Alpha-Kloto trong bệnh Parkinson: Quan điểm về bằng chứng thực nghiệm và ý nghĩa lâm sàng tiềm ẩn
Jul 14, 2023
-Kloto protein (KL) đã được phát hiện cách đây hơn 20 năm và ngay lập tức nổi lên như một chất điều chỉnh tổng thể các quá trình liên quan đến lão hóa, hoạt động như một yếu tố chống lão hóa. Nó được thể hiện thông qua toàn bộ cơ thể con người, đại diện cho đám rối màng mạch và thận là nguồn hoạt động tích cực nhất ở hệ thống thần kinh trung ương (CNS) và cấp độ ngoại vi tương ứng. Ở mức độ thấp hơn, tuyến cận giáp, mô mỡ và gan cũng biểu hiện KL.
Glycoside của cistanche cũng có thể làm tăng hoạt động của SOD trong các mô tim và gan, đồng thời làm giảm đáng kể hàm lượng lipofuscin và MDA trong mỗi mô, loại bỏ hiệu quả các gốc oxy phản ứng khác nhau (OH-, H₂O₂, v.v.) và bảo vệ chống lại tổn thương DNA gây ra bởi gốc OH. Cistanche phenylethanoid glycoside có khả năng loại bỏ gốc tự do mạnh mẽ, khả năng khử cao hơn vitamin C, cải thiện hoạt động của SOD trong huyền phù tinh trùng, giảm hàm lượng MDA và có tác dụng bảo vệ nhất định đối với chức năng màng tinh trùng. Cistanche polysacarit có thể tăng cường hoạt động của SOD và GSH-Px trong hồng cầu và mô phổi của chuột lão hóa thực nghiệm do D-galactose gây ra, cũng như làm giảm hàm lượng MDA và collagen trong phổi và huyết tương, đồng thời tăng hàm lượng elastin, có tác dụng nhặt rác tốt đối với DPPH, kéo dài thời gian thiếu oxy ở chuột già, cải thiện hoạt động của SOD trong huyết thanh và làm chậm quá trình thoái hóa sinh lý của phổi ở chuột già thực nghiệm. Với sự thoái hóa hình thái tế bào, các thí nghiệm đã chỉ ra rằng Cistanche có khả năng chống oxy hóa tốt và có tiềm năng trở thành dược phẩm ngăn ngừa và điều trị các bệnh lão hóa da. Đồng thời, echinacoside trong Cistanche có khả năng đáng kể trong việc loại bỏ các gốc tự do DPPH và có khả năng loại bỏ các loại oxy phản ứng và ngăn chặn sự thoái hóa collagen do gốc tự do gây ra, đồng thời cũng có tác dụng sửa chữa tốt đối với tổn thương anion gốc tự do của thymine.
Nhấp vào Tôi có thể mua Cistanche ở đâu
【Để biết thêm thông tin:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
KL là một protein xuyên màng đóng vai trò là đồng thụ thể thiết yếu cho các thụ thể của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, nhưng nói chung, nó làm trung gian cho một số con đường phân tử và chức năng sinh học ở cấp độ đa hệ thống. Ngay cả dạng hòa tan cũng tồn tại, có nguồn gốc từ sự phân tách miền ngoại bào, lưu thông trong chất lỏng của con người, cho phép một loại tín hiệu mang tính hệ thống. Mặc dù tất cả các hành động cụ thể của mô vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn, nhưng có bằng chứng chắc chắn rằng KL điều chỉnh quá trình cân bằng nội môi khoáng chất cơ bản và các quá trình chuyển hóa bên trong. Thay vào đó, trong CNS, nó chiếm các tác dụng bảo vệ thần kinh và cấu trúc rộng rãi (Cheikhi và cộng sự, 2019).
Thử nghiệm điều chỉnh giảm KL trong các mô hình gây ra một kiểu hình lão hóa sớm, bao gồm các đặc điểm thoái hóa thần kinh, liên quan đến nội tạng và cơ xương, và tuổi thọ ngắn hơn. Ngược lại, sự biểu hiện quá mức dẫn đến cải thiện nhận thức và tác dụng chống lão hóa bảo vệ thần kinh; đồng thời, việc cung cấp protein ngăn ngừa và hạn chế sự tiến triển của tổn thương trong các mô hình bệnh nội khoa cấp tính/mãn tính khác nhau (chấn thương thận và tim) thông qua các cơ chế chống oxy hóa và chống viêm (Cheikhi et al., 2019).
Một số nghiên cứu đã liên kết mức KL lưu hành cao hơn với kết quả sức khỏe tốt hơn, nguy cơ mắc các rối loạn mãn tính thấp hơn và tuổi thọ dài hơn ở người. Ngược lại, việc giảm có liên quan đến các bệnh tim mạch và biến cố mạch máu lớn ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 hoặc biến chứng suy thận mãn tính. Hơn nữa, trong nhiều rối loạn nội khoa, liên quan đến tuổi tác, nồng độ KL ngoại biên có tương quan với mức độ nghiêm trọng của quá trình lâm sàng và tiên lượng. Theo đó, KL đã tăng cân như một dấu ấn sinh học lý thuyết về rối loạn chức năng mô liên quan đến tuổi tác, nhưng cũng trong bối cảnh các liệu pháp tiềm năng chống lại sự suy giảm liên quan đến tuổi tác (Cheikhi và cộng sự, 2019).
Các bệnh thoái hóa thần kinh, cụ thể là bệnh Alzheimer (AD) và bệnh Parkinson (PD) là hai dạng phổ biến nhất, thống trị các rối loạn liên quan đến tuổi tác. Như mong đợi, con đường KL có liên quan ngay cả trong những điều kiện này. Có bằng chứng cho thấy KL bị giảm trong não của bệnh nhân AD và mô hình chuột; đồng thời, các mối tương quan khác nhau giữa hoạt động của KL và kiểu hình lâm sàng hoặc gánh nặng amyloid- và tau đã được phát hiện (Belloy và cộng sự, 2020). Thay vào đó, đối với PD, dữ liệu đầu tiên mới đến, nhưng họ đã ngay lập tức bị ấn tượng bởi những tác động lâm sàng tiềm ẩn.
Do đó, theo quan điểm này, chúng tôi sẽ tóm tắt các bằng chứng hiện tại về vai trò của KL trong PD, đề cập đến các nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng chính; sau đó, chúng tôi sẽ dự đoán những tiến bộ tiếp theo có thể có để biến KL trở thành dấu ấn sinh học hữu ích hoặc mục tiêu điều trị ứng cử viên cho PD.
Sự tham gia của con đường KL trong PD và ý nghĩa lâm sàng tiềm năng:PD là một rối loạn thoái hóa thần kinh có dấu hiệu bệnh lý là sự mất mát của các tế bào dopaminergic từ substantia nigra pars compacta và sự tích tụ bên trong tế bào thần kinh của các thể Lewy dương tính -synuclein. Bệnh nhân PD bị hội chứng tiến triển, tàn tật và không đồng nhất, bao gồm các dấu hiệu vận động chính (chậm vận động, cứng, run, rối loạn tư thế và dáng đi) và một loạt các triệu chứng không vận động. Các phương pháp điều trị sẵn có cho bệnh Parkinson dựa trên việc thay thế dopamin, chỉ giúp giảm triệu chứng. Trên thực tế, các phương pháp điều trị thay đổi bệnh hiệu quả vẫn còn thiếu, cũng như các dấu ấn sinh học bệnh đáng tin cậy hỗ trợ chẩn đoán, đánh giá tiên lượng và theo dõi tiến triển. Việc phát hiện ra các dấu ấn sinh học và sự phát triển của các liệu pháp mới đều phụ thuộc vào sự hiểu biết sâu sắc hơn về cơ chế gây bệnh của PD. Cụ thể, cần phải xác định các phân tử mà đánh giá định lượng của chúng trong các mô và chất lỏng ngoại vi có thể cung cấp thông tin về các sự kiện bệnh lý tiềm ẩn, nhưng đó cũng có thể là mục tiêu can thiệp chống lại sự thoái hóa thần kinh và tiến triển của bệnh (Sancesario và cộng sự, 2021). Trong thập kỷ qua, các nghiên cứu từ các mô hình tiền lâm sàng và sự tham gia của KL trong PD đã hỗ trợ nghiên cứu trong lĩnh vực này, làm nổi bật tiềm năng lâm sàng cho con đường KL trong lĩnh vực PD.
Các thí nghiệm trên mô hình động vật đã chứng minh các đặc tính bảo vệ thần kinh của KL trong PD, chủ yếu được vận hành thông qua việc giảm thiểu các thay đổi về bệnh lý thần kinh của Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*, ngăn chặn các tác nhân gây bệnh chính (căng thẳng oxy hóa và viêm thần kinh) và điều chỉnh độ dẻo của khớp thần kinh (Cheikhi và cộng sự, 2019). Cụ thể, Kosakai et al. (2011) đã phát hiện ra rằng những con chuột bị thiếu KL, so với những con chuột cùng lứa, đã giảm đáng kể các tế bào thần kinh dopaminergic mesencephalic từ cả hai khu vực vùng bụng và vùng bụng của vùng bụng, cùng với mức độ thấp hơn của dopamine. Mặt khác, việc tiêm KL vào màng bụng cấp tính trong mô hình chuột PD biểu hiện -synuclein chuyển gen dẫn đến cải thiện hành vi nhận thức và vận động, đồng thời tăng cường độ dẻo của khớp thần kinh ở vùng hải mã (Leon và cộng sự, 2017). Đồng thời, việc tiêm KL vào não thất trong mô hình chuột bị tổn thương 6-hydroxydopamine đã cải thiện tình trạng thiếu hụt vận động và làm dịu bệnh lý thần kinh, cho phép giảm gánh nặng -synuclein, malondialdehyd, các loại oxy phản ứng và tích tụ protein axit sợi thần kinh đệm, cùng với các đặc điểm thoái hóa thần kinh nhẹ hơn (Baluchnejadmojarad và cộng sự, 2017).
Gần đây, dữ liệu lâm sàng cũng đã được thu thập và hình dạng của biểu hiện KL được phác thảo trong chất lỏng sinh học của bệnh nhân PD. Sancesario và cộng sự. (2021) đã cung cấp phép đo kết hợp KL trong dịch não tủy (CSF) và huyết thanh của một nhóm thuần tập PD, tìm thấy các mức đối lập trong hai ngăn. Cụ thể, mức độ KL cao hơn so với các biện pháp kiểm soát sức khỏe phù hợp với giới tính/độ tuổi trong CSF và thấp hơn trong máu. Không có mối tương quan nào giữa hai nhóm hoặc với rối loạn chức năng hàng rào máu não, cho thấy biểu hiện KL khác biệt ở cấp độ trung tâm và ngoại vi, làm cơ sở cho các cơ chế sinh lý bệnh khác nhau. Trên thực tế, trong CSF, mức độ KL và tổng số -synuclein có liên quan nghịch đảo, cho thấy rằng sự biểu hiện gia tăng của KL trong CNS có thể là một phản ứng phòng thủ đối với sự lắng đọng của các cơ thể Lewy. Thay vào đó, giảm trong máu được coi là hậu quả của viêm hệ thống và stress oxy hóa, hai hiện tượng liên quan đến PD có thể ngăn chặn biểu hiện ngoại vi của KL, như được mô tả trong các bệnh thoái hóa mãn tính khác. Những phát hiện từ Sancesario et al. (2021) đến từ một nhóm thuần tập PD ở giai đoạn đầu của bệnh (59 ± 11 tuổi, thời gian mắc bệnh 3,5 ± 3,9 năm), về mặt lý thuyết, khi các phản ứng phòng thủ có thể hiệu quả hơn, do sự gia tăng KL trong dịch não tủy kết hợp với bệnh lý synuclein tích lũy chỉ ra.
Thay vào đó, trong một đoàn hệ PD lớn hơn và tiên tiến hơn về mặt lâm sàng, Zimmermann et al. (2021) phát hiện ra rằng mức độ CSF KL đã giảm so với các biện pháp kiểm soát lành mạnh và giảm song song với tình trạng rối loạn vận động ngày càng trầm trọng hơn. Đồng thời, ở một nhóm bệnh nhân lớn tuổi hơn những người trong nhóm của Sancesario, nồng độ KL trong huyết tương, được đo bằng xét nghiệm ức chế miễn dịch-tăng cường miễn dịch, tương tự như nhóm đối chứng khỏe mạnh (Kakar và cộng sự, 2021). Bất chấp những hạn chế do các kỹ thuật xét nghiệm khác nhau và các cỡ mẫu nghiên cứu khác nhau, giá trị tiềm năng của KL như một dấu ấn sinh học cho PD đã xuất hiện.
Trên thực tế, trong CNS, biểu hiện KL dường như thay đổi tùy thuộc vào giai đoạn bệnh hoặc các đặc điểm lâm sàng nói chung. Trong giai đoạn đầu, chúng ta có thể thấy sự gia tăng bù trừ, điều này có thể giúp chống lại sự thoái hóa thần kinh đang gia tăng (Sancesario và cộng sự, 2021). Một cách nhất quán, những bệnh nhân PD mắc haplotype KL-VS, có protein KL hoạt động kém hơn, sẽ phát triển một kiểu hình tích cực, với suy giảm vận động nghiêm trọng hơn và suy giảm nhận thức sớm hơn (Zimmermann và cộng sự, 2021). Cùng với sự tiến triển của bệnh Parkinson, các cơ chế bù trừ không thành công, đồng thời gây ra sự lan rộng của cả thoái hóa thần kinh và viêm thần kinh (Sancesario và cộng sự, 2021), kéo theo đó là sự ức chế biểu hiện KL của CNS và sự suy giảm song song của các tình trạng lâm sàng. Do đó, mức độ CSF KL có thể thông báo về tiềm năng của các hệ thống bảo vệ thần kinh của não, điều này rất quan trọng để phân tầng bệnh nhân, đặc biệt là khi bắt đầu bệnh và cuối cùng là điều trị phù hợp. Thay vào đó, ở ngoại vi, KL chủ yếu được sản xuất bởi thận và việc giảm mức độ lưu thông đã được đo ở những bệnh nhân bị rối loạn thận, tiểu đường và các bệnh thoái hóa mãn tính, thường có giá trị tiên đoán cao về mặt lâm sàng (Sancesario et al., 2021). Tương tự, trong PD, nồng độ KL trong máu có thể đóng vai trò là chỉ số hệ thống của các quá trình gây bệnh quan trọng, chẳng hạn như stress oxy hóa và viêm, có thể cực kỳ hữu ích để mô tả rõ hơn hồ sơ sinh học của từng bệnh nhân (Hình 1).
Gần đây hơn, người ta đã đưa ra giả thuyết rằng, trong một số trường hợp, bệnh lý PD có thể bắt đầu từ hệ thống thần kinh tự chủ ngoại biên hoặc ruột non, và liên tục đi lên CNS chủ yếu thông qua dây thần kinh phế vị ("giả thuyết ưu tiên cơ thể") (Horsager et al. , 2020). Viêm ruột có vai trò chính trong quá trình phát triển hoặc sinh bệnh học của bệnh Parkinson, và thậm chí có thể xảy ra trước các giai đoạn phát triển của bệnh (Brudek, 2019). Đáng quan tâm, mức độ KL toàn thân giảm khi có viêm ruột và các bệnh viêm ruột (Thurston và cộng sự, 2010), do đó ủng hộ ý kiến cho rằng KL lưu hành phản ánh các sự kiện xảy ra từ CNS nhưng có liên quan đến cơ chế PD. Các tế bào ruột, đặc biệt là ở ruột già, cũng biểu hiện KL. Biểu hiện đường ruột bất thường của KL sau đó được liên kết với các bệnh địa phương; cụ thể là, một nghiên cứu gần đây cho thấy các tế bào ung thư đại trực tràng có mức KL thấp hơn so với mô bình thường. Ngược lại, sự biểu hiện quá mức của KL hoặc sử dụng bên ngoài sẽ ức chế sự phát triển ung thư (Arbel Rubinstein và cộng sự, 2019).
Những dữ liệu này đặt nền móng cho việc đánh giá trực tiếp KL trong đường tiêu hóa của bệnh nhân PD cho mục đích lâm sàng. Bên cạnh việc phát hiện trực tiếp KL trong niêm mạc ruột, KL đường tiêu hóa có thể được đánh giá tốt hơn ở những vị trí dễ tiếp cận hơn, chẳng hạn như miệng. KL được thể hiện qua niêm mạc miệng và tuyến nước bọt (Tai và cộng sự, 2019), vốn đã đại diện cho các nguồn dấu ấn sinh học chất lỏng hữu ích trong bệnh PD (Bougea và cộng sự, 2019). Tương tự như vậy, việc điều chỉnh nồng độ KL trong ruột tăng lên như một phương pháp điều trị mới, giả thuyết, điều chỉnh bệnh cho PD, nhắm vào một trong những vị trí sớm nhất của bệnh lý thần kinh.
kết luận: Tóm lại, chúng tôi có bằng chứng ban đầu rằng biểu hiện của KL có thể phản ánh linh hoạt ở cấp độ trung tâm hoặc hệ thống các cơ chế phân tử quan trọng nằm dưới các giai đoạn khác nhau của PD. Do đó, phép đo KL trong các mô khác nhau (CSF, máu, các mô ngoại vi khác) có thể cho biết gánh nặng của các tác nhân gây bệnh và sự hiện diện của một số nỗ lực bù trừ, đây là cơ sở để xác định khung thời gian lý tưởng để điều trị thành công. tôi trên s. Hơn nữa, dữ liệu đáng khích lệ còn lại cho thấy KL là mục tiêu ứng cử viên có giá trị cho các liệu pháp mới trong lĩnh vực PD.
Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*
Đơn vị Thần kinh học, Khoa Y học Hệ thống, Đại học Roma Tor Vergata, Rome, Ý (Grillo P, Schirinzi T) Khoa Y học Thực nghiệm và Phẫu thuật, Đại học Roma Tor Vergata, Rome, Ý (Basilicata M)
* Liên hệ với:Tommaso Schirinzi, MD, Ph.D., t.schirinzi@yahoo.com hoặc tommaso.schirinzi@uniroma2.it.
Ngày nộp:Ngày 29 tháng 10 năm 2021
Ngày ra quyết định:Ngày 7 tháng 12 năm 2021
Ngày chấp nhận:Ngày 21 tháng 12 năm 2021
Ngày xuất bản web:29 Tháng Tư, 2022
Tuyên bố truy cập mở:Đây là một tạp chí truy cập mở và các bài báo được phân phối theo các điều khoản của Giấy phép Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, cho phép những người khác phối lại, chỉnh sửa và xây dựng dựa trên tác phẩm một cách phi thương mại, miễn là tín dụng phù hợp được đưa ra và các sáng tạo mới được cấp phép theo các điều khoản giống hệt nhau.
Mở bình duyệt ngang hàng:Katarzyna Kuter, Viện Dược lý chính, Viện Hàn lâm Khoa học Ba Lan, Ba Lan; Melinda Barkhuizen, Philip Morris International Management SA, Hà Lan.
Người giới thiệu
Arbel Rubinstein T, Shahmoon S, Zigmond E, Etan T, Merenbakh-Lamin K, Pasmanik-Chor M, Har-Zahav G, Barshack I, Vainer GW, Skalka N, Rosin-Arbesfeld R, Varol C, Rubinek T, Wolf I (2019) Kloto ngăn chặn ung thư đại trực tràng thông qua điều chế phản ứng protein mở ra. Gen sinh ung thư 38:794-807.
Baluchnejadmojarad T, Eftekhari SM, Jamali-Raeufy N, Haghani S, Zeinali H, Roghani M (2017) Protein chống lão hóa kloto làm giảm tổn thương của con đường dopaminergic nigrostriborn trong 6-mô hình chuột hydroxydopamine của bệnh Parkinson: Sự tham gia của PKA/CaMKII /CREB tín hiệu. Exp Gerontol 100:70-76.
Belloy ME, Napolioni V, Han SS, Le Guen Y, Greicius MD, Bệnh Alzheimer Hình ảnh thần kinh I (2020) Hiệp hội dị hợp tử Kloto-VS với nguy cơ mắc bệnh Alzheimer ở những người mang APOE4. JAMA Thần kinh 77:849-862.
Bougea A, Koros C, Stefanis L (2019) Nước bọt alpha-synuclein như một dấu ấn sinh học cho bệnh Parkinson: một đánh giá có hệ thống. J Truyền thần kinh (Vienna) 126:1373- 1382.
Brudek T (2019) Bệnh viêm ruột và bệnh Parkinson. J Parkinsons Dis 9:S331-S344.
Cheikhi A, Barchowsky A, Sahu A, Shinde SN, Pius A, Clemens ZJ, Li H, Kennedy CA, Hoeck JD, Franti M, Ambrosio F (2019) Kloto: một con voi trong nghiên cứu lão hóa. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 74:1031-1042.
Horsager J, Andersen KB, Knudsen K, Skjærbæk C, Fedorova TD, Okkels N, Schaeffer E, Bonkat SK, Geday J, Otto M, Sommerauer M, Danielsen EH, Bech E, Kraft J, Munk OL, Hansen SD, Pavese N , Göder R, Brooks DJ, Berg D, et al. (2020) Bệnh Parkinson đầu tiên là não so với đầu tiên là cơ thể: một nghiên cứu kiểm soát trường hợp hình ảnh đa phương thức. Bộ não 143:3077-3088.
Kakar RS, Mục sư JV, Moe OW, Ambrosio F, Castaldi D, Sanders LH (2021) Kloto ngoại vi và bệnh Parkinson. Mov Bất hòa 36:1274-1276.
Kosakai A, Ito D, Nihei Y, Yamashita S, Okada Y, Takahashi K, Suzuki N (2011) Sự thoái hóa của các tế bào thần kinh dopaminergic trung mô ở chuột kloto liên quan đến việc tiếp xúc với vitamin D. Brain Res 1382:109-117.
Leon J, Moreno AJ, Garay BI, Chalkley RJ, Burlingame AL, Wang D, Dubal DB (2017) Việc nâng cao ngoại vi của một đoạn Kloto giúp tăng cường chức năng não và khả năng phục hồi ở chuột chuyển gen alpha-synuclein trẻ, già và. Đại diện ô 20:1360-1371.
Sancesario GM, Di Lazzaro G, Grillo P, Biticchi B, Giannella E, Alwardat M, Pieri M, Bernardini S, Mercuri NB, Pisani A, Schirinzi T (2021) Hồ sơ chất lỏng sinh học của alpha-Kloto ở bệnh nhân mắc bệnh Parkinson. Bệnh Parkinson liên quan đến Rối loạn 90:62-64.
Tai NC, Kim SA, Ahn SG (2019) Kloto hòa tan điều chỉnh chức năng của tuyến nước bọt bằng cách kích hoạt con đường KLF4. Lão hóa (Albany NY) 11:8254-8269.
Thurston RD, Larmonier CB, Majewski PM, Ramalingam R, Midura-Kiela M, Laubitz D, Vandewalle A, Besselsen DG, Muhlbauer M, Jobin C, Kiela PR, Ghishan FK (2010) Yếu tố hoại tử khối u và interferon-gamma điều hòa giảm Klotho trong chuột bị viêm đại tràng. Khoa tiêu hóa 138:1384-1394.
Zimmermann M, Kohler L, Kovarova M, Lerche S, Schulte C, Wurster I, Machetanz G, Deuschle C, Hauser AK, Gasser T, Berg D, Schleicher E, Metzler W, Brockmann K (2021) Gen trường thọ Klotho và gen trường thọ của nó hồ sơ protein dịch não tủy như một công cụ sửa đổi cho bệnh Parkinson. Eur J Thần kinh 28:1557-1565.
【Để biết thêm thông tin:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
