Hình thái tuyến thượng thận là một chỉ số kiểm soát bệnh lâu dài ở người lớn bị thiếu hụt 21-hydroxylase cổ điển

Lý lịch:Giám sát người lớn bằngthiếu hụt 21-hydroxylase cổ điển(21OHD) là một thách thức do sự khác biệt trong bối cảnh lâm sàng và xét nghiệm. Hơn nữa, vẫn chưa có hướng dẫn về hình ảnh tuyến thượng thận ở bệnh nhân 21OHD. Chúng tôi đã đánh giá mối quan hệ giữa hình thái tuyến thượng thận và tình trạng kiểm soát bệnh ở bệnh 21OHD cổ điển.

Phương pháp:Nghiên cứu cắt ngang, hồi cứu này bao gồm 90 bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh 21OHD và 270 người đối chứng khỏe mạnh phù hợp với lứa tuổi và giới tính. Chúng tôi đã đánh giá thể tích, chiều rộng và sự hiện diện của khối u bằng phương pháp chụp cắt lớp vi tính vùng bụng và đánh giá mối tương quan giữa thể tích và chiều rộng của tuyến thượng thận với tình trạng nội tiết tố. Chúng tôi đã nghiên cứu hiệu suất chẩn đoán về thể tích và chiều rộng của tuyến thượng thận để xác định tình trạng được kiểm soát tốt ở bệnh nhân 21OHD (17 -hydroxyprogesterone [17-OHP]<10 ng/mL). 

Kết quả:Hình thái tuyến thượng thận 21Bệnh nhân OHD có biểu hiện phì đại(45,6%), kích thước bình thường (42,2%) và chứng teo cơ (12,2%). U tuyến thượng thận được phát hiện ở 12 bệnh nhân (13,3%). Thể tích và chiều rộng tuyến thượng thận của bệnh nhân 21OHD lớn hơn đáng kể so với nhóm đối chứng (18,2±12,2 mL so với 7,1±2.0 mL, 4,7±1,9 mm so với 3,3±0,5 mm, P<0.001 for both). The 17-OHP and androstenedione levels were highest in patients with adrenal hypertrophy, followed by those with normal adrenal glands and adrenal hypotrophy (P<0.05 for both). Adrenal volume and width correlated positively with adrenocorticotropic hormone, 17-OHP, 11β-hydroxytestosterone, progesterone sulfate, and dehydroepiandrosterone sulfate in both sexes (r=0.33–0.95, P<0.05 for all). For identifying well-controlled patients, the optimal cut-off values of adrenal volume and width were 10.7 mL and 4 mm, respectively (area under the curve, 0.82–0.88; P<0.001 for both). 

Phần kết luận:Thể tích và chiều rộng của tuyến thượng thận có thể là thông số định lượng đáng tin cậy để theo dõibệnh nhân mắc bệnh 21OHD cổ điển.

Từ khóa:Tăng sản thượng thận, bẩm sinh;Vỏ thượng thận; Thể tích tuyến thượng thận; nội tiết tố androgen

GIỚI THIỆU

Tăng sản thượng thận bẩm sinh là một bệnhbệnh lặn nhiễm sắc thể thườngdo quá trình tổng hợp steroid bị suy giảm và 21-thiếu hụt hydroxylase (21OHD) chiếm khoảng 95% trường hợp [1]. Vì người lớn mắc bệnh 21OHD biểu hiện nhiều tình trạng thiếu hụt enzyme và các đặc điểm lâm sàng, nên việc đạt được sự ức chế androgen tuyến thượng thận và thay thế steroid tối ưu đồng thời là một thách thức. Điều trị không đúng dẫn đến dư thừa androgen và suy tuyến thượng thận, trong khi điều trị quá mức gây ra hội chứng Cushing và hội chứng chuyển hóa, các thành phần của hội chứng này bao gồm béo phì và tăng huyết áp [2,3]. Theo truyền thống, 17 -hydroxyprogesterone (17-OHP) được đo lường như chỉ số điều trị để kiểm soát hormone. Trong các nghiên cứu gần đây, androstenedione, 21-deoxycortisol và 11-androgen được oxy hóa đã được khuyến nghị là các dấu hiệu đáng tin cậy để kiểm soát bệnh; tuy nhiên, những phép đo hormone này không có sẵn trong thực hành lâm sàng [4]. Ngoài ra, mức mục tiêu tối ưu của các hormone này chưa được thiết lập do phạm vi tham chiếu và thời gian lấy mẫu khác nhau [4]. Vì vậy, cần có một dấu hiệu khác để phản ánh việc kiểm soát dịch bệnh.

Đo thể tích tuyến thượng thận đã được sử dụng để đánh giá kích thước của tuyến thượng thận bình thường và mô tả các bệnh cụ thể có thể ảnh hưởng đến nhu mô thượng thận [5-9]. Hình ảnh tuyến thượng thận không được khuyến cáo thường xuyên ở bệnh nhân mắc 21OHD [4], nhưng có thể được xem xét ở những bệnh nhân có tiền sử kiểm soát bệnh kém, điều trị không nhất quán hoặc bệnh khó kiểm soát theo nguyên tắc chung [10]. Các nghiên cứu trước đây đã điều tra mối tương quan giữa thể tích tuyến thượng thận và tình trạng nội tiết tố [11,12]. Tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của thể tích tuyến thượng thận ở bệnh nhân 21OHD chưa được chứng minh rõ ràng.

Chúng tôi đã so sánh hình thái tuyến thượng thận, bao gồm chiều rộng và thể tích chi, giữa bệnh nhân 21OHD cổ điển và người đối chứng khỏe mạnh. Hơn nữa, chúng tôi nhằm mục đích thu thập thêm bằng chứng về mối quan hệ giữa thể tích tuyến thượng thận và các thông số sinh hóa ở bệnh nhân mắc bệnh 21OHD và đánh giá giá trị chẩn đoán củakhối lượng tuyến thượng thậnnhư mộtbệnh mãn tínhđiểm đánh dấu điều khiển.

PHƯƠNG PHÁP

Dân số nghiên cứu

Hội đồng Đánh giá Thể chế của Bệnh viện Đại học Quốc gia Seoul đã phê duyệt nghiên cứu hồi cứu này và miễn yêu cầu về sự đồng ý có hiểu biết (IRB số: H{0}}). Từ tháng 11 năm 2016 đến tháng 3 năm 2021, chúng tôi đã xác định được 308 bệnh nhân mắc bệnh 21HD đã đến phòng khám nội tiết của trung tâm chúng tôi. Trong đó có 95 bệnh nhân đáp ứng được các yêu cầu sautiêu chí lựa chọn: (1) age >18 năm; (2) được chụp cắt lớp vi tính bụng (CT) để chụp ảnh tuyến thượng thận; và (3) được đánh giá nội tiết tố vào cùng ngày chụp CT. Chúng tôi đã loại trừ ba bệnh nhân mắc bệnh 21OHD không cổ điển và hai bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ tuyến thượng thận một bên. Nghiên cứu này bao gồm tổng cộng 90 bệnh nhân cuối cùng (44 nam và 46 nữ; tuổi trung bình, 29,7 ± 7,9 tuổi).

Để so sánh vềhình thái tuyến thượng thậnVàâm lượng, nghiên cứu này bao gồm 270 đối chứng phù hợp với độ tuổi và giới tính (135 nam và 135 nữ với độ tuổi trung bình là 31,7 ± 3,9 tuổi) đã trải qua CT bụng để kiểm tra sức khỏe. Chúng tôi loại trừ những bệnh nhân có khối u tuyến thượng thận hoặc bất kỳ bệnh nội tiết nào đã biết có thể ảnh hưởng đến tuyến thượng thận của họ.

Dữ liệu lâm sàng và sinh hóa

Chúng tôi đã xem xét hồ sơ y tế điện tử của từng bệnh nhân và lấy dữ liệu từ lần khám để chụp ảnh CT. Chỉ số khối cơ thể (BMI) được định nghĩa bằng trọng lượng cơ thể chia cho bình phương chiều cao (kg/m2). Chúng tôi đã đo huyết áp bằng kỹ thuật tự động ở tư thế ngồi sau khi nghỉ ngơi 20-phút.

Chúng tôi cũng đánh giá chế độ điều trị glucocorticoid và fludrocortisone hiện tại của từng bệnh nhân. Liều glucocorticoid tương đương hàng ngày được tính như sau: hydrocortisone, 1; prednisolone/prednisone, 4; và dexamethasone, 70 [13]. Liều tương đương Glucocorticoid và liều fludrocortisone được chia cho diện tích bề mặt cơ thể (BSA) để bình thường hóa.

Mẫu máu lúc đói buổi sáng để xét nghiệm trong phòng thí nghiệm được lấy trước khi bệnh nhân dùng thuốc steroid. Các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm bao gồm hormone vỏ thượng thận trong huyết tương (ACTH), 17- OHP, androstenedione, 11 -hydroxytestosterone (11 -OHT), 11 -hydroxy androstenedione (11 -OHA), testosterone, progesterone sulfat (Preg-S), testosterone toàn phần và hoạt tính renin huyết tương. Chúng tôi đã phân loại 21 bệnh nhân OHP thành các nhóm được kiểm soát tốt và được kiểm soát kém theo nồng độ 17-OHP trong huyết thanh [4], sử dụng mức 17-OHP thấp hơn 10 ng/mL làm ngưỡng cho giếng - nhóm được kiểm soát tương ứng với mức cao hơn hai lần so với giới hạn bình thường trên [3].

Chúng tôi bao gồm béo phì, tăng đường huyết, tăng huyết áp và rối loạn lipid máu như các bệnh lý chuyển hóa, được sửa đổi từ các tiêu chí hài hòa của hội chứng chuyển hóa [14]. Định nghĩa về từng bệnh lý chuyển hóa được mô tả trong tài liệu bổ sung.

giao thức CT

Tất cả bệnh nhân mắc 21OHD đều được chụp CT bụng không cản quang (n=83) hoặc CT bụng có tăng cường độ tương phản (n=7) bằng máy chụp CT đa đầu dò (64 đến 128 kênh). Trong nhóm đối chứng, tất cả bệnh nhân đều được chụp CT bụng có tiêm thuốc cản quang (n=270). Quét CT được thực hiện ở tư thế nằm ngửa với phạm vi quét từ đỉnh cơ hoành đến rìa dưới của xương mu. Tất cả các lần quét được thực hiện trong một lần nín thở để giảm thiểu các tạo tác chuyển động và đăng ký sai. Cài đặt chi tiết như sau: chuẩn trực, 64×0.625 mm hoặc 128×0.6 mm; thời gian quay giàn, 0,5 giây; cao độ, 0.891 hoặc 0.65; độ dày lát cắt, 3 mm; khoảng cách tái thiết, 3 mm; và ma trận, 512×512.

Hình ảnh được thu được bằng cách sử dụng công nghệ điều chế dòng ống tự động và năng lượng từ 80 đến 120 kVp có sẵn cho mỗi nhà cung cấp (Care Dose 4D, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Đức; Dose Right và Tube Current Modulation, Philips Medical Systems, Best, Hà Lan; hoặc AutomA, Hệ thống y tế GE, Milwaukee, WI, Hoa Kỳ). Đối với CT tăng cường độ tương phản, hình ảnh pha cửa thu được 70 giây sau khi sử dụng môi trường tương phản. Thuốc cản quang chứa iod ở nồng độ 350 mgI/mL được tiêm vào tĩnh mạch ngoại biên của chi trên thông qua một ống tiêm điện tự động với tổng liều 1,5 mL/kg trong 30 giây.

Phân tích hình ảnh

Hai bác sĩ X quang (TMK và SYK với 6 và 16 năm kinh nghiệm chụp ảnh hệ thống sinh dục), những người bị mù thông tin lâm sàng liên quan đã xem xét tất cả các hình ảnh CT bằng hệ thống lưu trữ và truyền thông hình ảnh (Infinitt, Infinitt Healthcare, Seoul, Hàn Quốc).

Hình thái tuyến thượng thận được phân loại thành phì đại, kích thước bình thường và teo nhỏ theo chiều rộng chi Lớn hơn hoặc bằng 5 mm, Lớn hơn hoặc bằng 2 mm<5 mm, and <2 mm, respectively [8]. We measured the widths of the adrenal limbs at the widest part of the medial or lateral limbs perpendicular to the long axis of the limb in both adrenal glands and calculated the average of those measurements (Fig. 1). The readers carefully examined whether adrenal masses were present. A diagnosis of myelolipoma was considered when the readers detected gross fat inside the mass; otherwise, it was considered an adenoma. In the case of a disagreement, a third radiologist (J.Y.C., 26 years of genitourinary imaging experience) who was also blinded to the patient's clinical information provided input.

Để đánh giá thể tích của tuyến thượng thận, một bác sĩ X quang (TMK) đã phân đoạn nhu mô thượng thận ở mỗi bên theo cách thủ công trong hình ảnh CT trục bằng phần mềm thương mại có sẵn (MEDIP, Medical IP, Seoul, Hàn Quốc). Để thực hiện các phép đo thể tích, chúng tôi đã vẽ thủ công rìa của tuyến thượng thận càng gần bề mặt của tuyến càng tốt để loại trừ các mô mỡ lân cận, gan, tĩnh mạch chủ dưới, lá lách và đuôi tụy. Chúng tôi cẩn thận tránh khối u vì muốn tập trung vào thể tích nhu mô. Tổng thể tích tuyến thượng thận được tính toán bằng cách kết hợp cả hai bên của thể tích nhu mô tuyến thượng thận. Chúng tôi cũng phân chia các khối u tuyến thượng thận một cách độc lập với nhu mô và tổng khối lượng khối u được tính bằng tổng của tất cả các khối u được phân đoạn. Tất cả các quy trình được thực hiện trong cài đặt cửa sổ bụng tiêu chuẩn với chiều rộng 300 và mức 40. Để đánh giá độ tin cậy của máy chủ liên quan, một bác sĩ X quang khác (SYK) đã thực hiện các phép đo bổ sung cho 90 21 bệnh nhân OHD theo cách tương tự.

Ngoài ra, chúng tôi đã thực hiện phân tích thành phần toàn bộ cơ thể bằng chương trình phần mềm chuyên dụng (DEEPCATCH, IP y tế). Chương trình phần mềm cung cấp khả năng phân đoạn hoàn toàn tự động các bộ phận cơ thể với độ chính xác phân đoạn trung bình là 97% so với phân đoạn thủ công [15]. Diện tích mặt cắt L3 (cm2) của cơ xương, mỡ nội tạng bụng và mỡ dưới da được tự động định lượng. Tổng diện tích mỡ bụng được tính bằng cách cộng tổng mỡ nội tạng và vùng mỡ dưới da. Ngoài ra, chu vi vòng eo (cm) được tự động đo ở mức đỉnh trên của xương hông. Một bác sĩ nội tiết (HNJ) đã xác nhận kết quả phân đoạn tự động. Chúng tôi đã so sánh thành phần cơ thể của bệnh nhân 21OHD giữa nhóm được kiểm soát tốt và nhóm được kiểm soát kém.

Xét nghiệm sinh hóa

Nồng độ ACTH trong huyết tương được đo bằng xét nghiệm đo phóng xạ miễn dịch (Cisbio Bioassays, Saclay, Pháp) với hệ số biến thiên (CV) trong và giữa các xét nghiệm là 3,7% và 3,8%. Bộ dụng cụ CT miễn dịch phóng xạ (RIA) (Asbach Medical Products GmbH, Obrigheim, Đức) đã được sử dụng để đo nồng độ 17- OHP và dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) trong huyết thanh. CV trong nội bộ và giữa các xét nghiệm cho mức 17-OHP lần lượt là 4,6% và 7,7% và CV tương ứng cho cấp độ DHEA-S là 3,6% và 6,5%. Tổng nồng độ testosterone trong huyết thanh được đo bằng bộ TESTO-CT2 (Xét nghiệm sinh học Cisbio). CV trong và giữa các lần xét nghiệm về tổng testosterone lần lượt là 3,1% và 5,2%. Hoạt tính renin huyết tương được đo bằng bộ PRA RIA (TFB Inc., White Lake, MI, USA), với CV trong và giữa các xét nghiệm lần lượt là 3,8% và 6,7%. Steroid tuyến thượng thận, bao gồm androstenedione, 11 -OHT, 11 -OHA, testosterone và Preg-S được định lượng định lượng bằng phép đo phổ khối sắc ký lỏng (LC-MS), như đã mô tả trước đây [16]. Dựa trên nồng độ trong huyết thanh của từng cá nhân, chúng tôi cũng đã tính toán tỷ lệ trao đổi chất của 11 -hydroxy testosterone thành testosterone (11 -OHT/T) để chỉ ra hoạt động của 11 -hydroxylase của tinh hoàn.

Định nghĩa bệnh lý chuyển hóa

Patients with a BMI >25 kg/m2 được coi là béo phì. Tăng đường huyết, bao gồm đái tháo đường và tiền tiểu đường, được xác định khi giá trị HbA1c lớn hơn hoặc bằng 5,7%, mức đường huyết lúc đói lớn hơn hoặc bằng 100 mg/dL hoặc sử dụng bất kỳ loại thuốc trị đái tháo đường đường uống nào hoặc liệu pháp insulin. Tăng huyết áp được định nghĩa là huyết áp tâm thu Lớn hơn hoặc bằng 130 mm Hg và/hoặc huyết áp tâm trương Lớn hơn hoặc bằng 85 mm Hg hoặc sử dụng bất kỳ loại thuốc hạ huyết áp nào. Rối loạn lipid máu được định nghĩa là bảng lipid bất thường (cholesterol toàn phần lớn hơn hoặc bằng 240 mg/dL, cholesterol lipoprotein mật độ thấp lớn hơn hoặc bằng 160 mg/dL, triglycerid lớn hơn hoặc bằng 150 mg/dL, hoặc cao- mật độ cholesterol lipoprotein<40 mg/dL) or the use of lipid-lowering agents.

Phân tích thống kê

Để so sánh nhóm, chúng tôi đã sử dụng phép thử chính xác Fisher cho các biến phân loại và phép thử t độc lập hoặc phép thử Mann–Whitney U cho các biến liên tục, nếu thích hợp. Thử nghiệm Kruskal–Wallis với phân tích hậu kiểm Conover đã được thực hiện để so sánh 17-OHP và androstenedione trong số 21 bệnh nhân 21OHD theo hình thái tuyến thượng thận. Chúng tôi đã tiến hành phân tích dưới nhóm về tổng thể tích tuyến thượng thận theo kiểu hình, mức độ đều đặn của kinh nguyệt và sự hiện diện của khối u tuyến thượng thận. Chúng tôi đã sử dụng các hệ số tương quan Spearman để phân tích tương quan, trong đó các biến phân phối không chuẩn (tất cả các thông số sinh hóa và thể tích tuyến thượng thận) được chuyển đổi log.

Phân tích đặc điểm hoạt động của máy thu đã được thực hiện để đánh giá độ chính xác trong chẩn đoán về thể tích và chiều rộng của tuyến thượng thận để phân biệt bệnh nhân 21OHD trong nhóm dân số bình thường, cũng như để dự đoán nhóm được kiểm soát tốt và bệnh nhân mắc ít nhất một bệnh lý chuyển hóa. Thỏa thuận giữa các máy chủ được đánh giá bằng cách sử dụng hệ số tương quan nội lớp (ICC), với các giá trị ICC là<0.4, 0.4–0.6, 0.6–0.8, and >0.8 được hiểu lần lượt là biểu thị mức độ đồng ý ở mức kém, trung bình, tốt và xuất sắc. Tất cả các phân tích thống kê được thực hiện bằng SPSS phiên bản 25 (IBM, Armonk, NY, USA) và giá trị P của<0.05 were considered statistically significant.