơ chế quan trọng trong sự phát triển của bệnh tiểu đườngquả thậnbệnh [35].

Vallon và cộng sự đề xuất rằng trong giai đoạn đầu của bệnh tiểu đường, sự tái hấp thu được tăng cường dọc theo các ống gần, một phần là do sự gia tăng cotransport Na cộng -glucose, có vai trò chính trong việc tăng SNGFR: sự vận chuyển tăng cường ở ống gần làm giảm tín hiệu phản hồi tubuloglomerular, tức là, [Cl 一] sáng được cảm nhận bởi các tế bào điểm vàng, dẫn đến sự gia tăng SNGFR do phản hồi gây ra. Giả thuyết "lấy ống làm trung tâm" đó đã được hỗ trợ bởi các thí nghiệm vi đâm trên chuột [36,37]. Dự đoán của con người hiện tạiquả thậnmô hình phù hợp với giả thuyết tập trung vào ống này: sự vận chuyển tăng cường ở ống gần trong bệnh tiểu đường được dự đoán sẽ làm giảm độ sáng [Cl 一] tại điểm vàng từ 24–27 phần trăm trong trường hợp tiểu đường trung bình và 32–52 phần trăm ở bệnh nặng trường hợp tiểu đường, so với người không tiểu đườngquả thận, tùy thuộc vào loại nephron. Đặc biệt, độ sáng [Cl-] tại hoàng điểm của nephron siêu cial được dự đoán là 28,3, 21,3 và 18,6 mm đối với các trường hợp không đái tháo đường, đái tháo đường vừa và đái tháo đường nặng. Nếu GFR được đặt ở mức không mắc bệnh tiểu đường trong các trường hợp tiểu đường vừa và nặng, thì macula densa luminal [Cl 一] được dự đoán sẽ thấp hơn lần lượt là 17,7 và 15,6 mM. Do đó, nếu phản hồi cầu thận có ở ngườiquả thận, kết quả là tín hiệu giãn mạch được dự đoán trong bệnh tiểu đường có thể góp phần làm tăng quá trình lọc cầu thận. Mặc dù SNGFR đã được giả định là tiên nghiệm đã biết trong các mô phỏng, một hàm phản hồi âm có thể được xác định để tạo ra SNGFR giả định với độ sáng dự đoán [Cl 一] tại điểm vàng.

Hơn nữa, mô hình dự đoán rằng, bằng cách hạn chế vận chuyển Na cộng với -glucose, sự ức chế SGLT2 không thể làm tăng đáng kể điểm vàng [Cl 一], sau đó có thể làm giảm sự tăng lọc cầu thận thông qua phản hồi cầu thận. Đặc biệt, sau khi sử dụng chất ức chế SGLT2 cho mô hình đái tháo đường trung bình, điểm vàng [Cl 一] cùng nephron siêu cial được dự đoán là 39,2 mM với tác dụng hạ GFR giả định và 51,4 mM nếu không. Các dự đoán tương ứng cho mô hình đái tháo đường nặng lần lượt là 36,4 và 48,1 mM, có và không có tác dụng hạ GFR. Các xu hướng tương tự cũng được quan sát thấy ở các nephron tủy sau. Những kết quả này phù hợp với dữ liệu lâm sàng cho thấy ức chế SGLT2 mãn tính làm giảm eGFR ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, ngay cả ở những người bị bệnh thận mãn tính [38]. Giảm sự tăng cường độ lọc của cầu thận trên mức nephron đơn lẻ bằng cách ức chế SGLT2 có thể mang lại hiệu quả lâu dài có lợi ở bệnh nhân tiểu đườngquả thận. Một câu hỏi được đặt ra là: Sự ức chế SGLT2 làm giảm quá trình vận chuyển Na cộng và tiêu thụ oxy ở ống thận dọc theo nephron ở mức độ nào? Mô hình dự đoán rằng việc sử dụng các chất ức chế SGLT2 ở bệnh nhân tiểu đườngquả thậntổng TNA giảm 21,8 phần trăm, nhưng với hầu hết sự giảm đó xảy ra qua con đường nội bào và với TNa hoạt động chỉ giảm 3 phần trăm.

Tóm lại, chúng tôi đã phát triển mô hình tính toán đầu tiên về vận chuyển biểu mô chi tiết trongquả thậncủa một bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường. Mô hình này dự đoán rằng tương tự như loài gặm nhấm, phì đại ống thận do bệnh tiểu đường ở người có thể góp phần làm tăng quá trình lọc cầu thận thông qua tín hiệu phản hồi tubuloglomerular (giả thuyết) [36], do đó dẫn đến tăng đáng kể lượng vận chuyển và nhu cầu trao đổi chất. Mô hình này có thể được sử dụng để đánh giá tác động của các loại thuốc thường được kê đơn khác, chẳng hạn như thuốc chẹn hệ thống angiotensin II, đối với chức năng thận ở bệnh tiểu đường và để đánh giá mức độ mà những tác động đó chuyển sangquả thậnvới số lượng nephron giảm và chức năng bị suy giảm.

Đáng chú ý là mô hình hiện tại đã áp dụng nhiều giả định được đưa ra trong mộtquả thậnmô hình của một con chuột đực [14,16,39]. Sự lưỡng hình giới tính chính đã được tiết lộ trong sự phong phú của các chất vận chuyển điện giải, các kênh và các claudin ở các loài gặm nhấm đực và cái [40,41]. Phát hiện của Veritas et al. chỉ ra rằng, so với nephron của chuột đực, nephron của chuột cái thể hiện hoạt động thấp hơn của các chất vận chuyển Na cộng và nước chính dọc theo phần gần của ống thận (ống lượn gần), dẫn đến việc phân phối Na cộng và nước đến nephron ở hạ lưu lớn hơn đáng kể. các phân đoạn ở thận nữ. Cùng với các đoạn nephron xa, con cáiquả thậnthể hiện sự phong phú cao hơn các chất vận chuyển Na cộng chính, so với nam giới, dẫn đến sự bài tiết nước tiểu tương tự giữa hai giới. Một số khác biệt về giới tính trong chức năng thận của loài gặm nhấm có thể chuyển sang người. Đàn ông được biết là có huyết áp cao hơn so với phụ nữ cùng tuổi trước khi mãn kinh [42,43]. Với vai trò quan trọng của thận trong việc kiểm soát huyết áp, sự khác biệt về giới tính quan sát được về tỷ lệ tăng huyết áp một phần có thể là do sự khác biệt về cấu trúc và chức năng của thận [44-46]. Sự khác biệt chính giữa loài gặm nhấm và con ngườithậnmặc dù vậy, một mô hình tính toán về thận của phụ nữ, lấy cảm hứng từ mô hình vận chuyển thận ở loài gặm nhấm cái [47-49], có thể hữu ích trong việc phân tích chức năng thận của một bệnh nhân nữ mắc bệnh tiểu đường và xác định các cơ chế giải thích giới tính quan sát được. sự khác biệt về bệnh thận do đái tháo đường [50].

4. Vật liệu và Phương pháp

Trước đây, chúng tôi đã phát triển một mô hình vận chuyển chất tan dựa trên tế bào biểu mô dọc theo các nephron của con ngườiquả thận[10,25]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi mở rộng mô hình đó để mô phỏng một quả thận của bệnh nhân tiểu đường. Mô hình này đại diện cho sáu lớp nephron: nephron siêu vòng quay ở ranh giới tủy ngoài-trong và nephron cận tủy, đạt đến các mức độ khác nhau của tủy trong. Các nephron siêu cial chiếm 85% dân số nephron và kéo dài từ nang Bowman đến đầu nhú. 15% nephron còn lại là nephron của ống tủy có các vòng Henle đạt đến các độ sâu khác nhau trong tủy trong; hầu hết các vòng dài quay bên trong tủy phía trên. Mỗi nephron mô hình được biểu diễn như một ống được lót bởi một lớp tế bào biểu mô, với các chất vận chuyển đỉnh và đáy thay đổi tùy theo loại tế bào. Mô hình giả định rằng các ống nối liên kết với nhau liên tiếp trong vỏ não, dẫn đến tỷ lệ giữa ống góp vòng qua vỏ não là 10: 1 [51]. Các ống góp mô hình đi ngang qua tủy ngoài, và khi chúng đến tủy trong, các ống góp lại liên kết lại với nhau. Sơ đồ cho mô hình được thể hiện trong Hình 5. Ở một thận không bị tiểu đường, tỷ lệ lọc cầu thận đơn nephron (SNGFR) được đặt thành 100 và 133 L / phút cho nephron siêu vòng và nephron nội tủy tương ứng. Giả sử có tổng cộng 1 triệu nephron trong mỗiquả thận, điều này mang lại mộtquả thậnGFR 105 mL / phút.

Mô hình cho 15 chất tan sau: Na cộng, K cộng, Cl 一, HCO3 一, H2CO3, CO2, NH3, NH4 cộng, HPO42 一, H2PO4 一, H cộng, HCO2 一, H2CO2, urê và glucozơ. Mô hình được xây dựng cho trạng thái ổn định và bao gồm một hệ thống lớn các phương trình vi phân thông thường và phương trình đại số được ghép nối [10]. Giải pháp mô hình mô tả lưu lượng chất lỏng tối, áp suất thủy tĩnh, nồng độ chất tan trong tế bào và ngoại trừ phân đoạn chi giảm dần, nồng độ chất tan trong tế bào, điện thế màng, và thông lượng xuyên tế bào và nội bào. Các thông số mô hình mô tả một người không mắc bệnh tiểu đườngquả thậncó thể được tìm thấy trong Ref. [10].

4.1. Vận chuyển glucose trong ống gần

Trong điều kiện sinh lý, lượng glucose đã lọc được tái hấp thu hoàn toàn ở ống lượn gần thông qua SGLTs ở phía đỉnh và các chất hỗ trợ vận chuyển glucose (GLUT) ở phía đáy. Ống lượn gần thể hiện chất vận chuyển có dung lượng cao, thấp hơn SGLT2 cùng với GLUT2 cơ bản, trong khi đoạn S3 thể hiện công suất thấp hơn, chất vận chuyển có khả năng cao hơn SGLT1 và GLUT1 bên cơ bản. Mức độ biểu hiện SGLT1 được chọn sao cho sau khi ức chế SGLT2, mô hình không đái tháo đường dự đoán sự vận chuyển qua trung gian SGLT 1- của ~ 60 phần trăm glucose được lọc [52]. Việc mô hình hóa glucose và Na cộng với các đồng vận tải SGLT2 và SGLT1, và các kết hợp glucose trên GLUT1 và GLUT2 đã được mô tả trong các nghiên cứu trước đây của chúng tôi [14,16,17,39].

4.2. Mô phỏng thận tiểu đường

Chúng tôi mô phỏng hai tình trạng bệnh tiểu đường, một trong đó glucose huyết tương tăng từ giá trị không tiểu đường là 5 mM lên 8,6 mM (mà chúng tôi gọi là "trường hợp tiểu đường trung bình") và một trong đó glucose huyết tương là 20 mM ( "trường hợp tiểu đường nặng"). Bệnh tiểu đường gây ra phì đại thận, tăng lọc và thay đổi biểu hiện của chất vận chuyển. Do đó, ngoài việc tăng nồng độ glucose trong huyết tương, chúng tôi đã mô phỏng tình trạng bệnh tiểu đường bằng cách tăng SNGFR lên 27 và 10 phần trăm [4] ở nephron siêu vòng và cận tủy tương ứng, trong cả trường hợp vừa và nặng. Để mô phỏng sự phì đại ống thận, chúng tôi đã tăng đường kính ống và chiều dài của ống gần lên 10 phần trăm trong trường hợp trung bình và 28 phần trăm trong trường hợp nặng; và chúng tôi đã tăng đường kính và chiều dài của các đoạn xa lần lượt là 18 và 7 phần trăm trong trường hợp vừa phải, và 42 và 7 phần trăm tương ứng trong trường hợp nghiêm trọng [17,53]. Hơn nữa, hoạt động của SGLT2 được điều chỉnh thêm 38 phần trăm, GLUT2 cộng thêm 50 phần trăm, và NKCC cộng thêm 10 phần trăm. Hoạt động của SGLT1 được điều chỉnh giảm 一 33 phần trăm. Hoạt động Na / K-ATPase được tăng thêm 10% cùng với tất cả các phân đoạn nephron, ngoại trừ chi tăng dần dày và ống góp nội tủy. Cùng với các chi tăng dần, hoạt động Na / K-ATPase tăng thêm 20%. Đối với ống góp nội tủy, hoạt động Na / K-ATPase tăng thêm 50 phần trăm cùng với 2/3 ban đầu và cộng thêm 150 phần trăm cùng với phần còn lại của đoạn trong trường hợp tiểu đường vừa phải, và thêm 150 phần trăm cùng với toàn bộ phân đoạn trong bệnh tiểu đường nặng. Tính thấm nước xuyên tế bào được tăng cường cùng với các đoạn ống góp vỏ não và trong tủy tương ứng là 55 và 40% [17].

Sự đóng góp của tác giả:Khái niệm hóa, AL; phương pháp luận, AL; phần mềm, RH; xác nhận, AL và RH; phân tích chính thức, AL và RH; điều tra, AL và RH; tài nguyên, AL; quản lý dữ liệu, AL; viết — chuẩn bị bản thảo ban đầu, AL; viết — xem xét và chỉnh sửa, AL và RH; hình dung, SKSS; giám sát, AL; quản trị dự án, AL; mua lại tài trợ, AL Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản xuất bản của bản thảo.

Kinh phí:Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi chương trình Canada 150 Research Chair và bởi Hội đồng Nghiên cứu Khoa học Tự nhiên và Kỹ thuật của Canada, thông qua giải thưởng Khám phá (RGPIN -2019-03916) cho AL

Tuyên bố của Hội đồng Rà soát Thể chế:Không áp dụng.

Tuyên bố đồng ý được thông báo:Không áp dụng.

Tuyên bố về tính sẵn có của dữ liệu:Mã máy tính sẽ được công bố công khai khi bản thảo này được chấp nhận.

Xung đột lợi ích:Các tác giả tuyên bố không quan tâm. Các nhà tài trợ không có vai trò gì trong việc thiết kế nghiên cứu; trong việc thu thập, phân tích hoặc giải thích dữ liệu; trong việc viết bản thảo, hoặc trong quyết định công bố kết quả.

Người giới thiệu

1. Saeedi, P.; Petersohn, tôi; Salpea, P.; Malanda, B.; Karuranga, S.; Unwin, N.; Colagiuri, S.; Guariguata, L.; Motala, AA; Ogurtsova, K .; et al. Ước tính tỷ lệ hiện mắc bệnh tiểu đường khu vực và toàn cầu cho năm 2019 và dự báo cho năm 2030 và 2045: Kết quả từ Bản đồ bệnh tiểu đường của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế. Bệnh tiểu đường Res. Clin. Cắt đôi. 2019, 157, 107843.

2. Foley, RN; Collins, AJ Bệnh thận giai đoạn cuối ở Hoa Kỳ: Cập nhật từ Hệ thống Dữ liệu Thận Hoa Kỳ. Mứt. Soc. Nephrol. 2007, 18, 2644–2648.

3. Koye, DN; Magliano, DJ; Nelson, RG; Pavkov, ME Dịch tễ học toàn cầu về bệnh tiểu đường và bệnh thận. Tiến lên Bệnh thận mãn tính. 2018, 25, 121–132.

4. Mogensen, C. Tốc độ lọc cầu thận và huyết tương thận trong bệnh đái tháo đường vị thành niên ngắn hạn và dài hạn. Scand. J. Clin. Phòng thí nghiệm. Điều tra. Năm 1971, 28, 91–100.

5. Eaton, DC; Pooler, J.; Vander, AJ Vander's Renal Physiology, 7th ed; McGraw-Hill Medical: New York, NY, Hoa Kỳ, 2009.

6. Hoenig, MP; Zeidel, ML Homeostasis, Milieu Interieur, và sự khôn ngoan của nephron. Clin. Mứt. Soc. Nephrol. 2014, 9, 1272–1281.

7. Dantzler, WH; Pannabecker, TL; Layton, AT; Layton, HE Cơ chế cô đặc nước tiểu ở tủy trong của thận động vật có vú: Vai trò của kiến ​​trúc ba chiều. Acta Physiol. 2011, 202, 361–378. [CrossRef]

8. Palmer, LG; Schnermann, J. Kiểm soát tích hợp sự vận chuyển Na dọc theo nephron. Clin. Mứt. Soc. Nephrol. 2015, 10, 676–687.

9. Layton, AT Động lực học qua trung gian phản hồi trong một mô hình của một chi tăng dần dày tuân thủ. Môn Toán. Biosci. 2010, 228, 185–194.

10. Layton, AT; Layton, HE Một Mô hình Tính toán của Chất tan Biểu mô và Vận chuyển Nước dọc theo một Nephron của Con người. PLoS Comput. Biol. 2018, 15, e1006108.

11. Weinstein, AM Một mô hình toán học của thận chuột: K cộng với bài tiết natri niệu. Là. J. Physiol. Thuốc bổ thận. 2017, 312, F925 – F950.

12. Layton, AT; Edwards, A.; Vallon, V. Xử lý kali trong thận ở chuột bị cắt thận phần phụ: Mô hình hóa và phân tích. Am.J. Physiol. Thuốc bổ thận. 2017, 314, F643 – F657.

13. Edwards, A.; Castrop, H.; Laghmani, K .; Vallon, V.; Layton, AT Ảnh hưởng của quy định đồng dạng NKCC2 đối với sự vận chuyển NaCl ở chi tăng dần và điểm vàng: Một nghiên cứu mô hình hóa. Là. J. Physiol. Thuốc bổ thận. 2014, 307, F137 – F146.

14. Layton, AT; Laghmani, K .; Vallon, V.; Edwards, A. Vận chuyển chất tan và tiêu thụ oxy dọc theo các nephron: Tác dụng của chất ức chế vận chuyển Na cộng. Là. J. Physiol. Thuốc bổ thận. 2016, 311, F1217 – F1229.

15. Layton, AT; Sự ức chế Vallon, V. SGLT2 ở thận với giảm số lượng Nephron: Mô hình hóa và phân tích sự vận chuyển và chuyển hóa chất hòa tan. Là. J. Physiol. Thuốc bổ thận. 2018, 314, F969 – F984.

16. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Mô hình hóa mức tiêu thụ oxy ở ống lượn gần: Ảnh hưởng của sự ức chế NHE và SGLT2. Là. J. Physiol. Thuốc bổ thận. 2015, 308, F1343 – F1357.

17. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Dự đoán hậu quả của bệnh tiểu đường và ức chế SGLT đối với vận chuyển và tiêu thụ oxy dọc theo nephron chuột. Là. J. Physiol. Thuốc bổ thận. 2016, 310, F1269 – F1283.

18. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Những thay đổi thích ứng trong GFR, Hình thái hình ống và Vận chuyển ở Thận phụ trực tràng: Mô hình hóa và Phân tích. Là. J. Physiol. Thuốc bổ thận. 2017, 313, F199 – F209.

19. Sgouralis, tôi; Evans, RG; Gardiner, BS; Smith, JA; Chiên, BC; Layton, AT Huyết động, chức năng và oxy của thận trong quá trình phẫu thuật tim được thực hiện trên tim phổi: Một nghiên cứu mô hình hóa. Physiol. Phiên bản 2015, 3, e12260.

20. Layton, AT Thành công ngọt ngào? Thuốc ức chế SGLT2 và bệnh tiểu đường. Là. J. Physiol. Thuốc bổ thận. 2018, 314, F1034 – F1035.

21. Neal, B.; Perkovic, V .; Mahaffey, KW; de Zeeuw, D.; Fulcher, G.; Erondu, N.; Shaw, W .; Luật, G .; Desai, M.; Matthews, DR Canagli fl ozin và các biến cố tim mạch và thận ở bệnh tiểu đường loại 2. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 644–657.