Đánh giá hàng năm về dược lý và độc chất học Phần 1

từ khóa

Ung thư, tim mạch, nội tiết, estrogen, miễn dịch, chuyển hóa.

trừu tượng

Hoạt động của estrogen và các phân tử estrogen liên quan rất phức tạp và đa dạng ở cả hai giới. Một loạt các phân tử tự nhiên, tổng hợp và trị liệu nhắm vào các con đường sản xuất và phản ứng với estrogen. Nhiều thụ thể đưa ra các phản ứng này, bao gồm các thụ thể estrogen cổ điển thuộc họ thụ thể nội tiết tố hạt nhân (thụ thể estrogen và ), có chức năng chủ yếu như các yếu tố phiên mã được kích hoạt bằng phối tử và 7-thụ thể estrogen kết hợp với protein G xuyên màng, GPER, kích hoạt một loạt các đường dẫn tín hiệu.

Estrogen là một trong những nội tiết tố quan trọng trong cơ thể phụ nữ, đóng vai trò quan trọng trong chu kỳ kinh nguyệt, quá trình mang thai và thời kỳ mãn kinh. Tuy nhiên, trong những năm gần đây, các nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng estrogen cũng có thể tác động đến khả năng miễn dịch.

Đầu tiên, estrogen có thể làm tăng phản ứng miễn dịch của cơ thể. Một số nghiên cứu đã phát hiện ra rằng trong thời kỳ nồng độ estrogen cao hơn trong chu kỳ của phụ nữ, hệ thống miễn dịch của phụ nữ cũng mạnh hơn và có khả năng chống lại mầm bệnh tốt hơn. Ngoài ra, nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng estrogen có thể làm tăng sản xuất và hoạt động của các tế bào T, làm cho phản ứng viêm mạnh hơn, do đó bảo vệ cơ thể khỏi nhiễm trùng một cách hiệu quả.

Ngoài ra, estrogen cũng có thể bảo vệ hệ thống miễn dịch khỏi tác động của quá trình lão hóa. Cùng với tuổi tác, hệ thống miễn dịch của cơ thể sẽ dần suy thoái, dễ mắc bệnh. Và một số nghiên cứu đã phát hiện ra rằng estrogen có thể làm chậm quá trình lão hóa của hệ thống miễn dịch, cải thiện chức năng của nó và làm cho cơ thể có khả năng chống lại bệnh tật cao hơn. Cuối cùng, estrogen cũng có thể có tác dụng bảo vệ chống lại một số bệnh tự miễn dịch. Ví dụ, bệnh đa xơ cứng, một bệnh tự miễn ảnh hưởng đến hệ thần kinh, đã được một số nghiên cứu phát hiện là làm giảm các triệu chứng ở phụ nữ khi mang thai, có thể là do tác dụng bảo vệ của estrogen.

Do đó, từ các khía cạnh trên, estrogen có tác động tích cực đến khả năng miễn dịch của chúng ta. Tất nhiên, điều này không có nghĩa là càng nhiều estrogen thì càng tốt, bởi vì lượng estrogen dư thừa có thể gây ra các vấn đề khác. Chỉ bằng cách duy trì sức khỏe tốt và kiểm soát hợp lý nồng độ estrogen, chúng ta mới có thể thực sự đạt được khả năng miễn dịch mạnh mẽ và sức khỏe tốt. Từ quan điểm này, chúng ta cần cải thiện khả năng miễn dịch. Cistanche có thể cải thiện đáng kể khả năng miễn dịch vì polysacarit trong thịt có thể điều chỉnh phản ứng miễn dịch của hệ thống miễn dịch của con người, cải thiện khả năng căng thẳng của tế bào miễn dịch và tăng cường tác dụng diệt khuẩn của tế bào miễn dịch.

Nhấp vào lợi ích cistanche tubulosa

Vai trò dược lý và chức năng của GPER trong sinh lý học và bệnh tật cho thấy vai trò quan trọng trong phản ứng với cả hợp chất estrogen tự nhiên và tổng hợp trong nhiều hệ thống sinh lý. Các chức năng này có ý nghĩa trong việc điều trị vô số tình trạng bệnh, bao gồm ung thư, bệnh tim mạch và rối loạn chuyển hóa. Đánh giá này tập trung vào dược lý phức tạp của GPER và tóm tắt các chức năng sinh lý chính của GPER cũng như ý nghĩa điều trị và các ứng dụng liên tục của các hợp chất nhắm mục tiêu GPER.

GIỚI THIỆU

Estrogen tạo ra vô số tác dụng khắp cơ thể trong hầu hết mọi cơ quan, mô và hệ thống sinh lý. Mặc dù chủ yếu được công nhận là nội tiết tố sinh dục nữ, điều chỉnh sự phát triển tình dục ở tuổi dậy thì, chu kỳ kinh nguyệt và mang thai trong những năm sinh sản, và thông qua việc ngừng tổng hợp, mãn kinh, estrogen cũng có vai trò quan trọng và đa dạng đối với tim mạch, trao đổi chất và chức năng thần kinh cũng như trong nhiều hệ thống khác.

Do các chức năng quan trọng của nó trong các mô sinh sản (chủ yếu là tử cung và cả vú), estrogen và các dẫn xuất của nó được sử dụng trong các biện pháp tránh thai, liệu pháp thay thế hormone cho thời kỳ mãn kinh và điều trị vú đáp ứng với hormone (nghĩa là ER dương tính). bệnh ung thư. Vai trò đa dạng của estrogen có lẽ được minh họa rõ nhất qua những thay đổi về triệu chứng và sinh lý mà phụ nữ trải qua sau thời kỳ mãn kinh bao gồm mất kinh, khô âm đạo, tiểu không tự chủ, mất độ căng của ngực, bốc hỏa/ớn lạnh/đổ mồ hôi ban đêm, khó ngủ, thay đổi tâm trạng, tăng cân/chuyển hóa chậm, tóc mỏng và da khô (1).

Tuy nhiên, vai trò bổ sung của estrogen được bộc lộ qua nguy cơ gia tăng sau thời kỳ mãn kinh và giảm nguy cơ sau khi thay thế hormone, của vô số bệnh, bao gồm các bệnh tim mạch (ví dụ: bệnh động mạch vành, tăng huyết áp, đột quỵ), loãng xương, béo phì và rối loạn lipid máu, tiểu đường và những thay đổi về thần kinh (ví dụ: trầm cảm và mất trí nhớ) (2, 3).

Estrogen cũng đóng một vai trò quan trọng trong khoảng 80% trường hợp ung thư vú, trong đó sự phát triển của khối u được kích thích và thường phụ thuộc vào estrogen. Sự phụ thuộc vào estrogen này đã dẫn đến các phương pháp điều trị đa dạng để điều trị ung thư vú bao gồm ức chế sản xuất estrogen thông qua enzyme aromatase và nhắm mục tiêu vào một trong các thụ thể của nó (ER) thông qua ức chế hoặc suy thoái (4, 5).

Dược lý xung quanh các thụ thể estrogen rất đa dạng và phức tạp (6, 7). Ngoài nhiều dạng estrogen được sản xuất trong cơ thể con người [chủ yếu là estrone (E1), 17 -estradiol (E2), estriol (E3) và estetrol (E4) (8)], xenoestrogen tự nhiên và nhân tạo tạo ra hoạt động của estrogen (9, 10).

Định nghĩa về các hiệu ứng kích thích trong tử cung (ngấm và tăng sinh như các điểm cuối được tiêu chuẩn hóa), như E2 thực hiện, là thực tế nhưng bỏ qua các tác động rộng hơn, ít xem xét các hành động trong các mô khác. Các xenoestrogen tự nhiên có nguồn gốc từ thực vật hoặc nấm và nhân tạo, còn được gọi là estrogen môi trường hoặc các hợp chất gây rối loạn nội tiết, phổ biến trong môi trường và chế độ ăn uống và có tác động đến sinh học và sức khỏe con người (9, 11).

Thuốc nhắm vào nồng độ/sự tổng hợp estrogen và hoạt động của thụ thể đóng một vai trò trong việc điều trị nhiều tình trạng và bệnh tật (12, 13), đặc biệt là ung thư (5, 14). Do đó, hiểu được cơ chế hoạt động liên quan đến nhiều thụ thể estrogen là vô cùng quan trọng. Trong tổng quan này, chúng tôi mô tả ý nghĩa dược lý và điều trị của các hợp chất đa dạng này với tham chiếu cụ thể đến hoạt động của chúng thông qua 7-thụ thể estrogen kết hợp với protein G xuyên màng (GPER).

TIẾP NHẬN ESTROGEN: ER / VÀ GPER

Hai họ thụ thể riêng biệt làm trung gian cho các hoạt động phiên mã đa dạng của estrogen (nghĩa là bộ gen) và các hoạt động truyền tín hiệu nhanh (tức là không phải bộ gen) (6, 7). Mặc dù thử nghiệm ban đầu đã xác định tín hiệu nhanh do estrogen gây ra [ví dụ: sản xuất adenosine monophosphate (cAMP) theo chu kỳ và hấp thu Ca2 cộng với], các hoạt động phiên mã của ER đã sớm thống trị lĩnh vực này.

Các báo cáo liên tục về tác dụng nhanh chóng của estrogen và các steroid khác đã dẫn đến giả thuyết về các dạng ER liên quan đến màng trong những năm 1990 (15). Vào năm 1996, một thụ thể tương đồng với ER đã được nhân bản và được chứng minh về mặt chức năng là ER thứ hai, dẫn đến danh pháp hiện tại là ER và ER (16, 17), đồng thời là một protein G xuyên màng trẻ mồ côi 7-được ghép nối với nhau thụ thể (GPCR) đã được nhân bản và gọi là GPR30 (18).

Năm 2000, GPR30 đã được chứng minh là trung gian kích hoạt nhanh kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK) để đáp ứng với estrogen, cung cấp bằng chứng đầu tiên cho hoạt động của nó như một thụ thể estrogen chức năng (19). Phát hiện này được theo sau bởi việc chứng minh khả năng gắn kết với estrogen cụ thể, sử dụng cả dẫn xuất triti hóa (20) và huỳnh quang (21) vào năm 2005, dẫn đến việc Liên minh Dược lý Cơ bản và Lâm sàng Quốc tế chỉ định chính thức GPR30 là GPER vào năm 2007 (22) .

Việc chứng minh hoạt động của nó như một GPCR cổ điển được cung cấp bởi tác dụng của guanosine-5 -triphosphate (GTP) (cụ thể là GTP S, thông qua kích hoạt và phân ly các protein G dị loại) trong việc giảm liên kết phối tử thông qua chuyển đổi thụ thể thành một thụ thể thấp hơn. trạng thái ái lực cũng như bằng cách tăng liên kết với GTP S khi có mặt của estrogen (20).

Là một GPCR, vị trí nội địa hóa chính của GPER, mạng lưới nội chất và bộ máy Golgi (21) là không bình thường mặc dù không phải là duy nhất (23). Trong một số tế bào, GPER có thể phát hiện được tìm thấy ở màng sinh chất, mặc dù ngay cả trong những tế bào như vậy, hầu hết hiện diện ở màng nội bào ở trạng thái ổn định (23).

Vì estrogen có thể thấm qua tế bào (24, 25) và kích hoạt ER nội bào, và vì hầu hết ER được định vị trong nhân ở trạng thái ổn định (26), nên các nghiên cứu với các dẫn xuất estrogen thấm và không thấm cho thấy tín hiệu GPER chủ yếu từ (các) vị trí nội bào (27). Các nghiên cứu buôn bán thụ thể cho thấy rằng GPER biểu hiện ở bề mặt tế bào được cấu thành bên trong theo cách độc lập với phối tử, phù hợp với phần lớn thụ thể được quan sát nội bào ở trạng thái ổn định (23).

Tín hiệu do GPER khởi xướng xảy ra thông qua vô số con đường. Sự ghép nối xảy ra thông qua nhiều protein G dị loại, chủ yếu là G s (28) và G i (21), cũng như tín hiệu qua trung gian G (19). Ngoài ra, phần lớn nếu không muốn nói là tất cả các tín hiệu được kích hoạt bởi kích hoạt GPER đều liên quan đến quá trình kích hoạt thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) (19), một con đường được mô tả cho nhiều GPCR (29).

Con đường này liên quan đến việc kích hoạt Src qua trung gian G, dẫn đến tuyển dụng 5 1 và giải phóng qua trung gian ma trận metallicoproteinase (MMP) của yếu tố tăng trưởng giống như EGF gắn với heparan, sau đó chuyển hóa EGFR, sau đó kích hoạt nhiều con đường bổ sung như như ERK và PI3K/Akt (29). Trong khi kích hoạt ERK dẫn đến tín hiệu tăng sinh và quy định phiên mã qua trung gian Elk-1- (30), kích hoạt Akt dẫn đến quá trình phosphoryl hóa cả eNOS (31), dẫn đến sản xuất NO và Foxo3 (32), dẫn đến tín hiệu thuận lợi.

Kích hoạt GPER cũng dẫn đến kích hoạt adenylyl cyclase, tạo ra cAMP, từ đó kích hoạt protein kinase A (PKA) và các sự kiện phiên mã thông qua protein liên kết với yếu tố phản ứng cAMP (CREB) (33, 34). Do đó, mặc dù tín hiệu qua GPER được coi là trung gian truyền tín hiệu nongenomic nhanh chóng, nhưng các sự kiện xuôi dòng của các sự kiện báo hiệu sớm này bao gồm quy định về gen mở rộng, giống như tín hiệu qua trung gian ER liên quan đến các sự kiện nhanh ngoài quy định phiên mã cổ điển của nó.

GPER LIGANDS VÀ DƯỢC HỌC

Liên kết phối tử bừa bãi với nhiều lớp cấu trúc khác nhau và dược lý đa dạng là đặc điểm của cả ER / và GPER cổ điển (hạt nhân). Hormone estrogen mạnh nhất, E2, là một phenol ưa béo và các hợp chất có chức năng này thường là các phối tử phản ứng chéo.

Việc xác định và mô tả đặc tính của các phối tử GPER có hoạt tính dược lý đã được xem xét rộng rãi vào năm 2015 (7), và những phát triển và khám phá gần đây có khả năng tác động đến sức khỏe con người và các ứng dụng lâm sàng là trọng tâm của tổng quan này.

Phạm vi của các hợp chất có tác dụng sinh học được công nhận thông qua GPER tiếp tục phát triển và bao gồm các loại thuốc và hóa chất được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt được sử dụng trong thực phẩm, chất bổ sung dinh dưỡng và các phơi nhiễm môi trường khác. Điều quan trọng là phải nhận ra rằng các phối tử có ái lực liên kết với GPER rất khác nhau có thể điều chỉnh các lộ trình truyền tín hiệu phi gen khác nhau mà cuối cùng ảnh hưởng đến kết quả của bộ gen.

Kịch bản này đặt ra những thách thức trong việc giải thích biểu hiện gen và tác động độc tính có thể được quan sát thấy ở liều thấp hơn đáng kể so với các mối quan hệ hoặc hoạt động đo được sẽ dự đoán, phù hợp với các quan sát rằng các chất gây rối loạn nội tiết thường biểu hiện mối quan hệ đáp ứng liều không đơn điệu (35).

Dược lý GPER với Steroid tự nhiên và dẫn xuất

Competitive binding assays with radiolabeled or fluorescent probes revealed that E2 has the highest GPER binding affinity (3–6 nM) and greater than 1,000-fold selectivity compared to other steroid hormones such as progesterone, testosterone, and cortisol (20). Whether and how aldosterone may act in concert with or through GPER remain a complex and controversial question (36, 37), particularly given the demonstrated lack of binding (38). The physiologically relevant estrogen E1 has a much lower affinity for GPER (>10 μM) (20). 

The 16α-hydroxy analog E3 (20) and the catechol metabolite 2-hydroxy-17β-estradiol (39) have relatively low GPER binding affinities (>1 μM và 0.1–1 μM) nhưng hoạt động như những chất đối kháng yếu (Hình 1). Ngược lại, chất chuyển hóa ưa mỡ hơn 2-methoxy estradiol thể hiện ái lực tương đối cao (10 nM) và hoạt động như một chất chủ vận (40–44). Oxysterol 27-hydroxycholesterol gần đây đã được chứng minh là có khả năng liên kết với GPER (với ái lực khoảng 1 μM) và hoạt động như một chất chủ vận trong các tế bào ung thư vú ER âm tính (45).

The 17β-d-glucuronide metabolite of E2 has low GPER binding affinity (>50 μM) và hoạt động chủ vận được báo cáo (46), nhưng việc giải thích kết quả từ các loại liên hợp này rất phức tạp do tính nhạy cảm với quá trình thủy phân hóa học hoặc enzyme giải phóng E2. Những thận trọng tương tự là phù hợp khi sử dụng dehydroepiandrosterone (DHEA) trong tế bào và đặc biệt là trong các nghiên cứu in vivo nơi có thể xảy ra quá trình sinh tổng hợp để tạo ra E2 (47). Fulvestrant dẫn xuất estrogen tổng hợp [một chất điều hòa giảm/giảm thụ thể estrogen chọn lọc (SERD)] hoạt động như một chất đối kháng ER thuần túy nhưng cũng gây ra sự thoái hóa ER do những thay đổi về hình dạng do phần phụ 7 mở rộng trong cấu trúc liên kết phối tử gây ra. Loại thuốc này được FDA chấp thuận cho bệnh ung thư vú ER dương tính tiến triển nhưng cũng hoạt động như một chất chủ vận GPER (19), cho thấy sự cần thiết phải bao gồm GPER khi định hình tính chọn lọc của thụ thể để phát triển các loại thuốc chọn lọc hơn với ít tác dụng phụ tiềm ẩn hơn.

Liên kết ER và GPER, phản ứng chức năng và định vị phối tử của liên hợp E2 bằng thuốc nhuộm huỳnh quang hoặc chelate đã được sử dụng để định lượng, mô tả đặc điểm và trực quan hóa chức năng và liên kết phối tử ở cấp độ tế bào/tế bào (21, 27) và cấp độ sinh vật (48), tương ứng. Khả năng nhắm mục tiêu phân giải protein (PROTAC), dựa trên các phân tử nhỏ được liên kết với phối tử ligase E3 ubiquitin làm suy giảm mục tiêu, đang được đánh giá là một chiến lược để phát triển phương pháp điều trị ung thư mới (49), với các thụ thể hạt nhân cung cấp một mục tiêu quan trọng (50 ).

Estrogen khảm (E2-PROTACs), được mô tả lần đầu vào năm 2005 (51), gần đây đã được báo cáo là liên kết cả GPER và ER với ái lực tương đối cao (lần lượt là ∼30 nM và 10–20 nM), dẫn đến suy giảm ER/cũng như GPER trong các dòng tế bào MCF7 và SKBR3 mà không ảnh hưởng đến mức độ thụ thể progesterone (52). PROTAC cung cấp một phương pháp thay thế để nhắm mục tiêu các thụ thể estrogen nội bào và màng sinh chất có thể cho phép phân hủy chọn lọc thụ thể dựa trên các phối tử thụ thể chọn lọc.

Xenoestrogen dưới dạng phối tử GPER

Ngày càng có nhiều sự công nhận về vai trò của GPER đối với sự rối loạn nội tiết thông qua việc tiếp xúc với xenoestrogen tự nhiên và tổng hợp có nguồn gốc từ chế độ ăn uống, bổ sung sức khỏe và dinh dưỡng, và phơi nhiễm môi trường với hóa chất nông nghiệp và hợp chất công nghiệp, bao gồm cả polyme và các sản phẩm thoái hóa của chúng.

Số lượng xenoestrogen được công nhận là đáng kinh ngạc, và trong khi các nghiên cứu trước đây chủ yếu tập trung vào ER / , nhiều hợp chất trong số này kích hoạt GPER, với những hậu quả có thể xảy ra đối với các quá trình phát sinh thần kinh (53) và ung thư vú (54), tuyến tiền liệt (55), và hệ tiêu hóa (56). Độ rộng của các phối tử GPER có thể được làm rõ ràng bởi một nghiên cứu hầu như đã sàng lọc cơ sở dữ liệu gồm 30.926 sản phẩm tự nhiên và xác định được 500 hợp chất, đại diện cho các lớp cấu trúc đa dạng bao gồm flavonoid, isoflavonoid, chalcon, coumestan, stilben, lignan, ginsenoside và tetrahydrofurandiol (57 ). Sự hiện diện của phenol và khung kỵ nước là một tính năng đặc trưng của nhiều hợp chất xenoestrogen.

Isoflavone genistein và daidzein là phytoestrogen được tiêu thụ rộng rãi trực tiếp từ các sản phẩm đậu nành và thường được dùng làm thuốc bổ sung với mục đích làm giảm các triệu chứng mãn kinh, cải thiện quá trình trao đổi chất, giảm bệnh tim mạch hoặc ngăn ngừa một số bệnh ung thư liên quan đến hormone (Hình 2). Các hợp chất này có một nhóm phenol ở 3-vị trí của 4H-chromen-4-một lõi và liên kết với GPER với ái lực cao. Muối natri kết tinh dihydrat của genistein, được chỉ định là AXP107-11, hóa trị liệu bằng gemcitabine gây nhạy cảm trong các xenograft có nguồn gốc từ bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tụy được tạo ra một cách hiệp đồng thông qua hoạt hóa GPER và tín hiệu protein kinase (MAPK) hoạt hóa bằng mitogen (58). ,

GPER có liên quan đến các nghiên cứu chứng minh rằng genistein làm giảm tình trạng viêm trong mô hình bệnh Parkinson, ức chế hoạt hóa vi thần kinh đệm và bảo vệ các tế bào thần kinh dopaminergic (59); bảo vệ chống lại stress oxy hóa trong tế bào gan (60); và cải thiện khả năng dung nạp glucose và sinh nhiệt mô mỡ trắng (61).

Daidzein được chuyển đổi thành S-(-)-equol bởi vi khuẩn đường ruột của động vật có vú, và các biến thể trao đổi chất riêng lẻ dẫn đến phơi nhiễm trên diện rộng. S-equol nhắm mục tiêu GPER để thúc đẩy bài tiết insulin do glucose gây ra từ các tế bào tuyến tụy và ngăn chặn bài tiết peptide-1 giống glucagon từ các tế bào L enteroendocrine (62); tín hiệu GPER được kích hoạt, với tác dụng trên các tế bào cơ trơn mạch máu (63); ức chế sản xuất oxit nitric và giảm biểu hiện của NO synthase cảm ứng trong tế bào hình sao được kích thích bằng lipopolysacarit (64); và gây ra sự tăng sinh và di chuyển tế bào trong các tế bào hình sao đã bị suy giảm bởi chất đối kháng GPER G15 chứ không phải bởi chất ưu thế chủ vận SERD/GPER (65). Genistein, daidzein, và S-(-)-equol làm tăng sự di chuyển của tế bào thần kinh đệm thông qua việc kích hoạt tín hiệu GPER, và các nghiên cứu lắp ghép phân tử gợi ý rằng ba hợp chất này có thể liên kết với GPER ở cùng vị trí với E2 (65).

For more information:1950477648nn@gmail.com