Gia đình Adams trong Sinh lý học và Bệnh học Thận Phần 1

TRỪU TƯỢNG

Nhấp vào Bổ sung Cistanche Tubulosa cho thận

Hỏi thêm:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

1. Giới thiệu

Một disintegrin và metallicoprotease (ADAM)họ thuộc về loại protein xuyên màng loại I và được tiết ra metallicoendopeptidase, làm trung gian cho sự phân cắt của miền ngoại bào (ectodomain) của protein màng. ADAM điều chỉnh một số protein, bao gồm các yếu tố tăng trưởng, cytokine, thụ thể và phân tử kết dính, đóng vai trò thiết yếu trong nhiều quá trình sinh học như di chuyển tế bào, kết dính tế bào, phân giải protein và truyền tín hiệu. Cho đến nay, ADAM đã được tìm thấy trong nhiều bộ gen của động vật có vú, ví dụ 37 ADAM ở chuột cống, 34 ADAM ở chuột nhắt và 21 ADAM ở người. ADAM là nền tảng cho sự phát triển và hình thành bình thường, bao gồm tương tác giữa tinh trùng và trứng, sự phát triển và biệt hóa của phôi, xác định số phận tế bào và các khía cạnh khác nhau của khả năng miễn dịch. Rối loạn điều hòa ADAM có liên quan đến nhiều bệnh lý ở người như bệnh tim mạch và thoái hóa thần kinh, ung thư, hen suyễn, viêm vàquả thậnbệnh tật, và do đó cung cấp các mục tiêu điều trị tiềm năng cho các bệnh này.

ADAM điều chỉnh và phối hợp tín hiệu tế bào để đáp ứng với những thay đổi về sinh lý và bệnh lý thận. Trong tổng quan này, chúng tôi tập trung vào vai trò sinh lý của ADAM trong sự phát triển phôi thận và tóm tắt vai trò bệnh lý của ADAM trongbệnh thận. Chúng tôi cũng thảo luận về tiềm năng và thách thức trong việc nhắm mục tiêu ADAM để ngăn ngừa và điều trịcác bệnh về thận.

2. Cấu trúc, quy định và chức năng của ADAM

Cấu trúc điển hình của Adams bao gồm một miền tiền, miền metallicoproteinase, miền phân rã, miền giàu cysteine, miền giống như yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), tiếp theo là vùng xuyên màng và đuôi tế bào chất (Hình 1) . Miền giàu cysteine ​​và miền giống EGF được thay thế bằng miền gần màng trong ADAM10 và ADAM17, được coi là thành viên gia đình không điển hình của ADAM [1 3]. Về mặt cấu trúc, miền pro được theo sau bởi miền metallicoprotease và sự tương tác của chúng là cần thiết cho hoạt động phân giải protein của Adams [2, 4]. Ở một mức độ nào đó, miền disintegrin có thể liên kết có chọn lọc với các integrin để làm trung gian cho sự kết dính tế bào, di chuyển tế bào và tương tác tế bào-tế bào. Miền giàu cysteine ​​chứa vùng siêu biến đổi (HVR), góp phần vào chức năng của Adams bằng cách nhận biết cơ chất của chúng và điều chỉnh hoạt động xúc tác. Vùng này có thể liên quan đến việc điều chỉnh quá trình nội địa hóa dưới tế bào và tương tác protein-protein [5]. Thành phần khác nhau của đuôi tế bào chất là rất quan trọng đối với các chức năng khác nhau của chúng trong hoạt động metallicoprotease, tín hiệu nội bào và nội địa hóa.

Trong những năm gần đây, nghiên cứu về việc sử dụng tế bào gốc và một phương thuốc thảo dược Trung Quốc để điều trịbệnh thậnđã giành được sự quan tâm lớn. Cơ chế chính của hai liệu pháp là thúc đẩy quá trình sửa chữa các mô thận bị tổn thương và bảo vệ các chức năng còn lại của thận.

Phương thuốc thảo dược Trung Quốc, cistache, đã được sử dụng trong y học cổ truyền Trung Quốc để điều trị nhiều bệnh khác nhau.bệnh thận mãn tínhtừ xa xưa. Có báo cáo rằng cistanche có khả năng giảm viêm,giảm xơ hóa thận,và thúc đẩy quá trình tổng hợp các thành phần ma trận ngoại bào. Người ta đã tiết lộ rằng những tác dụng này là do các thành phần hoạt tính sinh học của nó, bao gồm nhiều chất phenolic, triterpenoid và coumarin.

Mặt khác, công nghệ tế bào gốc đã tạo ra một cuộc cách mạng trong thực hành y tế. Nghiên cứu đã chứng minh rằng tế bào gốc có thể biệt hóa thành nhiều loại tế bào thận khác nhau và thực hiện các hoạt động trị liệu, bao gồm bảo vệ các mô thận còn chức năng, làm chậm quá trình xơ hóa mô và sửa chữa các mô thận bị tổn thương.

Cuối cùng, sự kết hợp giữa y học cổ truyền Trung Quốc với khoa học hiện đại có thể là chìa khóa để điều trị các bệnh khác nhau.các bệnh về thận.Chiến lược này đã dần dần được cộng đồng y tế chấp nhận và các nghiên cứu đã chỉ ra rằng liệu pháp kết hợp điều trị bằng cistache và tế bào gốc có thể làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong của bệnh nhân.các bệnh về thận.

Tóm lại, việc sử dụng cistache và điều trị tế bào gốc trong điều trịbệnh thậncho thấy tiềm năng lớn và cần nghiên cứu thêm. Liệu pháp kết hợp của hai phương pháp điều trị có thể cung cấp một lựa chọn điều trị cải thiện cho những người phải đối mặt vớicác bệnh về thận.

Các con đường kích hoạt ADAM ngoại bào và nội bào rất phức tạp, vì quy định thường xảy ra thông qua các thay đổi về hình dạng, chất kích hoạt hoặc chất ức chế. Sau khi sinh tổng hợp trong mạng lưới nội chất và trưởng thành trong ngăn Golgi, ADAM tiết ra các zymogen không hoạt động. Đuôi tế bào chất kiểm soát việc lưu giữ các ADAM được gấp đúng cách trong ngăn Golgi bằng một cơ chế chưa xác định, cơ chế này cản trở việc giải phóng hoạt động của ADAM tại màng tế bào [6, 7]. Prodomain ức chế hoạt động của Adams thông qua việc duy trì miền metallicoproteinase ở dạng không hoạt động và sự phân cắt prodomain bởi protease loại furin và PC7 giải phóng hoạt động xúc tác trong một quá trình xảy ra khi chuyển sang bề mặt tế bào [1,4,8]. Ngoài tác động của những thay đổi về hình dạng đối với các hoạt động của ADAM, các hoạt động của ADAM cũng bị ức chế bởi các chất ức chế mô nội sinh của metallicoproteinase (TIMP), có tác dụng ức chế cụ thể đối với các thành viên gia đình ADAM khác nhau.

Sự phân tách qua trung gian ADAM của việc loại bỏ ectodomain là một quá trình giải phóng miền ngoại bào bằng cách phân tách protein. Các cơ chất đa dạng của ADAM bao gồm các yếu tố tăng trưởng, cytokine, chemokine, phân tử bám dính, protein của ma trận ngoại bào, và các thụ thể và phối tử của các con đường truyền tín hiệu, và do đó, chức năng của quá trình loại bỏ ectodomain của ADAM đóng vai trò nổi bật không chỉ trong quá trình tăng sinh, biệt hóa tế bào, và độ bám dính mà còn trong quá trình truyền tín hiệu. Hơn nữa, việc loại bỏ ectodomain qua trung gian ADAM đã được xác định trong exosome, có khả năng góp phần vào giao tiếp giữa các tế bào [9,11]. Ngoài vai trò của chúng trong việc loại bỏ ectodomain, ADAM còn có khả năng điều chỉnh quá trình truyền tín hiệu nội bào. Các ADAM đóng vai trò chính trong việc loại bỏ protein xuyên màng, một bước khởi đầu cho quá trình phân giải protein nội màng được điều hòa (RIP) giúp giải phóng các miền nội bào và điều chỉnh các sự kiện truyền tín hiệu nội bào. Tín hiệu notch và xử lý protein tiền chất amyloid là những ví dụ điển hình của RIP.

Trong vài năm qua, ADAM10 và ADAM17 là những thành viên gia đình được nghiên cứu nhiều nhất. Một số nhà nghiên cứu đã xác nhận vai trò của ADAM10 và ADAM17 trong các quá trình sinh lý và bệnh lý ở thận (Bảng 1). ADAM10 được thể hiện trong các tế bào ống thận và tham gia vào một sốquả thậnbệnh [12]. Trong khi ADAM17 biểu hiện yếu ở ống lượn gần, nội mô cầu thận và trung mô, biểu hiện của nó được gây ra rõ rệt trong xơ hóa mô kẽ và teo ống [13, 14]. Tầm quan trọng của tín hiệu qua trung gian ADAM trongquả thậnđã được công nhận và làm nổi bật. Tiếp theo, chúng tôi xem xét những hiểu biết gần đây về sinh học tế bào phân tử của ADAM trong bối cảnh bình thường và bất thường.thậnvà thảo luận về các chức năng chính xác của protein ADAM trong quá trình hình thành thận,quả thậnhiệu ứng tế bào, vàquả thậnbệnh tậtriêng biệt.

3. ADAM trong quá trình hình thành thận

ADAM là các protease thiết yếu liên quan đến sự phát triển phôi thông qua việc kiểm soát sự tăng sinh tế bào, biệt hóa tế bào, di chuyển tế bào và hình thành cơ quan. Các kiểu hình đa dạng đã được quan sát thấy ở chuột bị loại bỏ ADAM do sự biểu hiện rộng rãi của ADAM trong các mô của động vật có vú, nhưng chỉ chuột null ADAM10, ADAM17 và ADAM19 có khiếm khuyết trong quá trình phát triển phôi [15]. Trong đánh giá này, chúng tôi tập trung vào thông tin mở rộng về gia đình ADAM trong quá trìnhphát triển thận, và tóm tắt ngắn gọn vai trò của hai thành viên được nghiên cứu kỹ lưỡng là ADAM10 và ADAM17.

ADAM10 được biết đến nhiều nhất với chức năng phân tách Notch S2 phụ thuộc vào phối tử, chịu trách nhiệm làm trung gian cho con đường Notch. Tín hiệu notch có nhiều hiệu ứng trong suốt quá trình phát triển của các loại mô và tế bào khác nhau. Trong sự phát triển của thận, tín hiệu Notch kiểm soát số phận tế bào biểu mô ống lượn gần cũng như thu thập thành phần tế bào ống dẫn. Biểu hiện cao của Notch2 được quan sát thấy ở chồi niệu quản đang phát triển (UB) và ADAM10 cũng được biểu hiện cao ở giai đoạn cuối của UB, cho thấy rằng ADAM10 có liên quan đến sự phát triển metanephric [16]. Hơn nữa, các gen khe được biểu hiện trong trung mô metanephric, trong khi Robo1 cũng được tìm thấy trong UB. Do đó, ADAM10 có thể tham gia điều chỉnh tín hiệu Slit-Robo trong quá trình hình thành thận [17, 18]. Nó cho thấy rằng sự thiếu hụt ADAM10 trong UB đã làm giảm các tế bào chính/tỷ lệ tế bào xen kẽ trong ống thu thập với việc giảm hoạt động của Notch. Những con chuột thiếu ADAM10 có biểu hiện đa niệu và thận ứ nước, cho thấy những con chuột này có khiếm khuyết về nồng độ nước tiểu. Được kết hợp với nhau, ADAM10 đóng vai trò không thể thiếu trong việc xác định số phận tế bào của ống góp, điều này cần thiết một phần cho sự phát triển bình thường của ống góp thận [19]. Trong quá trình phát triển, các tế bào nội mô cầu thận tương tác với các tế bào trung mô và tế bào chân để tạo ra cấu trúc mạch máu cầu thận trưởng thành. Tín hiệu Notch bình thường rất quan trọng đối với sự trưởng thành của tế bào chân và tế bào trung mô, điều cần thiết cho sự phát triển cầu thận thích hợp [20, 21]. Sự thiếu hụt Notch1, cũng như bất hoạt ADAM10 trong các tế bào nội mô, dẫn đến các khiếm khuyết cầu thận tương tự được giải cứu bằng cách biểu hiện quá mức tín hiệu Notch ở chuột thiếu ADAM10. Những phát hiện này chỉ ra rằng tín hiệu Notch phụ thuộc vào ADAM10- đóng vai trò trung tâm trong việc phát triển cầu thận [22]. Hơn nữa, nhóm của Farber đã báo cáo rằng tín hiệu ADAM10/Notch đã thúc đẩy sự trưởng thành của mạch máu cầu thận [23]. Ngoài ra, sự biểu hiện gia tăng của ADAM10 đã được phát hiện trong các tế bào podocytes biệt hóa [24]. Do đó, ADAM10 đóng góp vào các khía cạnh đa dạng của sự phát triển thận (Hình 2).

Hình 2.Vai trò của tín hiệu ADAM10 trong sự phát triển của thận. Thụ thể Notch được kích hoạt bằng liên kết phối tử sau khi ADAM10 làm trung gian cho quá trình phân tách vị trí S2 của phối tử Notch và quá trình phân tách protein gamma-secretase thứ hai tại vị trí S3. Trong quá trình hình thành thận, tín hiệu ADAM10/Notch là một phần cần thiết cho sự phát triển bình thường của ống góp thận. Và tín hiệu Notch bình thường rất quan trọng đối với sự trưởng thành của tế bào chân và tế bào trung mô, điều cần thiết cho sự phát triển cầu thận thích hợp. Ngoài ra, tín hiệu ADAM10/Notch thúc đẩy sự trưởng thành của mạch máu cầu thận.

ADAM17 tham gia vào quá trình tăng sinh, biệt hóa và di cư của tế bào với tư cách là chất điều hòa đa hướng cho sự phát triển của cơ quan và những tác động này chủ yếu liên quan đến tín hiệu EGFR. Chuột thiếu ADAM17-và chuột khiếm khuyết tín hiệu EGFR cho thấy các khiếm khuyết phát triển tương tự nhau, điều này có thể được giải thích là do mức phối tử EGFR giảm và kích hoạt EGFR không đầy đủ [25]. Con đường EGFR cũng đóng một vai trò quan trọng trongquả thậnphát triển bằng cách góp phần tạo ra các cấu trúc metanephric. Một số thành viên gia đình EGF, chẳng hạn như EGF, TGFa và HB-EGF, được biểu hiện trong quá trình phát triển metanephric và có thể góp phần phát triển nephron thông qua hoạt hóa EGFR. Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng EGFR phối hợp với EGF và TGFa kích thích phôi thaiquả thậntăng trưởng và tăng sinh tế bào [26]. Việc xóa các phối tử EGFR EREG, ISG và TGFa làm suy yếu quá trình hình thành UB trong nuôi cấy in vitro của metanephros chuột [27]. Trong quá trình hình thành thận ở người, khả năng miễn dịch đối với HB-EGF có thể được phát hiện trong UB từ ngày E14.5 và tồn tại trong suốt quá trình hình thành phôi, trong khi EGF và TGFa có khả năng miễn dịch được phát hiện trong tất cả các cấu trúc metanephric từ tuần thứ 7 và giảm dần trong quá trình biệt hóa nephron [ 28, 29]. Do đó, vai trò của tín hiệu EGFR qua trung gian ADAM17-trong quá trìnhquả thậnphát triển đáng được nghiên cứu thêm. Thật thú vị, ADAM17 cũng tham gia tạo ra dạng Notch hoạt động, điều này rất quan trọng trong sự phát triển của cầu thận [30]. Chuột bị loại có điều kiện trongquả thậncó thể làm sáng tỏ thêm sự đóng góp của ADAM17 trong quá trình hình thành thận.

4. Tác dụng lên tế bào của ADAM ở thận

Vai trò của ADAM17 trong việc điều hòa các tế bào biểu mô ống, tế bào trung mô và tế bào podocytes được tóm tắt trong Hình 3 và chúng tôi cũng thảo luận ngắn gọn về tác dụng tế bào của ADAM10.

4.1. Tế bào biểu mô ống

Trênchấn thương thận, ADAM17 được điều chỉnh và kích hoạt trong TEC, gây viêm và tăng sinh. ADAM17 giải phóng các phối tử EGFR là TGFa và HB-EGF để kích hoạt tín hiệu EFGR, dẫn đến quá trình điều hòa lại các yếu tố tiền viêm và thâm nhiễm tế bào viêm. Một nghiên cứu trên các TEC nuôi cấy cho thấy sự tái cấu trúc gen gây viêm protein do aldosteron gây ra và các yếu tố tiền viêm biểu hiện quá mức thông qua kích hoạt ADAM17/EGFR. Việc phong tỏa con đường ADAM17/EGFR trong các tế bào này có tác dụng chống viêm để đáp ứng với aldosterone [31]. Ford và cộng sự đã báo cáo rằng sự gia tăng căng thẳng oxy hóa trong tổn thương TEC do glucose cao đã được ngăn chặn bằng cách ức chế ADAM17, cho thấy rằng ADAM17 là một chất trung gian quan trọng của viêm ống thận [32]. Những phát hiện này làm nổi bật ADAM17 với tư cách là tác nhân quan trọng gây ra tình trạng viêm nhiễm do chấn thương của TEC. Hơn nữa, việc kích hoạt con đường ADAM17 gây ra sự tăng sinh của TEC và quá trình chuyển đổi từ biểu mô sang trung mô (EMT), được đặc trưng bởi sự gia tăng biểu hiện của fibronectin và collagen của tế bào [33,35]. Sự kích hoạt bền vững qua trung gian ADAM17-của tín hiệu EGFR tương tác với sự giải phóng các yếu tố chức năng và gây ra xơ hóa mô kẽ. Những phát hiện này chỉ ra một mạng lưới điều tiết phức tạp giữa ADAM17 và TEC trong quá trình viêm và xơ hóa.

4.2. Tế bào trung mô

Các tế bào trung mô thận, thành phần chính của trung mô cầu thận, có liên quan nghiêm trọng đến các tổn thương cầu thận khác nhau. Để đối phó với tổn thương, các tế bào trung mô tăng sinh và được kích hoạt để tạo ra các thành phần ma trận trung mô, chẳng hạn như collagen Ⅳ, fibronectin và laminin, góp phần tạo ra ma trận ngoại bào dư thừa (ECM). Hơn nữa, việc kích hoạt các tế bào trung mô cũng gây ra sự tiết ra nhiều loại cytokine gây viêm, chemokine và các phân tử bám dính, thúc đẩy sự tích tụ của các tế bào viêm và quá trình xơ hóa thận.

ADAM17 được kích hoạt để đáp ứng với chấn thương, dẫn đến tăng sinh tế bào trung mô và tích lũy ECM. Như đã đề cập ở trên, ADAM17 tham gia vào quá trình loại bỏ các phối tử EGFR để kích hoạt EGFR và gây ra quá trình phosphoryl hóa ERK xuôi dòng. Việc bắt đầu truyền tín hiệu xuôi dòng thúc đẩy sự tăng sinh tế bào, di chuyển và quá trình chết theo chương trình [36, 37]. Hơn nữa, bằng cách tham gia vào con đường EGFR, ADAM17 gây ra sự tích tụ ma trận cầu thận dẫn đến xơ hóa cầu thận và xơ hóa mô kẽ. Các nghiên cứu về tế bào trung mô đã chỉ ra rằng trong điều kiện glucose cao, ADAM17 được kích hoạt và điều chỉnh TGFa dạng sợi trong quá trình tích lũy protein nền [38, 39]. Những tác dụng này bị loại bỏ bởi TAPI2, một chất ức chế ADAM17, thông qua việc ngăn chặn sự tích tụ collagen ở cầu thận [40]. Ngoài ra, ADAM10 và ADAM17 làm trung gian giải phóng CXCL16 trong các tế bào trung mô, thúc đẩy sự tăng sinh và di chuyển của tế bào. Đáng chú ý, cả ADAM10 và ADAM17 dường như tham gia vào việc tuyển dụng các tế bào miễn dịch vào cầu thận để thúc đẩy quá trình viêm [41]. Ngoài ra, ADAM15 tham gia vào việc tổ chức lại ma trận trung mô và sự di chuyển của các tế bào trung mô trong các bệnh [42]. Những phát hiện này chỉ ra rằng ADAM có liên quan tập trung vào phản ứng của các tế bào trung mô sau chấn thương.

4.3. tế bào vỏ

Tế bào nang đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì hàng rào lọc cầu thận và do đó là mục tiêu chính của tổn thương trong các bệnh cầu thận khác nhau. Khi bị tổn thương, các tế bào podocytes trải qua những thay đổi về hình thái, bao gồm quá trình xóa chân, hình dạng không đều và các giọt tế bào chất, làm thay đổi cấu trúc của màng đáy cầu thận dẫn đến protein niệu. Hơn nữa, các tế bào podocytes tạo ra các loại oxy phản ứng và tăng biểu hiện của các thụ thể TGFb và chemokine để kích hoạt các tín hiệu liên quan đến viêm nhiễm, từ đó thúc đẩy tổn thương tế bào podocyte [43].

Các biểu hiện gia tăng của ADAM10 và ADAM17 tạo thành nguyên nhân chính gây tổn thương tế bào mỡ trong các bệnh cầu thận. Tổn thương tế bào mỡ kéo dài dẫn đến kích hoạt tín hiệu ADAM17/EGFR, làm giảm tính thấm của tế bào mỡ và gây ra sự tái tạo tế bào mỡ. Dey và cộng sự đã chỉ ra rằng việc kích hoạt EGFR phụ thuộc vào ADAM17-đã thay đổi tính thấm của tế bào chân tế bào thông qua việc thúc đẩy sự sắp xếp lại lớp bao bọc protein-1, trong khi những tác động này bị suy giảm do ức chế EGFR và điều chỉnh giảm ADAM17 [44]. Trong các tế bào podocytes của con người được nuôi cấy, sự ức chế ADAM17 làm giảm sự bong tróc cấu thành và phorbol ester gây ra của phối tử EGFR TGFa cũng như sự tăng sinh tế bào [13]. Hơn nữa, ADAM10 và ADAM17 có liên quan đến việc giải phóng CXCL16 từ các tế bào podocytes, đóng vai trò quan trọng trong việc làm trung gian cho các yếu tố gây viêm và di chuyển podocyte. CXCL16 là một thụ thể xác thối và việc giải phóng nó làm trung gian cho sự hấp thu ox-LDL để tạo ra các loại oxy phản ứng và fibronectin trong tế bào podocytes [45]. Một nghiên cứu khác tiết lộ rằng bản phát hành CXCL16 qua trung gian ADAM10-đã điều biến khung tế bào actin, cũng như thúc đẩy quá trình di chuyển tế bào chân [46]. Đáng chú ý, ADAM10 đã được xác định là chất điều chỉnh chính cho tín hiệu Notch, tham gia vào sự phát triển của bệnh cầu thận. Một số nghiên cứu đã gợi ý rằng việc kích hoạt Notch trong các tế bào podocytes đã góp phần vào quá trình xóa bàn chân và sau đó là albumin niệu và xơ hóa cầu thận [47]. Mạng lưới điều tiết phức tạp giữa tín hiệu ADAM10 và Notch trong tổn thương tế bào mỡ vẫn cần được làm sáng tỏ.

Yêu cầu thêm: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501