Enzyme chuyển đổi angiotensin 2 và các bệnh về thận trong Kỷ nguyên Bệnh Coronavirus 2019

edmund.chen@wecistanche.com

Trong nhiều thập kỷ kể từ khi phát hiện ra enzym chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2), vai trò bảo vệ của nó trong điều kiện hoạt hóa đối kháng của trục hệ thống renin-angiotensin cổ điển (RAS) đã được công nhận trong các nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm trênquả thậnvà các bệnh tim mạch. Tác dụng của thuốc ức chế men chuyển / thuốc chẹn thụ thể angiotensin loại 1 (ACEi / ARB) trên ACE 2- angiotensin - (1-7) (Ang- (1-7)) - trục thụ thể Mas (MasR) sự kích hoạt đã khuyến khích việc sử dụng các thuốc chẹn như vậy ở những bệnh nhânquả thậnvà các bệnh tim mạch cho đến khi bệnh coronavirus xuất hiện năm 2019 (COVID -19). Các chức năng chưa được kiểm chứng trước đây của trục ACE 2- Ang - (1-7) - MasR và ACEi / ARB đang được đánh giá lại trong kỷ nguyên COVID -19; giả thuyết là ACEi / ARBs có thể làm tăng nguy cơ nhiễm coronavirus 2 hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng bằng cách điều chỉnh mức độ biểu hiện của thụ thể ACE2 ở người. Trong bài tổng quan này, chúng tôi xem xét cấu trúc phân tử ACE2, chức năng (như một enzym của RAS) và sự phân bố. Chúng tôi khám phá các vai trò của ACE2 trongquả thận, bệnh tim mạch và bệnh phổi, làm nổi bật các nghiên cứu xác định lợi ích mang lại khi ACEi / ARBs kích hoạt ACE {0}} Ang - (1-7) - trục MasR cục bộ. Cuối cùng, câu hỏi liệu có nên dừng các liệu pháp ACEi / ARB ở bệnh nhân nhiễm COVID -19- hay không sẽ được xem xét bằng cách tham khảo các bằng chứng có sẵn.

Từ khóa:Men chuyển angiotensin 2; Bệnh tim mạch; COVID -19; Bệnh thận; chức năng thận

CISTANCHE SẼ CẢI THIỆN CHỨC NĂNG KIDNEY / RENAL

GIỚI THIỆU

Trong hơn hai thập kỷ kể từ khi được phát hiện vào năm 2000 [1,2], men chuyển 2 (ACE2) đã được chứng minh là có khả năng bảo vệ chống lại một số hoạt động của hệ thống renin-angiotensin cổ điển (RAS) (Hình 1). RAS rất cần thiết về mặt sinh lý nhưng lại góp phần vào cơ chế bệnh sinh của nhiều bệnh. RAS bao gồm ACE, angiotensin II (Ang II) và thụ thể angiotensin type 1 (AT1R). Ức chế trục ACE-Ang II-AT1R bằng thuốc ức chế men chuyển / thuốc chẹn AT1R (ACEi / ARB) đã trở thành "giáo điều" quản lý đối với bệnh nhânquả thậnvà các bệnh tim mạch [3-6]. Ngược lại, trục của thụ thể ACE 2- angiotensin - (1-7) (Ang - (1-7)) - Mas thụ thể (MasR) phần lớn làm giảm nhẹ hậu quả của việc kích hoạt AT1R, do đó làm cân bằng sự kích hoạt của RAS cổ điển [7]. Do đó, việc phong tỏa RAS cổ điển thông qua việc kích hoạt đồng thời trục ACE 2- Ang - (1-7) - MasR đã nổi lên như một chiến lược điều trị hấp dẫn [8-11]. Bằng chứng chỉ ra rằng ACEi / ARB tăng cường hoạt động của ACE 2- Ang- (1-7) - trục MasR [12-15], mặc dù các tác nhân không trực tiếp nhắm mục tiêu ACE2, Ang - ({{21 }}), hoặc MasR, gợi ý thêm rằng ACEi / ARB có giá trị cho những bệnh nhân bịquả thậnhoặc các bệnh tim mạch.

Tuy nhiên, tín điều này đang bị đe dọa bởi dịch bệnh coronavirus đại dịch năm 2019 (COVID -19). Các nghiên cứu về cấu trúc [16-18] đã chỉ ra rằng vi rút gây bệnh, coronavirus 2 gây hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng (SARSCoV -2), sử dụng ACE2 biểu mô đường thở làm thụ thể để xâm nhập vào cơ thể người. Có ý kiến ​​cho rằng ACEi / ARB có thể làm tăng tính dễ bị lây nhiễm SARSCoV -2 bằng cách điều chỉnh thụ thể ACE2 của virus [19-21], gây ra một cuộc tranh luận gay gắt về việc liệu ACEi / ARBs nên được tiếp tục hay ngừng ở bệnh nhân với COVID -19. Thật vậy, các bác sĩ lâm sàng đã bị buộc phải tiếp tục hoặc ngừng sử dụng ACEi / ARB ở những bệnh nhân bị COVID -19 trở lênquả thậnvà / hoặc các bệnh tim mạch, mà không có bằng chứng đáng tin cậy cho các quyết định như vậy.

Trong bài tổng quan này, cấu trúc phân tử, chức năng (như một enzym của RAS) và sự phân bố của ACE2 sẽ được thảo luận. Chúng ta sẽ khám phá vai trò của ACE2 trongbệnh thận, nêu bật các nghiên cứu đã chứng minh những lợi ích mang lại khi ACEi / ARBs kích hoạt ACE {0}} Ang - (1-7) - trục MasR tại địa phương. Vai trò của ACE2 trong các bệnh tim mạch và phổi cũng sẽ được tóm tắt. Cuối cùng, các ý kiến ​​khác nhau về việc sử dụng hoặc không sử dụng ACEi / ARB ở bệnh nhân COVID -19 sẽ được xem xét bằng cách dựa trên bằng chứng đã tích lũy cho đến nay; việc ra quyết định phải hợp lý.

CẤU TRÚC, CHỨC NĂNG VÀ PHÂN PHỐI CỦA ACE2Hơn một thế kỷ sau khi phát hiện ra renin, ACE2 được hai nhóm nghiên cứu phát hiện gần như đồng thời vào năm 2000 [1,2]. Các đặc tính enzym của nó sớm được thiết lập [22] và trục ACE 2- Ang - (1-7) ​​- MasR đã được xác định [23]. Gen ACE2 của con người nằm trong nhiễm sắc thể Xp22 và có kích thước 40 kb. Gen có 18 exon, hầu hết trong số đó giống với gen của ACE [2]. Như đúng với ACE, đầu cuối N của ACE2 là một miền metalloprotease kẽm tiếp xúc với bề mặt ngoại bào. Về mặt cấu trúc, ACE thể hiện hai vị trí hoạt động enzym, trong khi ACE2 chỉ có một (Hình 2). Sự khác biệt chính giữa ACE và ACE2 nằm ở các đặc tính cơ chất riêng biệt của các miền đầu cuối N. ACE phân cắt các gốc dipeptit ở đầu C khỏi các cơ chất nhạy cảm (và do đó là peptidyl dipeptidase), chuyển đổi Ang I thành Ang II [22,24] và bradykinin thành các chất chuyển hóa không hoạt động [25]. Ang -1-7) cũng là cơ chất của ACE, và được chuyển đổi thành chất chuyển hóa không hoạt động, Ang - (1-5), bởi enzym [26,27]. Ngược lại, ACE2 là một carboxypeptidase đơn giản thủy phân Ang I và Ang II thành Ang 1-9 và Ang - (1-7), mặc dù ái lực với Ang II lớn hơn 400- lần điều đó đối với Ang I [24]. ACE2 không phân cắt bradykinin. Các chất ức chế ACE thông thường, bao gồm ramipril, ngăn chặn hoạt động của enzym, nhưng ACE2 không nhạy cảm với nhóm tác nhân này [22]. Đầu tận cùng C của ACE2 là một miền xuyên màng với đuôi tế bào không giống với ACE. Đây được gọi là miền giống Collectrin, là một dạng tương đồng của collectrin, một loại protein được biểu hiện trongquả thận, và điều chỉnh việc vận chuyển các chất vận chuyển axit amin đến bề mặt tế bào, tạo ra một chức năng duy nhất cho ACE2. Thật bất ngờ, ACE2 đóng vai trò là thụ thể chủ đối với coronavirus. Vào đầu những năm 2000, sự tương tác giữa vùng liên kết thụ thể của protein đột biến của virus và vùng protease của ACE2 của vật chủ đã được chứng minh là rất cần thiết cho sự xâm nhập của virus SARSCoV và gần đây là SARS-CoV -2 [16,17,28,29]. So với SARS-CoV, một số đột biến về dư lượng axit amin trong giao diện giữa SARS-CoV -2 và ACE2 là rõ ràng; một số có thể tăng cường tương tác giữa SARS-CoV -2 và ACE2 nhưng một số khác có thể làm giảm ái lực bằng cách ảnh hưởng tiêu cực đến các tương tác kỵ nước và hình thành cầu muối [17], mặc dù ái lực liên kết tổng thể của SARS-CoV -2 với ACE2 cao hơn từ 10- đến {23}} lần so với SARS-CoV [29], điều này có thể giải thích phần nào sự tồn tại của COVID -19.

Renin chuyển đổi angiotensinogen thành Ang I, sau đó được ACE phân cắt để tạo thành Ang II (Hình 1). Ang II là một phân tử hiệu ứng chính của RAS cổ điển, và liên kết với thụ thể liên kết với protein G (GPCR), được gọi là AT1R. Khi kích hoạt AT1R làm trung gian cho các quá trình co mạch, tăng sinh, tiền viêm và tiền bào, các chất đối kháng thụ thể như ACEi / ARB đã trở thành nền tảng củaquả thậnvà điều trị bệnh tim mạch [4-6, 30]. ACE2 phân tách Ang II thành Ang - (1-7), liên kết với một GPCR (MasR) khác [7,23,31]. Khi kích hoạt MasR loại bỏ các quá trình gây bệnh do AT1R làm trung gian, trục ACE 2- Ang - (1-7) - MasR về cơ bản đối trọng với các hoạt động của RAS cổ điển, ngăn ngừa tổn thương cơ quan sẽ được thảo luận ở phần sau. Ngược lại, sự phong tỏa RAS bằng ACEi / ARBs điều chỉnh sự biểu hiện của ACE2, mặc dù cơ chế chính xác đã khó nắm bắt từ lâu mặc dù đã có bằng chứng rõ ràng từ một số loài động vật

nghiên cứu [15, 32-34]. Tuy nhiên, vai trò của enzym chuyển đổi TNF (TACE) trong việc phân cắt ectodomain ACE2 sau đó đã được phát hiện [35]. Sử dụng p47phox - / - chuột, trong đó tiểu đơn vị p47phox của nicotinamide adenine dinucleotide phosphate đóng một vai trò quan trọng trong việc tạo ra superoxide do Ang II gây ra, người ta nhận thấy rằng stress oxy hóa theo sau bởi sự hoạt hóa RAS đã tăng cường biểu hiện / hoạt động TACE thông qua quá trình phosphoryl hóa của p38 mitogen - protein kinase được kích hoạt, để tách ACE2 khỏi các tế bào cơ tim (Hình 3). Sự xóa đặc hiệu của Tace khỏi cơ tim đã ngăn chặn sự phân hủy ACE2 mặc dù đã truyền Ang II [35]. Vai trò của thụ thể angiotensin loại 2 (AT2R) có liên quan đến vai trò của trục ACE 2- Ang - (1-7) - MasR, nhưng vẫn chưa được hiểu rõ (Hình 1). AT2R là một thụ thể cho Ang II, nhưng hậu quả của việc kích hoạt AT2R ngược lại với những hậu quả của việc kích hoạt AT1R. Tác dụng bảo vệ mạch chống viêm của việc phong tỏa AT1R bằng valsartan đã bị suy giảm đáng kể ở chuột loại trực tiếp AT2R (KO), ngụ ý rằng kích thích AT2R sau khi phong tỏa AT1 là

quan trọng về mặt bảo vệ mạch máu [36]. Hơn nữa, Ang - (1-7) dường như hoạt động như một chất chủ vận AT2R, như được minh họa rõ nhất trong báo cáo rằng tác dụng chống xơ vữa động mạch của Ang - (1-7) trong ApoE - / - chuột đã bị loại bỏ bởi ức chế hóa học AT2R. Phong tỏa AT2R cũng tiết lộ rằng tác dụng chống tăng huyết áp của Ang - (1-7) phần lớn được thực hiện qua trung gian AT2R hơn là MasR [37,38]. Gần đây hơn, vai trò bảo vệ cơ quan cụ thể đối với ATR2 đã được ngụ ý bởi một loạt các nghiên cứu sử dụng chất chủ vận AT2R không peptit [39-42]. Sự hoạt hóa AT2R ở các ống lượn gần đã ngăn chặn việc giữ natri thông qua việc nội hóa / bất hoạt các chất vận chuyển natri chính và làm giảm huyết áp của chuột tăng huyết áp [42]. Vì AT2R cũng có tác dụng chống viêm trongquả thận[41], kích thích AT2R cải thiện đáng kểthậnbệnh lý trên mô hình loài gặm nhấm của bệnh đái tháo đường týp 1 (T1DM). Do đó, cùng với Masr, AT2R dường như là thụ thể chính của một cánh tay thay thế, đối trọng của RAS. Các chức năng dành riêng cho cơ quan theo vị trí biểu hiện AT2R và các chức năng AT2R khác với các chức năng của MasR, cần được nghiên cứu thêm.

Northern blotting ban đầu ngụ ý rằng biểu hiện ACE2 bị hạn chế ở tim,quả thận,và viêm tinh hoàn [2]. Tuy nhiên, các nghiên cứu sau đó đã mở rộng sự phân bố giải phẫu. Tế bào phổi loại 2 và tế bào nội mô (EC) và tế bào cơ trơn mạch máu (VSMC) của các cơ quan khác nhau biểu hiện ACE2 [43]. Các tế bào biểu mô của nhung mao ruột cũng biểu hiện ACE2, điều hòa sự vận chuyển axit amin [44]. ACE2 thường được biểu hiện bởi tế bào gan của người khỏe mạnh, và cả trong tế bào biểu mô ống mật và EC hình sin của bệnh nhân bị bệnh gan xơ gan [45]. Ngược lại, bằng chứng trực tiếp về biểu hiện ACE2 trong não người vẫn còn thiếu, mặc dù biểu hiện ACE2 đã được báo cáo trong một tập hợp con các tế bào thần kinh cận thất của chuột [46]. Quan trọng nhất, với sự xuất hiện của COVID -19, dữ liệu dựa trên phân tích bộ phiên mã đơn bào về biểu hiện ACE2 đang phát triển mạnh mẽ [47-49], mang lại nhiều thông tin chi tiết chất lượng cao sẽ cách mạng hóa kiến ​​thức của chúng ta về biểu hiện ACE2 .

CISTANCHE SẼ CẢI THIỆN BỆNH KIDNEY / RENAL

ACE2 TRONG BỆNH KIDNEY

Kết quả từ các nghiên cứu trên động vậtVai trò của ACE2 trongbệnh thậnđã được thiết lập tốt nhất trong các mô hình động vật về bệnh thận do đái tháo đường. Ngày nay người ta đã chấp nhận rộng rãi rằng hoạt hóa RAS trong thận có tầm quan trọng đặc biệt về cơ chế bệnh sinh của bệnh thận như vậy [50]. Nghịch lý thay, các thành phần RAS toàn thân bị giảm điều hòa mặc dù sự hoạt hóa mạnh mẽ của các thành phần RAS trong thận ở những bệnh nhân bị bệnh thận do đái tháo đường; điều này đã tạo ra rất nhiều cuộc tranh luận [51]. Cảm ứng T1DM với streptozotocin (STZ) làm giảm sự biểu hiện của ACE2 trong tế bào biểu mô ống lượn gần của chuột [52]. So với chuột T1DM kiểu hoang dã, việc xóa Ace2 ở chuột T1DM do STZ gây ra đã làm tăng tốc độ giảmchức năng thậnvà làm tăng mức độ tổn thương cầu thận và mô kẽ theo thời gian [53]. Mất Ace2 có liên quan đến tăng albumin niệu và tăng huyết áp [52]; khả năng đáp ứng với perindopril giảm rõ rệt do mất Ace2 di truyền hoặc điều trị bằng chất ức chế ACE2. Đợt cấp củathậnmô học và albumin niệu sau khi xóa gen Ace2 cũng đã được chứng minh trên chuột Akita, một mô hình động vật khác của T1DM [46].

Kết quả từ mô hình động vật của bệnh đái tháo đường týp 2 (T2DM) khá phức tạp. So với chuột kiểu hoang dã, biểu hiện ACE2 cao hơn đáng kể ởquả thậncủa chuột db / db, một mô hình của bệnh đái tháo đường típ 2, có đồng thời tăng nồng độ ACE2 trong nước tiểu nhưng không tăng trong huyết tương [54,55]. Điều này có thể phản ánh sự thải ra qua trung gian TACE của ectodomain ACE2 [56], được kích hoạt bởi nồng độ glucose cao trong các tế bào khác nhau, bao gồmquả thận, tế bào biểu mô ống lượn gần [57,58]. TACE, còn được gọi là disgrin và metalloproteinase 17 (ADAM17), là một metalloproteinase có thể loại bỏ ectodomain ACE2 được điều chỉnh trongthậncủa chuột mắc bệnh tiểu đường khi chất ức chế nội sinh của nó, chất ức chế mô của metalloproteinase 3, bị điều chỉnh giảm [55]. Cùng với các quan sát từ các mô hình chuột của T1DM, người ta đã suy đoán rằng việc điều chỉnh biểu hiện ACE2 ở ống và nó hoạt hóa có thể là một sự kiện sớm trong quá trình tự nhiên của bệnh, nhưng những đặc điểm này dường như giảm dần trên sự điều tiết TACE khi bệnh thận do đái tháo đường tiến triển, mặc dù xa hơn Các nghiên cứu cần thiết để tiết lộ mối liên hệ chính xác giữa tín hiệu glucose phụ thuộc vào thời gian và điều hòa nội thận của ACE2. Những thay đổi trong biểu hiện ACE2 cũng đã được báo cáo ở chuột Col4a 3- / -, một mô hình động vật mắc hội chứng Alport [59], đặc trưng bởi khiếm khuyết di truyền ở màng đáy cầu thận. Những con chuột bình thường khi mới sinh, nhưng sớm phát triển protein niệu và các tổn thương mô kẽ cầu thận, tiến triển. Biểu hiện ACE2 có tương quan nghịch với sự tiến triển củachấn thương thậnở những con chuột như vậy, với sự gia tăng mức Ang II và sự suy giảm mức Ang - (1-7).

Hiệu quả của việc sử dụng ACE2 đã được kiểm tra trên một số mô hình động vật củachấn thương thận. ACE2 tái tổ hợp của người (rhACE2) làm giảm hiệu quả tăng huyết áp qua trung gian Ang II vàchấn thương thận[10,11], sự tiến triển chậm của bệnh thận do đái tháo đường ở chuột Akita (với giảm albumin niệu) [60], và xơ hóa mô kẽ bị ức chế ở động vật ApoE - / - (một mô hình xơ vữa động mạch có tiến triểnquả thậntổn thương) bằng cách loại bỏ quá trình phosphoryl hóa AKT [61]. Thuốc ACE2 tái tổ hợp (rmACE2) đã được tiêm cho chuột mắc bệnh thận do đái tháo đường do STZ, do đó chuột db / db và chuột Col4a 3- / - [62,63]. Đáng ngạc nhiên là tác dụng bảo vệ của rmACE2 chỉ rõ ràng ở chuột Col4a 3- / - [62,63], bất kể đường phân phối; rmACE2 được cung cấp bởi một máy bơm nhỏ thẩm thấu trong một nghiên cứu [62] và DNA minicircle Ace2 được tiêm một lần trong nghiên cứu kia [63]. Do đó, sự khác biệt về hiệu quả điều trị rmACE2 có thể chủ yếu là do mức độ / hoạt động của ACE2 trongquả thậnmô hoặc nước tiểu, vì hoạt động của ACE2 trong nước tiểu chỉ tăng đáng kể ở chuột Col4a 3- / -, mặc dù hoạt động huyết thanh của tất cả chuột được tiêm STZ, chuột db / db và Col4a tăng lên đáng kể 3- / - chuột [63]. Một lời giải thích khả dĩ là rmACE2 chỉ có thể đi qua hàng rào lọc cầu thận khi có protein niệu quá mức (ví dụ: ở chuột Col4a 3- / -) và do đó, hiệu quả của việc phân phối ACE2 toàn thân có thể bị hạn chế ở những con chuột bị protein niệu nhẹ (ví dụ, chuột được tiêm STZ, chuột db / db) [63].

CISTANCHE SẼ CẢI THIỆN ĐAU KIDNEY / RENAL

Dựa trên vai trò của ACE2 trongquả thậncân bằng nội môi, một số can thiệp dược lý nhằm điều chỉnh sự biểu hiện của ACE2 đã được thử nghiệm trong các mô hình bệnh tật khác nhau; kết quả phù hợp nhất là kết quả của các nghiên cứu sử dụng ACEi / ARB. Một nghiên cứu trên chuột cống không cao đã báo cáo rằng lisinopril hoặc losartan làm tăng đáng kể hoạt động của ACE2 trong vỏ thận và tăng bài tiết Ang - (1-7) [34]. Điều trị telmisartan trong 2- tuần đối với những con chuột đã điều chỉnh ACE2 và biểu hiện ACE điều chỉnh giảm tương ứng trong môi trường tunica và lớp nội mô của tiểu động mạch thận [64]. Ở chuột db / db cho dùng candesartan, tổn thương ống thận và albumin niệu được cải thiện; mức độ biểu hiện của ACE2, AT2R và MasR tăng lên; và hoạt động của ACE2 được tăng cường, với việc giảm 1/2 quá trình phosphoryl hóa protein kinase (ERK) điều hòa tín hiệu ngoại bào [12], mặc dù liều lượng cực cao của candesartan được khuyến khíchchấn thương thậnvà tăng hoạt hóa ERK1 / 2 ở thận. Olmesartan điều trị Col4a 3- / - chuột cải thiện cả mô học cầu thận và mô kẽ (bệnh lý), với việc điều chỉnh biểu hiện ACE2 và kích hoạt ACE sau đó 2- Ang - (1-7) ​​- MasR trục, bất chấp sự tồn tại của khiếm khuyết di truyền [65].

Các can thiệp dược lý khác nhằm kích hoạt trục ACE 2- Ang - (1-7) - MasR đã mang lại kết quả kém nhất quán hơn hoặc yêu cầu xác nhận thêm [66-72]. Kết quả điều trị bằng diminazene aceturate (DIZE), một chất hoạt hóa ACE2 đã biết, hơi mâu thuẫn và dường như phụ thuộc vào mô hình thử nghiệm đã chọn [66,67]. DIZE đã khôi phục biểu hiện ACE2 ở cầu thận và bình thường hóa mức Ang II và Ang- (1–7) toàn thận ở chuột mắc bệnh tiểu đường do STZ gây ra [66], nhưng không ảnh hưởng đến huyết áp ở -3- Cyp1a do carbinol gây ra bởi indole -3- Cyp1a { Chuột chuyển gen {18}} Ren -2 bị tăng huyết áp ác tính, mặc dù có sự kích thích đáng kểquả thậnHoạt động ACE2 và biểu thức Ang - (1-7) [67]. Điều này có thể có nghĩa là sự biểu hiện quá mức di truyền của renin đã không được khắc phục thông qua hoạt hóa dược lý của ACE2. Thực tế là vitamin D là một chất điều hòa tiêu cực quá trình phiên mã renin [69] đã khuyến khích các nghiên cứu về tác động của vitamin D hoạt động đối với sự biểu hiện ACE2 ở thận. Calcitriol điều hòa ACE2, nhưng điều hòa biểu hiện ACE trong thận của chuột mắc bệnh tiểu đường do STZ; sự phosphoryl hóa ở thận của p38 và ERK được giảm thiểu [70]. Tuy nhiên, paricalcitol đơn độc hoặc kết hợp với aliskiren, một chất ức chế renin trực tiếp, không làm giảm bài tiết albumin qua nước tiểu ở chuột đái tháo đường không béo phì, mặc dù làm giảm hoạt tính ACE2 trong huyết thanh và tăng cường biểu hiện ACE2 ở vỏ não [71]. Ngược lại, một vai trò của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF23) trong điều biến âm tính của biểu hiện ACE2 đã được đề xuất [73-75]. Thật vậy, sự kết hợp FGF23 / losartan làm giảm tác dụng của losartan đối với sự điều hòa mRNA Ace2 ở thận bên của mô hình tắc nghẽn niệu quản một bên [72]; Riêng FGF23 không ảnh hưởng đến mức mRNA của Ace2. Cùng với nhau, bằng chứng thực nghiệm chỉ ra rằng ACE2 đóng một vai trò bảo vệ trong một số mô hình bệnh thận, đặc biệt khi kích hoạt tại chỗ chứ không phải toàn thân. Các can thiệp dược lý giúp tăng cường hoạt động và biểu hiện của ACE2 tại chỗ. ACEi / ARB đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn, nhưng không hoàn toàn nhất quán. Các nghiên cứu sâu hơn về tác dụng cục bộ của ACE2 trong các bệnh thận nên tập trung vào việc điều chỉnh phương pháp điều trị tùy theo ngữ cảnh.

Kết quả từ bệnh nhân vớibệnh thậnHầu hết các nghiên cứu về ACE2 ở người vớiquả thậnbệnh tật là quan sát. Ở thận người, ACE2 đã được quan sát thấy trong các tế bào biểu mô ống gần và ở mức độ thấp hơn ở cầu thận, nơi điều hòa đồng thời ACE2 và điều hòa ACE đã được báo cáo ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 và bệnh thận do đái tháo đường rõ ràng [76,77], gợi ý thay đổi trong tỷ lệ ACE / ACE2. Giảm điều hòa ACE2 trong mô thận đã được báo cáo liên tục trong các nghiên cứu khác trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 và xơ cứng cầu thận dạng nốt [78], mặc dù ACE cũng đã được điều chỉnh giảm; tỷ lệ ACE / ACE2 không được đo lường. Phân tích mức độ / hoạt động của protein ACE2 trong nước tiểu là không xâm lấn và đã cung cấp những hiểu biết có giá trị về hoạt động của trục ACE 2- Ang - (1-7) - MasR trong thận. Nồng độ ACE2 trong nước tiểu dự đoán độc lập nguy cơ mi croalbumin niệu, và phản ánh các giai đoạn và sự tiến triển của mãn tínhbệnh thận(CKD) [79]. Bệnh tiểu đường làm tăng nồng độ ACE2 trong nước tiểu ở những bệnh nhân này [80]. Đáng chú ý là hoạt động và bài tiết protein ACE2 trong nước tiểu tăng lên ở thanh thiếu niên có T1DM không biến chứng so với nhóm chứng khỏe mạnh, tương quan với nồng độ hemoglobin A1c cao hơn, nhưng không phải với tốc độ lọc thủy tinh thể ước tính, huyết áp hoặc albumin niệu [81], gợi ý rõ ràng rằng ACE2 có thể là một dấu hiệu sinh học sớm (và nhạy cảm) của bệnh thận tiểu đường, do đó phản ánh mức độ nghiêm trọng củachấn thương thận,dựa trên cơ chế của ACE2 tiết ra bởi các tế bào biểu mô hình ống gần sau khi tiếp xúc với lượng glucose cao [56-58, 82].

ACE2 TRONG BỆNH TIM MẠCH VÀ BỆNH TIM MẠCH 

ACE2 trong các bệnh tim mạchACE2 thường được tìm thấy trong tế bào cơ tim, nguyên bào sợi, tế bào mỡ màng tim và EC của mạch vành [35,83,84]; Ang - (1-7) / MasR được biểu hiện trong tế bào cơ tim, nguyên bào sợi, EC và VSMC của mạch vành [85-88]. Vai trò của trục ACE 2- Ang - (1-7) - MasR đã được khám phá sâu trong các mô hình động vật khác nhau về bệnh tim mạch cũng như ở người. Hóa mô miễn dịch đối với ACE2 ở tim người và chuột cho thấy tổn thương do thiếu máu cục bộ điều chỉnh sự biểu hiện của ACE, chủ yếu ở nội mô mạch máu và cơ trơn, và ít hơn ở tế bào cơ tim [89]. Đây dường như là một phản ứng bù đắp đối với tình trạng thiếu máu cục bộ, chứ không phải là chất trung gian gây tổn thương mô, vì mất Ace2 tiếp tục đẩy nhanh quá trình tái tạo thất trái, thất thường sau nhồi máu cơ tim (MI), vốn đã được ngăn chặn bằng cách điều trị bằng ARB [90,91]. Biểu hiện quá mức của ACE2 [92] hoặc sử dụng Ang - (1-7) [93] toàn thân cũng bảo tồn chức năng tim và giảm độc lực viêm sau NMCT. Một nghiên cứu trên những bệnh nhân bị bệnh cơ tim giãn vô căn cho thấy rằng việc mất ACE2 dị hợp tử là đủ để thúc đẩy quá trình tái tạo cơ tim bất lợi để đáp ứng với tình trạng quá tải áp lực [94], ngụ ý rằng ACE2 có vai trò bảo vệ trong suy tim (HF). HF với phân suất tống máu được bảo tồn có liên quan chặt chẽ với béo phì, và được đặc trưng bởi tình trạng viêm mô mỡ ở thượng tâm mạc [84,95,96], tăng thêm do mất ACE2 và tăng phân cực đại thực bào thành kiểu hình M1 tiền viêm. Ang - (1-7) làm suy giảm phân cực đại thực bào M1 trong mô mỡ thượng tâm mạc của chuột Ace2 KO béo phì, ngăn chặn sự tiến triển của HF [84,97].

Kích hoạt trục ACE 2- Ang - (1-7) - MasR hỗ trợ kiểm soát huyết áp.ThậnNồng độ mRNA của ace2 giảm ở chuột tăng huyết áp tự phát (SHR) và SHR dễ bị đột quỵ [98], và biểu hiện quá mức của ACE2 [99.100] hoặc tiền xử lý với rhACE2 [10], tăng huyết áp giảm dần ở chuột SHRs và chuột tăng huyết áp do Ang II, tương ứng. . Bệnh võng mạc tiểu đường là một tình trạng tiền viêm khác được hạn chế bằng cách kích hoạt trục ACE 2- Ang - (1-7) - MasR [101,102]. Cần lưu ý, nồng độ mRNA ACE2 dự đoán mạnh mẽ bệnh vi mạch ở bệnh nhân đái tháo đường; những bệnh nhân như vậy vẫn không bị bệnh võng mạc mặc dù> 40 năm kiểm soát đường huyết kém có mức độ mRNA cao hơn được phiên mã từ các gen của trục ACE 2- Ang - (1-7) - MasR so với tuổi-, giới tính -, và bệnh nhân tiểu đường phù hợp với đường huyết có bệnh võng mạc [103]. Cụ thể, điều trị Ang - (1-7) đã phục hồi chức năng in vivo của CD34 cộng với các tế bào so sánh mạch máu có nguồn gốc từ tủy xương và các tế bào mạch máu tuần hoàn bị rối loạn chức năng ở bệnh nhân tiểu đường, tổn thương mạch máu trước do căng thẳng oxy hóa gây ra [103]. Sử dụng AAV-ACE2 hoặc Ang- (1–7) nội nhãn làm giảm viêm và rò rỉ mạch máu võng mạc do bệnh tiểu đường, do đó ngăn ngừa bệnh võng mạc [102].

CISTANCHE SẼ CẢI THIỆN KIDNEY / RENAL THẤT BẠI

Hiệu quả của các ACEi / ARB khác nhau trong việc tăng cường biểu hiện / hoạt động của ACE2 trong tim và mạch đã được kiểm tra kỹ lưỡng, mang lại kết quả khá hứa hẹn và nhất quán [13-15, 80, 104-106]. Ví dụ: biểu thức ACE2 và Ang - (1-7) được điều chỉnh olmesartan trong động mạch chủ của SHR [104]. Huyết áp được kiểm soát bằng lisinopril hoặc losartan, kèm theo sự gia tăng nồng độ mRNA Ace2 ở tim [105]. Có vẻ như ảnh hưởng của ACEi / ARB trên trục ACE 2- Ang - (1-7) - MasR sẽ củng cố thêm tính phù hợp của ACEi / ARBs đối với bệnh nhân mắc bệnh tim mạch. ACE2 trong các bệnh phổi ACE2 được biểu hiện nhiều ở biểu mô phế nang và tiểu phế quản, nội mô và tế bào cơ trơn của mạch phổi của chuột, nhưng không có trong tế bào cơ trơn tiểu phế quản [90]. Biểu hiện ACE2 giảm đáng kể khi lão hóa ở cả hai giới; chuột cái giữ được nhiều biểu hiện ACE2 hơn chuột đực. Tổn thương phổi cấp do hút thuốc làm giảm ACE2 phổi và điều hòa ACE [107]. Vai trò chính xác của ACE2 trong tổn thương phổi cấp tính đã được ngụ ý bởi các nghiên cứu trên chuột Ace2 KO. Tổn thương phổi ở những con chuột như vậy là do hít phải axit hoặc nhiễm trùng huyết [108], nhiễm SARS-CoV [109], và bleomycin [110], và nghiêm trọng hơn ở chuột hoang dã. rhACE2 cải thiện các thay đổi về mô học và chức năng phổi trong các mô hình tổn thương phổi do nhiễm trùng huyết [108] và tăng áp phổi (PH) gây ra và xơ hóa trong mô hình do bleomycin gây ra [110]. Đáng chú ý, việc tiêm rhACE2 vào tĩnh mạch cho bệnh nhân có PH đã cải thiện huyết động phổi và làm giảm mức độ của các chất chỉ điểm oxy hóa và viêm [111]. Mười một bệnh nhân có PH di truyền hoặc vô căn có hoạt tính ACE2 thấp hơn so với nhóm chứng khỏe mạnh. Đây là nghiên cứu đầu tiên khám phá hiệu quả điều trị của rhACE2 ở người, nhấn mạnh công dụng tiềm năng của ACE2 như một phương pháp điều trị mới. DIZE [112] và losartan [108,109,113] tổn thương phổi chuột được giảm độc lực với bảo tồn biểu hiện ACE2 [113], mặc dù hiệu quả của chúng chưa được chứng minh ở người bị bệnh phổi.

ACEi / ARB TRONG ERA OF COVID -19

SARS-CoV -2 lần đầu tiên được xác định vào cuối năm 2019, nhưng nằm trên một chuỗi liên tục được chia sẻ bởi hai coronavirus người (CoV) gây bệnh cao khác được mô tả trong hai thập kỷ qua, do đó SARS-CoV và hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS ) -CoV [114]. Trong đợt dịch SARS-CoV đầu tiên, ACE2 ở người được xác định là thụ thể cho protein tăng đột biến bề mặt (protein S) của SARS-CoV [108,109]. Vẫn chưa rõ liệu nhiễm trùng SARSCoV -2 có thay đổi biểu hiện ACE2 hay không; các nghiên cứu gần đây cho thấy biểu hiện ACE2 tăng lên sau khi nhiễm trùng [115], và gợi ý rằng điều này được kích hoạt bằng cách cảm ứng các interferon khi tế bào phát hiện sự xâm nhập của virus [49]. Bất kỳ lo ngại nào về việc sử dụng ACEi / ARB có thể làm tăng tính dễ bị tổn thương đối với SARS-CoV bằng cách điều hòa thụ thể ACE2 của virus không được đánh dấu trước khi xuất hiện COVID -19, có thể là do hầu hết các nghiên cứu về tác dụng của ACEi / ARB đối với sự biểu hiện của ACE2 là đã báo cáo sau đó.

Các báo cáo ban đầu chỉ ra rằng các bệnh đi kèm rất phổ biến ở những bệnh nhân bị nhiễm COVID -19; chúng bao gồm tăng huyết áp, tiểu đường, bệnh động mạch vành và CKD [116-118]. Hơn nữa, tần suất mắc các bệnh cơ bản từ trước cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có biểu hiện nhiễm COVID -19 lâm sàng nghiêm trọng hơn, so với những bệnh nhân có các diễn biến lâm sàng nhẹ [119]. Ngay sau khi xác định ACE2 là thụ thể của SARS-CoV -2 [16-18], người ta đề xuất rằng việc tiếp tục sử dụng ACEi / ARB ở những bệnh nhân mắc các bệnh tiềm ẩn sẽ tạo điều kiện cho SARS-CoV -2 nhiễm trùng và tăng nguy cơ mắc bệnh nặng và dẫn đến tử vong [19]. Những người khác sau đó đưa ra những lo ngại tương tự [20,21,120], gây ra một cuộc tranh luận gay gắt về việc tiếp tục sử dụng hoặc ngừng sử dụng ACEi / ARBs ở những bệnh nhân bị COVID -19 và bệnh tim mạch tiềm ẩn hoặcbệnh thận. Trên thực tế, một lá thư gần đây báo cáo rằng nhiều bệnh nhân từ Nam Mỹ, Trung Mỹ và Tây Ban Nha, đã ngừng hoặc có ý định ngừng điều trị bằng các loại thuốc như vậy [121].

Nó cần được nhấn mạnh; tuy nhiên, mặc dù những lo ngại này đã được các chuyên gia (hầu hết) bày tỏ, nhưng chúng dựa trên bằng chứng khoa học rất yếu (Bảng 1) [122-129]. Cho đến nay, không có bằng chứng lâm sàng nào khuyến nghị việc ngừng sử dụng hoặc tiếp tục sử dụng ACEi / ARB ở những bệnh nhân bị nhiễm COVID -19 [28, 130-132]. Thay vào đó, bằng chứng hiện có ủng hộ việc tiếp tục sử dụng ACEi / ARB ở bệnh nhân COVID -19 (Bảng 2) [133-135], mặc dù một nghiên cứu cho rằng ACEi / ARBs làm tăng nguy cơ cấp tínhchấn thương thậnở những bệnh nhân bị nhiễm trùng COVID -19 nặng [136]. Ví dụ, sự ức chế AT1R do losartan gây tổn thương phổi cấp tính do SARS-CoV gây ra ở chuột [108], và nhiễm trùng SARS-CoV làm giảm biểu hiện ACE2 trong phổi chuột và các tế bào nuôi cấy, ngụ ý rằng sự hoạt hóa RAS không kiểm soát được đóng một vai trò quan trọng trong quá trình sinh bệnh tổn thương phổi cấp tính do SARSCoV. Một nghiên cứu thu nhận một số lượng nhỏ bệnh nhân COVID -19 báo cáo rằng nồng độ Ang II trong huyết tương có liên quan tuyến tính với tải lượng vi rút và mức độ tổn thương phổi, và các tác giả thậm chí còn đề xuất rằng ARB nên được thay thế để điều trị COVID {{10} } [137]. Gần đây hơn, một nghiên cứu đa trung tâm hồi cứu lớn bao gồm 1.128 bệnh nhân COVID -19 tăng huyết áp dùng ACEi / ARBs cho thấy rằng việc sử dụng COVID cho bệnh nhân nội trú -19 làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân [133]. Bất chấp những thành kiến ​​tiềm ẩn do phép ngoại suy dữ liệu từ những con chuột bị nhiễm SARS-CoV, những nghiên cứu với số lượng bệnh nhân hạn chế và những phân tích hồi cứu, bằng chứng cho thấy liệu pháp ACEi / ARB là nguy hiểm dường như được cân bằng bằng bằng chứng.cho quan điểm ngược lại. Những lo sợ là vô căn cứ. Một cách thích hợp, các tổ chức có học đã khuyến nghị tiếp tục các liệu pháp đối kháng RAS ở bệnh nhân COVID -19 mắc các bệnh cơ bản như HF, tăng huyết áp, bệnh tim thiếu máu cục bộ, hoặcbệnh thận.Trừ khi có bằng chứng cụ thể hỗ trợ việc ngừng sử dụng ACEi / ARB; điều trị nên được cá nhân hóa bằng cách tham khảo tình trạng huyết động của bệnh nhân và biểu hiện lâm sàng [131,132].

KẾT LUẬN

Trong thời gian kể từ khi ACE2 được phát hiện, sự hiểu biết của chúng tôi về cách RAS ảnh hưởng đếnquả thậnvà bệnh tim mạch tiến triển ngày càng mở rộng. Trong hai thập kỷ qua, vai trò bảo vệ của ACE2 (về mặt kích hoạt đối kháng của trục RAS cổ điển) đã được chứng minh trong nhiều cơ sở lâm sàng và thực nghiệm. Tác động tích cực của ACEi / ARB đối với ACE 2- Ang- (1-7) - Kích hoạt trục MasR khuyến khích kê đơn của họ cho bệnh nhânquả thậnvà các bệnh tim mạch, cho đến khi COVID -19 xuất hiện. Cơ quan tiếp nhận virus ở người là ACE2; do đó, các tiện ích chưa từng bị thách thức trước đây của ACEi / ARBs đã bị thách thức. Có ý kiến ​​cho rằng việc sử dụng ACEi / ARB có thể làm tăng nguy cơ nhiễm SARSCoV -2 do điều hòa thụ thể ACE2; tuy nhiên, bằng chứng khoa học là rất ít. Nhiều bằng chứng tích lũy cho đến nay chỉ ra rằng nhiễm trùng SARS-CoV -2 không có nghĩa là liệu pháp ACEi / ARB sẽ chấm dứt ở những bệnh nhân được chỉ định thông thường cho các loại thuốc như vậy. Các thử nghiệm chỉ đạo theo kế hoạch [122,138] sẽ sớm hướng dẫn việc ra quyết định lâm sàng trong bối cảnh ACEi / ARB ở bệnh nhân nhiễm COVID -19-.