Albumin và Megalin bạn cần biết

Tiếp xúc:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Phần Ⅱ: Xử lý Albumin của thận — Từ những phát hiện ban đầu đến khái niệm hiện tại

Jakub Gburek, Bogusława Konopska và Krzysztof Goł ˛ab

BẤM VÀO ĐÂY ĐỂ THAM GIA Ⅰ // BẤM VÀO ĐÂY ĐỂ THAM GIA Ⅲ

cistanchecó thể điều trịquả thậndịch bệnhcải thiện chức năng thận

3.3. Cubilin

Cubilinđược xác định làalbuminthụ thể của Birn et al. vào năm 2000 [64]. Các tác giả bị cô lậpcubilintừ màng của đường viền bàn chải thận chuột bằng sắc ký ái lực với albumin cố định. Họ cũng xác định hằng số phân ly của phức chất bằng cộng hưởng plasmon bề mặt (Kd =0. 63 uM) và chứng minh rằng những con chó lai có khiếm khuyết về chức năngcubilinvà chuột bị ức chếmegalinbiểu hiện bài tiết một lượng đáng kể albumin trong nước tiểu. Hơn nữa, họ cũng chỉ ra sự tương tác lẫn nhau của cả hai thụ thể trong quá trình nội bào tử albumin.

Cubilinlà một glycoprotein ngoại bào với trọng lượng phân tử khoảng 460 kDa. Ban đầu, nó được xác định là kháng nguyên của kháng thể gây quái thai sinh ra ở thỏ sau khi tiêm vào viền bàn chải thận. Ban đầu được gọi là glycoprotein 280 (gp280), nó nằm trong các ống thận gần và biểu mô túi noãn hoàng. Biểu hiện của nó cũng được tìm thấy ở hồi tràng, tử cung và nhau thai. Ban đầu, không có phối tử nào được quy cho protein này. Các nghiên cứu sau đó cho thấy rằngcubilingiống với thụ thể của phức hợp yếu tố nội tại-vitamin B12 (IF-B12) có trong ruột non. Chức năng của một protein thụ thể đã được chỉ định cho nó [65]. Con ngườicubilingen nằm trên nhiễm sắc thể 10p12. 33- p13. Protein này bao gồm 110 phần đầu N-axit amin, tiếp theo là 8 vùng giống yếu tố tăng trưởng biểu bì (giống EGF) và 27 vùng tương tự như bổ thể C1r / C1s, protein nhím biển liên quan đến yếu tố tăng trưởng biểu bì (Uegf ), và protein hình thái xương1 (CUB).Cubilinkhông có miền xuyên màng. N-endinus chịu trách nhiệm nhúng protein vào màng. Mỗi miền CUB bao gồm 110 gốc axit amin. Cấu trúc của miền CUB bao gồm hai lớp của năm trang tính đối song song cũng được kết nối với nhau bằng cấu trúc. Chúng tạo thành vùng bảo tồn nhất của phân tử và chịu trách nhiệm liên kết phối tử. Ngoàialbuminvà IF-B12, các protein chứa sắt (transferrin, hemoglobin, myoglobin), apolipoprotein Al và protein liên kết vitamin D cũng có thể được liên kết 56,59,66,67I. Phân tích liên kết albumin với in vitro được thể hiệncubilincác phân đoạn giúp xác định các trang web liên kết trong các miền CUB 6-8 [68]. Các vị trí này có khả năng trùng lặp một phần với các vị trí liên kết của hemoglobin như đã được chứng minh trong một nghiên cứu cạnh tranh bằng cách sử dụng tế bào HK -2 (ống lượn gần thận của người, nam giới trưởng thành, u nhú bất tử) [69].

Cubilinkhông phải là một thụ thể nội bào hoàn toàn độc lập. Để định vị và ổn định màng thích hợp, nó phải tương tác với protein AMN. Ngoài ra, protein này chịu trách nhiệm vềcubilinnội bộ hóa. Gần đây, người ta đã chứng minh rằng trình tự FXNPXF trong miền tế bào chất AMN hoạt động về mặt chức năng và làm trung gian cho sự sắp xếp phức hợp bằng cách tương tác với các protein tiếp hợp: protein vô hiệu hóa -2 (Dab2) và protein cholesterolemia lặn tự động (ARH). Nội bộ hóa CUBAM cũng có thể xảy ra thông qua liên kết vớimegalin[55,70]. Megalindường như chịu trách nhiệm chocubilinduy trì màng tế bào. Sự lột xác đồng thời củacubilinkhỏi màng và mất nó theo nước tiểu đã được tìm thấy ở một bệnh nhân mắc hội chứng Donnai-Barrow / FOAR (Hội chứng Facio-Oculo-Acustico-Thận) do đột biến chức năng trong gen thụ thể này dẫn đến lưu giữ tế bào chất của nó [71].

Vai trò chính của CUBAM trong hình ốngalbuminsự hấp thu đã được chứng minh trong các nghiên cứu gần đây ở những con chuột bị loại bỏ cụ thể với thậncubilinvàmegalin, trong đó albumin niệu ở ống thận vừa phải đã được quan sát [54,72]. Quan sát này cũng được xác nhận bằng phân tích kiểu hình và di truyền của những bệnh nhân mắc hội chứng Imerslund-Gräsbeck, gây ra bởi một đột biến trongcubilinhoặc gen AMN. Trong cả hai trường hợp, albumin và các phối tử khác củacubilinbị mất trong nước tiểu [58].

Một cách thú vị,cubilinvàmegalincũng đã được phát hiện ở cầu thận chuột và người theo một mô hình tương tự như mô hình được báo cáo chomegalin. Cubilinbộc lộ cả biểu hiện bề mặt và nội bào trong tế bào vỏ [73]. Hơn thế nữa,cubilinBiểu hiện mRNA đã được phát hiện trong các tế bào trung bì, nhưng sự vắng mặt của amnion ngụ ý rằngcubilinkhông hoạt động đầy đủ trong các tế bào này. Tuy nhiên,albuminendocytosis đã bị suy giảm đáng kể trong điều kiện cảm ứngmegalinđiều kiện hạ gục trong các tế bào trung bì được chuyển nạp ổn định|74]. Những phát hiện này có thể quan trọng để hiểu rõ hơn về các mô cầu thận.

cistanche nam lợi ích

3.4. Megalin

Megalinđược xác định làalbuminthụ thể bởi Cui et al. vào năm 1996 [75]. Nghiên cứu được thực hiện in vivo bằng cách tiêm vào các ống lượn gần của chuột các dung dịch albumin có nhãn vàng keo hoặc đồng vị 125Iiodine. Trong thí nghiệm, người ta đã xác định được ảnh hưởng của nhiều hợp chất đối với sự hấp thu các protein này ở ống thận. Sử dụng protein liên kết với thụ thể (RAP), cytochrom C giảm và gentamicin ức chế hoàn toàn sự tái hấp thu albumin được đánh dấu ở ống thận. Các phối tử này được đặc trưng bởi ái lực cao đối vớimegalin, và sự hiện diện của chúng cản trở hiệu quả sự gắn kết của albumin qua thụ thể này. Điều tương tự cũng được áp dụng cho EDTA, một chất chelator của các ion Ca2 cộng với việc ức chế sự hấp thu. Điều này chỉ ra rằngmegalingóp phần vào quá trình tái hấp thu protein này ở ống thận. Những kết luận này đã được xác nhận bằng sắc ký ái lực trên cột có cố địnhmegalin.

Megalinban đầu được phát hiện như một kháng nguyên trong bệnh thận màng loại Heymann và được gọi là glycoprotein 330 (gp 330). Năm 1994, sau một nỗ lực nhân bản thành công, cấu trúc của nó được biết đến nhiều hơn, và tên được đổi thành hiện đang được sử dụng [76. Con ngườimegalingen nằm trên nhiễm sắc thể 2g 24- g31.Megalinlà một protein xuyên màng lớn thuộc họ thụ thể lipoprotein mật độ thấp. Trong ống lượn gần,megalinđược tìm thấy trong màng đỉnh và các túi nội bào phủ clathrin. Protein này có trọng lượng phân tử 600 kDa và được tạo thành từ khoảng 4600 gốc axit amin. Cácmegalinphân tử chứa một miền ngoại bào đầu N lớn, một miền xuyên màng đơn và một đoạn tế bào chất đầu C ngắn. Miền ngoại bào có bốn khu vực giàu cysteine ​​và chịu trách nhiệm liên kết các phối tử. Một số lần lặp lại trình tự tương tự như yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF) và một đoạn nghèo cysteine ​​chứa motif YWTD tách vùng liên kết phối tử khỏi phần nhúng. Trình tự tín hiệu chịu trách nhiệm cho sự phân ly của phối tử trong môi trường axit endosome. Phần tế bào chất chứa ba mô-típ NPXY bắt đầu quá trình nội bào hóa albumin bằng cách tập trung các thụ thể trong các hố bọc thông qua protein tiếp hợp -2 (Dab2) bị vô hiệu hóa [77]. Việc tuyển dụng bộ điều hợp này lần lượt phụ thuộc vào quá trình phosphoryl hóa được xúc tác bởi protein kinase B (Aktl và Akt2) [78,79].

Megalincòn có khả năng liên kết với nhiều loại protein khác. Bên cạnh albumin, các phối tử của nó bao gồm các chất khác: apolipoprotein (B, E, HD), protein vận chuyển vitamin (A, D, B12), hormone (angiotensin I, yếu tố tăng trưởng biểu mô, leptin), enzym và chất ức chế chúng (lysozyme, plasminogen) và những người khác [80]. Trong trường hợp của albumin, các vị trí liên kết trên phân tử thụ thể vẫn chưa được lập bản đồ. Nó cũng nội tại hóa phức hợp CUBAM và các phối tử của nó, bao gồm cả albumin. Các phức hợp được hình thành được nội hóa với sự hình thành của các nội tạng sớm. Sau khi axit hóa môi trường endosome, phức hợp phân ly và một thụ thể tự do được tái chế trở lại bề mặt tế bào thông qua các ống đỉnh dày đặc [59,66,67,81].

Điều đáng nói là lượng glucose cao quy địnhmegalin-sử dụng nội bào albumin trong tế bào ống thận gần. Mức độ cao của glucose huyết tương ức chếmegalinbiểu hiện và hậu quả là tiêu nội bào albumin [61].

cistanche nam lợi ích

3.5. Receptor Fc sơ sinh của mảnh Immunoglobulin

Các nghiên cứu gần đây về sự hấp thu albumin ở thận cho thấy vai trò quan trọng của thụ thể Fc ở trẻ sơ sinh (FcRn) trong quá trình thu hồi albumin từ dịch lọc và bảo vệ protein này chống lại sự thoái hóa nội bào. FcRn là một protein xuyên màng dị số có cấu trúc tương tự như cấu trúc của nó với các phân tử phức hợp tương thích mô chính (MHC) lớp I. Nó thường gặp ở các tế bào nội mô và biểu mô. Sự hiện diện của nó đã được xác nhận trong các tế bào cầu thận và trong các ống lượn gần. Nó có khả năng liên kết độc lập với albumin và immunoglobulin IgG trong môi trường axit (pH 5-6). Sự gia tăng giá trị pH trên 7 dẫn đến việc giải phóng các phối tử khỏi thụ thể [82]. FcRn trong podocytes hiện diện trong các túi thuộc ngăn chứa axit và chịu trách nhiệm liên kết các globulin miễn dịch và albumin đã đi qua nội mô mao mạch cầu thận đến không gian lọc. Các protein đã lọc được hấp thụ bởi podocyte thông qua quá trình endocytosis và / hoặc pinocytosis và sau đó được liên kết với FcRn ở pH có tính axit của các nội bào. Các túi nội bào chứa đầy protein trải qua quá trình chuyển hóa tế bào về phía lòng của nang Bowman. Trong điều kiện pH tăng, phức hợp protein-thụ thể bị phân ly, và protein nguyên vẹn được giải phóng từ tế bào đến dịch lọc sơ cấp. Quá trình này được cho là để bảo vệ các khe lọc hẹp khỏi bị tắc bởi các protein lớn [83,84]. Một phần albumin, được lọc và tái hấp thu ở các ống lượn gần, không phải là đối tượng của sự thoái biến trong các lysosome của biểu mô ống và rất có thể được phục hồi trong quá trình chuyển hóa tế bào. Trong mô hình lý thuyết này, FcRn liên kết với albumin, được giải phóng từ các thụ thể của nó, có lẽ làmegalin/cubilinphức tạp trong môi trường nội tiết có tính axit, và sau đó được dẫn truyền thông qua quá trình transcytosis đến vị trí cơ bản của tế bào biểu mô hình ống, nơi nó được giải phóng vào mô kẽ do tăng pH [85]. Mặc dù dưới ánh sáng của các kết quả nghiên cứu hiện tại, sự phục hồi albumin bằng cách chuyển tế bào liên quan đến FcRn trong ống lượn gần diễn ra, đây là một hiện tượng ngoài lề đối với cân bằng nội môi albumin bình thường trong cơ thể [56].

cistanche nam lợi ích