Đánh giá về các rối loạn thoái hóa thần kinh thường gặp: Các phương pháp trị liệu hiện nay và vai trò tiềm năng của liệu pháp nano Phần 1

Tóm tắt:

Rối loạn thoái hóa thần kinh được đặc trưng chủ yếu bởi sự mất tế bào thần kinh. Các rối loạn thoái hóa thần kinh phổ biến nhất bao gồm bệnh Alzheimer và bệnh Parkinson.

Bệnh thoái hóa thần kinh là căn bệnh ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe thể chất và tinh thần của người cao tuổi. Biểu hiện chính của nó là sự suy giảm dần dần chức năng não và mất trí nhớ. Mặc dù bệnh thoái hóa thần kinh là một căn bệnh vô cùng khủng khiếp nhưng chúng ta không nên bị ám ảnh bởi những tác động tiêu cực của nó mà nên tích cực tìm hiểu cách phòng ngừa và điều trị căn bệnh này.

Mối quan hệ giữa trí nhớ và bệnh thoái hóa thần kinh rất chặt chẽ. Một khi bệnh thoái hóa thần kinh xảy ra, não của người bệnh sẽ bị tổn thương ở nhiều mức độ khác nhau. Sự tổn thương này không chỉ ảnh hưởng đến sức khỏe thể chất của người bệnh mà còn ảnh hưởng đến khả năng nhận thức và trí nhớ của người bệnh. Vì vậy, bảo vệ sức khỏe não bộ là ưu tiên hàng đầu của chúng ta trong việc chống lại các bệnh thoái hóa thần kinh.

Vậy làm thế nào để bảo vệ sức khỏe não bộ? Dưới đây là một vài gợi ý:

1. Tiếp tục tập thể dục: Tập thể dục đúng cách có thể thúc đẩy tuần hoàn máu, tăng cường khả năng miễn dịch và sức chịu đựng của cơ thể, giúp làm chậm sự phát triển của các bệnh thoái hóa thần kinh và giảm nguy cơ mắc bệnh.

2. Duy trì chế độ ăn uống lành mạnh: Ăn thực phẩm lành mạnh có thể cung cấp đủ dinh dưỡng cho não, giúp làm chậm sự phát triển của các bệnh thoái hóa thần kinh. Hãy chú ý đến việc hấp thụ chất béo và đường trong chế độ ăn uống và tránh ăn quá nhiều.

3. Duy trì các hoạt động xã hội: Việc tham gia thường xuyên các hoạt động xã hội có thể thúc đẩy hoạt động của não và giúp làm chậm sự phát triển của các bệnh thoái hóa thần kinh.

4. Học tập tích cực: Duy trì lòng nhiệt tình học tập có thể kích thích sức sống của não bộ và giúp làm chậm sự phát triển của các bệnh thoái hóa thần kinh.

Nói tóm lại, chúng ta nên đối mặt với các bệnh thoái hóa thần kinh một cách tích cực thay vì đắm chìm trong những tác động tiêu cực của chúng. Chỉ bằng cách duy trì thái độ tích cực, chúng ta mới có thể ngăn ngừa và điều trị hiệu quả các bệnh thoái hóa thần kinh và giữ cho bộ não luôn khỏe mạnh, tràn đầy sức sống. Có thể thấy rằng chúng ta cần phải cải thiện trí nhớ. Cistanche có thể cải thiện đáng kể trí nhớ vì Cistanche có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và chống lão hóa, có thể giúp giảm quá trình oxy hóa và các phản ứng viêm trong não, từ đó bảo vệ sức khỏe của hệ thần kinh. Ngoài ra, Cistanche còn có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh, từ đó tăng cường khả năng kết nối và chức năng của mạng lưới thần kinh. Những tác động này có thể giúp cải thiện trí nhớ, khả năng học tập và tốc độ tư duy, đồng thời có thể ngăn ngừa sự xuất hiện của rối loạn chức năng nhận thức và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Bấm Biết Trí Nhớ Ngắn Hạn để cải thiện

Mặc dù hiện nay có một số loại thuốc được phê duyệt để kiểm soát các rối loạn thoái hóa thần kinh nhưng phần lớn chúng chỉ giúp điều trị các triệu chứng liên quan.

Việc thiếu các liệu pháp nhắm mục tiêu sinh bệnh học này chủ yếu là do tác động hạn chế của hàng rào máu não (BBB), giúp loại bỏ gần 99% tất cả các "chất lạ" ra khỏi não.

Kể từ khi được phát hiện, các hạt nano đã được sử dụng thành công để đưa vào nhiều cơ quan, bao gồm cả não. Tổng quan này mô tả ngắn gọn sinh lý bệnh của bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson và bệnh xơ cứng teo cơ một bên và các phương pháp quản lý hiện tại.

Sau đó, chúng tôi nêu bật những thách thức lớn của việc vận chuyển thuốc lên não, tiếp theo là vai trò của liệu pháp nano trong chẩn đoán và điều trị các chứng rối loạn thần kinh khác nhau.

Từ khóa: hạt nano; rối loạn thoái hóa thần kinh; sự hình thành thần kinh; bệnh Alzheimer; bệnh Parkinson; hàng rào máu não; bệnh xơ cứng teo cơ một bên.

1. Giới thiệu

Thoái hóa thần kinh đã được xác định là sự thay đổi sinh lý bệnh quan trọng trong hầu hết các rối loạn liên quan đến não [1]. Bất chấp những nỗ lực không ngừng của khoa học hiện đại để tạo ra một giải pháp y tế hoặc phẫu thuật, kết quả vẫn không thuận lợi.

Các rối loạn thoái hóa thần kinh (ND) như bệnh Alzheimer và chứng mất trí nhớ tiếp tục là mối quan tâm lâm sàng ở hầu hết người lớn tuổi [2,3]. Hàng rào máu não hiệu quả cao (BBB) ​​tiếp tục là rào cản thực sự cho việc quản lý thành công ND.

Mặc dù có một số thành công đã được chứng minh bằng phẫu thuật và các kỹ thuật có tính lẩn tránh cao, việc chấp nhận lâm sàng của chúng vẫn bị hạn chế do có những lo ngại khác nhau về lợi ích lâu dài của chúng, do khả năng tổn thương hàng rào não.

Là một giải pháp thay thế phù hợp để ngăn chặn hoặc đảo ngược quá trình thoái hóa thần kinh, liệu pháp nano có khả năng vượt qua BBB (mà không làm hỏng hàng rào) đã được đề xuất và chứng minh trong nhiều trường hợp [4,5]. Việc sử dụng liệu pháp nano đang được chú ý nhờ một số lợi ích so với các dạng bào chế thông thường [6].

Bất chấp sự tiến bộ vượt bậc này, vẫn cần phải cải tiến phương pháp trị liệu nano để đảm bảo kết quả tối ưu. Trong bài đánh giá này, ban đầu chúng tôi mô tả sinh lý bệnh của các ND chính và các chiến lược quản lý hiện tại của chúng.

Chúng tôi cũng thảo luận về vai trò của BBB và những thách thức khác trong việc vận chuyển thuốc nhắm vào não. Hơn nữa, chúng tôi xem xét vai trò tiềm năng của liệu pháp nano trong cuộc chiến chống lại sự thoái hóa thần kinh. Cuối cùng, chúng tôi thảo luận về những đột phá và phát hiện hiện tại trong liệu pháp nano để quản lý ND và đưa ra triển vọng cho các ứng dụng trong tương lai.

2. Rối loạn thoái hóa thần kinh (ND)

Tế bào thần kinh là trung tâm cho hoạt động bình thường của bộ não con người vì chúng đóng vai trò quan trọng trong giao tiếp [7,8]. Hầu hết các tế bào thần kinh đều bắt nguồn từ não; tuy nhiên, tế bào thần kinh có mặt ở khắp mọi nơi trong cơ thể [9,10].

Trong thời thơ ấu, tế bào gốc thần kinh tạo ra phần lớn tế bào thần kinh, số lượng này giảm đáng kể ở tuổi trưởng thành [11]. Mặc dù tế bào thần kinh không bất tử, nhưng sự mất dần dần các tế bào thần kinh, cấu trúc tế bào thần kinh và/hoặc chức năng của chúng, được gọi là thoái hóa thần kinh, là trung tâm của sinh lý bệnh của một số rối loạn não [12] và cũng là một mối quan tâm lớn về sức khoẻ.

Thoái hóa thần kinh liên quan đến rối loạn chức năng của khớp thần kinh và mạng lưới thần kinh cũng như sự lắng đọng các biến thể protein bị thay đổi về mặt hóa lý trong não (Hình 1) [13–16].

Các bệnh thoái hóa thần kinh là đặc điểm nổi bật của chúng được gọi chung là ND [17,18]. Các ND phổ biến nhất bao gồm bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh prion, xơ cứng teo cơ một bên, bệnh thần kinh vận động, bệnh Huntington, teo cơ cột sống và mất điều hòa tủy sống tiểu não [17, 19–21].

Hình 1. Con đường dẫn đến suy giảm nhận thức trong quá trình thoái hóa thần kinh. Các monome Amyloid-beta (A ) kết tụ lại với nhau để tạo thành các oligome có cấu trúc biến thể. Sau đó, các oligome tập hợp lại tạo thành các sợi A, sắp xếp sai để tạo thành các mảng A. Sự hình thành mảng bám gây ra phản ứng viêmHình 1. Con đường dẫn đến suy giảm nhận thức trong quá trình thoái hóa thần kinh.

Các monome Amyloid-beta (A ) kết tụ lại với nhau để tạo thành các oligome có cấu trúc biến thể. Sau đó, các oligome tập hợp lại tạo thành các sợi A, sắp xếp sai để tạo thành các mảng A.

Sự hình thành mảng bám gây ra phản ứng viêm, bao gồm sự hình thành các tập hợp tau dẫn đến việc chuyển đổi các tế bào thần kinh khỏe mạnh thành các tế bào thần kinh bị bệnh.

Sự hiện diện của nhiều tế bào thần kinh bị bệnh hơn sẽ gây ra một phản ứng viêm khác, dẫn đến mất nhiều tế bào thần kinh hơn và sau đó là mất chức năng não cũng như suy giảm nhận thức.

Rối loạn thoái hóa thần kinh ảnh hưởng đến hàng triệu người trên toàn thế giới. Mặc dù tuổi tác là yếu tố nguy cơ góp phần lớn nhất vào sự phát triển của tất cả các ND, nhưng những phát hiện gần đây cho thấy rằng sự kết hợp giữa cấu trúc di truyền của một cá nhân và các yếu tố môi trường cũng có thể góp phần làm tăng nguy cơ mắc ND. Hơn nữa, mặc dù có sự biểu hiện của các gen cụ thể (trong một cá nhân) chịu trách nhiệm về ND [22], thời gian và mức độ thoái hóa thần kinh phần lớn phụ thuộc vào môi trường trực tiếp của chúng [23,24].

Nhiều nghiên cứu gần đây tiết lộ rằng nhiều bệnh lý có thể là nguyên nhân gây ra một chứng rối loạn thoái hóa thần kinh duy nhất [25–28]. Do đó, ND có thể rất nghiêm trọng hoặc thậm chí, trong một số trường hợp nhất định, đe dọa tính mạng; tuy nhiên, nó chỉ phụ thuộc vào loại và giai đoạn của bệnh.

Vì não kiểm soát một số khía cạnh chức năng của cơ thể nên các bệnh thoái hóa thần kinh ảnh hưởng đến nhiều khía cạnh hoạt động của con người và hạn chế khả năng thực hiện cả các nhiệm vụ cơ bản (ví dụ như lời nói, vận động, ổn định và thăng bằng) và các nhiệm vụ phức tạp (ví dụ như chức năng bàng quang và ruột, và khả năng nhận thức).

Hầu hết các ND tiến triển mà không thuyên giảm, trong khi trong một số trường hợp, các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu cải thiện các triệu chứng, giảm đau nếu có và/hoặc khôi phục sự cân bằng và khả năng vận động. Trong các phần sau, chúng ta sẽ thảo luận ngắn gọn về một số ND phổ biến.

2.1. Bệnh Alzheimer (AD)

Nhiều nghiên cứu gần đây hơn về sinh lý bệnh của bệnh Alzheimer đã chỉ ra rằng sự tích tụ protein amyloid-beta (A) và tau là trung tâm của sự tiến triển của AD [29,30].

Sự hình thành các mảng chứa A trong não, liên kết với các rối loạn sợi thần kinh (NFT) bao gồm tau tăng phosphoryl hóa, đã được xác định là đặc điểm cổ điển của AD [31–33].

Sự hình thành mảng bám làm gián đoạn mạch hồi hải mã dẫn đến việc hợp nhất trí nhớ ngắn hạn kém thành dấu vết dài hạn [34]. Trong AD, có tình trạng mất tế bào thần kinh trên diện rộng, kết nối khớp thần kinh bị lỗi và tổn thương hệ thống dẫn truyền thần kinh thiết yếu cần thiết cho các chức năng của não, bao gồm cả trí nhớ. Vì vậy, triệu chứng lâm sàng phổ biến nhất ở AD giai đoạn đầu là suy giảm trí nhớ chọn lọc.

Ngoài ra, vùng hải mã và các chức năng phụ thuộc vào thùy thái dương trong, chẳng hạn như trí nhớ phân đoạn khai báo, cũng thường bị ảnh hưởng. Cuối cùng, suy giảm chức năng điều hành, phán đoán và giải quyết vấn đề là những biểu hiện lâm sàng bổ sung và thường xuất hiện sớm [35].

2.2. Bệnh Parkinson (PD)

Bệnh Parkinson là một chứng rối loạn thần kinh tiến triển dẫn đến run, cứng cơ, đi lại không vững cũng như khó giữ thăng bằng và phối hợp. Cả kích thích di truyền và không di truyền đều gây ra PD.

Tuổi được coi là yếu tố nguy cơ chính của PD [36,37]. Ngoài ra, một số yếu tố khác, chẳng hạn như uống quá nhiều caffeine, hút thuốc và tiếp xúc với chất độc môi trường, được biết là có tác dụng điều chỉnh nguy cơ phát triển PD [38], mặc dù cơ chế chính xác vẫn chưa rõ ràng [39-41]. Sinh lý bệnh của PD chủ yếu bao gồm teo vỏ não vùng trán và phì đại tâm thất.

Tuy nhiên, sự thay đổi hình thái đặc biệt nhất được quan sát thấy trong não PD là sự mất sắc tố ở locuscoeruleus và substantia nigra pars compacta (SNpc), bắt nguồn từ cái chết của các tế bào thần kinh chứa dopaminergic (DA) thần kinh [42].

Trong PD, sự mất tế bào đáng kể này dẫn đến rối loạn chức năng của con đường đen thể vân, đỉnh điểm là giảm nồng độ dopamine trong thể vân, và do đó, các triệu chứng vận động cơ tim [42].

Mất tế bào ở các vùng khác nhau, bao gồm nhân đáy Meynert, nhân raphe, locus coeruleus, nhân cuống cầu não, nhân vận động lưng của dây thần kinh phế vị, vùng dưới đồi và hành khứu giác, gây ra các triệu chứng không vận động của PD [ 43].

Một số cơ chế đã được xác định là đóng vai trò quan trọng trong sự tiến triển của bệnh PD, bao gồm sự kết hợp và gấp sai -synuclein, rối loạn chức năng ty thể, hệ thống thanh thải protein rối loạn chức năng, hệ thống ubiquitin-proteasome, hệ thống autophagy-lysosome và viêm thần kinh [37,42, 44].

Về mặt kính hiển vi, sự hiện diện của thể Lewy (lắng đọng tế bào chất bất thường có khả năng phản ứng miễn dịch đối với protein -synuclein) trong thân tế bào thần kinh, kèm theo các tế bào thần kinh loạn dưỡng (tế bào thần kinh Lewy), đặc trưng cho PD [36,45].

Thể Lewy có thể bị phosphoryl hóa và lan sang các vùng khác của hệ thần kinh trung ương. Tương tự như AD, việc gấp sai protein cũng xảy ra ở PD [45], và protein thường bị gấp sai là protein tau. Sự tăng phospho bất thường của protein tau dẫn đến sự hình thành NFT. Trong một phân nhóm bệnh nhân PD, có các mảng NFT và mảng amyloid-beta lan rộng [46].

2.3. Bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS)

ALS, thường được gọi là bệnh thần kinh vận động hoặc bệnh Lou Gehrig, là một bệnh tiến triển của tế bào thần kinh và tủy sống, dẫn đến yếu cơ và tê liệt [47,48]. Trong ALS, tế bào thần kinh vận động dần dần xấu đi trước khi chết [49].

Khi tế bào thần kinh vận động bị hư hỏng hoặc chết, các tín hiệu lẽ ra phải gửi đến não sẽ không còn được truyền nữa. Mặc dù hơn 30 gen khác nhau có liên quan đến ALS, nhưng đột biến ở bốn gen chính (C9orf72, TARDBP, SOD1 và FUS) chiếm hơn 70% trường hợp ALS [49].

Bốn gen này mã hóa các protein liên quan đến các khía cạnh chức năng vận động chính như sửa chữa DNA, cân bằng nội môi, chức năng ty thể và chức năng tế bào thần kinh đệm. Sự kết hợp của các chức năng bị suy giảm này được cho là góp phần vào sự thoái hóa của các tế bào thần kinh vận động được quan sát thấy trong ALS. Sự tích lũy các tập hợp protein nội mô là dấu hiệu bệnh lý của ALS.

Protein dồi dào nhất được quan sát thấy ở hầu hết bệnh nhân ALS là protein liên kết TAR DNA; tuy nhiên, các protein khác như superoxide effutase{0}}và sợi thần kinh cũng có thể hình thành các tập hợp [50,51]. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu tập hợp protein hay phức hợp protein có trước tổn thương tế bào thần kinh hay ngược lại.

3. Các phương pháp điều trị ND hiện nay

Việc quản lý các rối loạn thoái hóa thần kinh thường tùy theo từng bệnh cụ thể. Một số phương pháp quản lý hiện đang được chấp nhận, nhằm vào cơ chế bệnh sinh hoặc cố gắng cải thiện các triệu chứng đã trải qua. Trong bài đánh giá này, chúng tôi xem xét các phương pháp điều trị hiện đang được áp dụng để điều trị các ND chính (Bảng 1).

3.1. Phương pháp điều trị cho AD

Các phương pháp điều trị để quản lý AD tập trung chủ yếu vào việc nhắm vào các con đường khác nhau cho sự tiến triển của bệnh. Hiện tại, có ba nhóm thuốc được FDA Hoa Kỳ phê duyệt để quản lý AD, mỗi nhóm được mô tả dưới đây.

3.1.1. Các mảng kháng thể nhắm mục tiêu Amyloid-Beta (A )

Aducanumab (Aduhelm) là loại thuốc điều trị bệnh đầu tiên được phê duyệt cho bệnh nhân AD và được phê duyệt vào tháng 6 năm 2021 [52]. Nó được dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch (IV) khoảng một giờ mỗi bốn tuần.

Aducanumab là một kháng thể đơn dòng IgG1 đặc hiệu với các mảng A ngoại bào trong não, giúp liên kết và giúp làm sạch các mảng bám [52,53]. Mặc dù đã được phê duyệt có điều kiện, dữ liệu lâm sàng về aducanumab cho thấy sự giảm tải của mảng A nhưng không có mối liên hệ nào với việc cải thiện chức năng nhận thức ở bệnh nhân.

Nhiều dữ liệu lâm sàng hơn vẫn sẽ được thu thập để cung cấp bằng chứng thuyết phục về việc liệu thuốc có giúp ích cho các chức năng nhận thức hay không. Tuy nhiên, việc chấp thuận aducanumabhas cũng tạo ra làn sóng phấn khích ở bệnh nhân AD và các nhóm vận động. Bên cạnh việc là liệu pháp đầu tiên nhằm mục đích thay đổi bệnh lý của bệnh, họ tin rằng nó sẽ sớm tạo ra con đường cho các liệu pháp tương tự.

Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện bằng cách sử dụng các phân tử hoạt tính sinh học khác nhau (tức là chất ức chế secretase và kháng thể trị liệu), nhưng cho đến nay hầu hết chúng đã kết thúc. Một số kháng thể nhắm mục tiêu A-AAB-003, MEDI1814, RO7126209 và SAR228810-đã hoàn thành giai đoạn thử nghiệm lâm sàng I. Mặc dù aducanumab đã hoàn thành giai đoạn thử nghiệm lâm sàng III nhưng nó cũng đặc hiệu đối với tập hợp A.

Tương tự, các kháng thể đặc hiệu tau hoặc TREM 2, tức là BIIB076, bepranemab, JNJ-63733657, đã hoàn thành giai đoạn thử nghiệm lâm sàng I, trong khi gosuranemab đang ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng 2 [54]. Do đó, thuốc nhắm mục tiêu dựa trên kháng thể bổ sung có thể sớm được FDA chấp thuận để điều trị AD.

For more information:1950477648nn@gmail.com