Liệu pháp kháng sinh trong bệnh thận do tiểu đường: Thanh kiếm hai lưỡi (Đánh giá)
Mar 21, 2022
Trừu tượng. Đái tháo đường và các biến chứng liên quan của nó đang trở thành một mối đe dọa toàn cầu nghiêm trọng và là gánh nặng ngày càng tăng đối với sức khỏe con người và hệ thống chăm sóc sức khỏe. Bệnh thận do đái tháo đường (DN) là nguyên nhân chính của giai đoạn cuốibệnh thận. Sự hình thành mạch bất thường được thiết lập rõ ràng có liên quan đến hình thái và sinh lý bệnh của DN. Các yếu tố thúc đẩy hoặc ức chế sự hình thành mạch đóng một vai trò quan trọng trong DN. Trong bài tổng quan này, các vấn đề hiện tại liên quan đến bệnh mạch máu ở DN đã được làm sáng tỏ và những thách thức trong việc phát triển các phương pháp điều trị đã được thảo luận.
Từ khóa:sự hình thành mạch bất thường, thúc đẩy sự hình thành mạch, ức chế sự hình thành mạch, liệu pháp kháng nguyên, bệnh thận
Giới thiệuBệnh thận do đái tháo đường (DN) được định nghĩa lâm sàng là albumin niệu vi lượng có hoặc không kèm theo các tổn thương vi mạch khác hoặc bệnh lý mạch máu, tiếp theo là tăng dần mức độ protein niệu và giảm mức lọc cầu thận ở bệnh nhân đái tháo đường lâu năm (1 ). DN là nguyên nhân chính của mãn tínhbệnh thận(CKD) dẫn đến tăng dầnthậnsuy giảm chức năng, với ~ 50 phần trăm bệnh nhân tiến triển thành bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) ở Hoa Kỳ (2,3). Các nghiên cứu về DN chỉ ra rằng 20‑30 phần trăm bệnh nhân tiểu đường loại I và II sẽ tiến triển thành CKD và cuối cùng có thể tiến triển thành ESRD (4,5). Tổn thương cấu trúc đối với hàng rào lọc cầu thận, cũng như protein niệu là đặc điểm chính của DN, bên cạnh những thay đổi cấu trúc cực lớn, dày màng đáy cầu thận, giãn nở chất nền trung bì, xơ vữa cầu thận dạng nút, chứng nhiễm trùng tiểu động mạch, hợp nhất quá trình chân podocyte và tách rời. (6). Sự xuất hiện của những tổn thương này là do sự mất cân bằng giữa các yếu tố phá hủy (chẳng hạn như các sản phẩm cuối quá trình glycation nâng cao, các gốc tự do, các tác nhân miễn dịch và các phân tử gây viêm và pro-fibrotic) và các yếu tố bảo vệ (chẳng hạn như các chất chống viêm, chống Các phân tử ‑ROS và các phân tử chống xơ hóa) trongquả thận(7‑11).
CISTANCHE SẼ CẢI THIỆN BỆNH KIDNEY / RENAL
Mặc dù tế bào trung bì cầu thận và tế bào podocytes được coi là trung gian chính của DN, nhưng tổn thương hệ thống vi mạch do đái tháo đường cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh. Tương tự như bệnh võng mạc do đái tháo đường, sinh thiết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1 cho thấy mật độ mao mạch cầu thận tăng và số lượng tiểu động mạch tràn dịch cầu thận tăng lên do tân mạch cầu thận (12,13). Ngoài ra, biểu hiện cầu thận của các yếu tố tăng trưởng mạch máu, bao gồm angiogenin và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) tăng lên (12,14,15), có thể gây ra DN bằng cách thúc đẩy rò rỉ mạch máu và giảm sức cản điện nội mô (14,16).
Hiện nay, việc điều trị DN chủ yếu nhằm mục đích kiểm soát mức đường huyết và giảm huyết áp bằng cách sử dụng các loại thuốc huyết áp cụ thể ngăn chặn hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS). Các chất ức chế RAAS đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ thận ở bệnh nhân bị DN, nhưng không phải lúc nào cũng chắc chắn liệu hiệu quả của chúng có đủ hay không. Tương tự, trong các thử nghiệm lâm sàng lớn, việc kiểm soát đường huyết nghiêm ngặt đã dẫn đến lợi ích không nhất quán cho bệnh nhânbệnh thận. Do đó, một khi DN rõ ràng xảy ra, ngoài việc sử dụng các chất ức chế RAAS để kiểm soát huyết áp và đường huyết, các liệu pháp cụ thể cho các cơ chế cơ bản cũng được yêu cầu để ngăn DN phát triển thành ESRD. Trong một số thí nghiệm trên động vật, quá trình hình thành mạch đã được chứng minh là mục tiêu tiềm năng để điều trị sớm DN. VEGF là chất trung gian chính của sự hình thành mạch cầu thận tiểu đường bất thường. Mặc dù tác dụng có lợi của kháng thể kháng VEGF đã được xác nhận trong các thí nghiệm trên động vật bị tiểu đường, nhưng bằng chứng cơ bản và lâm sàng gần đây cho thấy rằng việc ngăn chặn tín hiệu VEGF có thể dẫn đến protein niệu vàthậnbệnh vi mạch huyết khối (17), cho thấy tầm quan trọng của mức bình thường của VEGF trongquả thận. Do đó, điều trị bằng cách chống tạo mạch của DN nên loại bỏ phản ứng tạo mạch quá mức của cầu thận mà không làm tăng nhanh quá trình tổn thương nội mô. Một số yếu tố kháng tạo mạch nội sinh, chẳng hạn như chất nhuộm màu khối u và endostatin, ức chế sự hoạt hóa quá mức của các tế bào nội mô nhưng không ngăn chặn đặc biệt sự dẫn truyền tín hiệu của VEGF. Ngoài ra, yếu tố mới có nguồn gốc từ nội mô vasohibin ‑ 1 (VASH1) cải thiện khả năng chịu đựng căng thẳng và sự tồn tại của các tế bào nội mô và ức chế sự hình thành mạch quá mức. Các yếu tố chống tạo mạch này đã được chứng minh là có khả năng ức chế protein niệu và những thay đổi ở cầu thận trên các mô hình chuột mắc bệnh tiểu đường (18). Do đó, các phương pháp điều trị chống tạo mạch với các thuốc có triển vọng có thể cải thiện tiên lượng về thận của bệnh nhân mắc DN sớm. Trong bài tổng quan này, sự hình thành và các nguyên nhân có thể có của sự hình thành mạch bất thường ở DN được tóm tắt, và các lựa chọn điều trị tích hợp liên quan sẽ được thảo luận, với mục đích làm nổi bật những con đường mới tiềm năng cho nghiên cứu và điều trị lâm sàng trong tương lai.
Hình thành mạch bất thường ở DNTạo mạch đề cập đến quá trình sinh lý và bệnh lý của tân mạch dựa trên các mạch đã có. Nó có liên quan đến sự hình thành phôi thai, chữa lành vết thương, sự phát triển và di căn của khối u, xơ vữa động mạch và các bệnh viêm nhiễm ở người (19). Sự hình thành mạch bất thường luôn gắn liền với hình thái và sinh lý bệnh của DN. Ban đầu, người ta báo cáo rằng sự hình thành các mạch máu mới trong cầu thận của bệnh nhân tiểu đường loại I và II biểu hiện sự hình thành mạch bất thường (12,20,21), và các mạch máu bất thường được phát hiện ở vùng búi cầu thận, cực mạch cầu thận. , và viên nang của Bowman (21,22). Một số lượng lớn các yếu tố tạo mạch và kháng nguyên sinh mạch có liên quan đến quá trình điều chỉnh hình thành mạch, bao gồm VEGF, angiopoietins, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGFs), yếu tố tăng trưởng biến đổi ‑ 1 (TGF ‑ 1) và ephrin, trong số những yếu tố khác.
CISTANCHE SẼ CẢI THIỆN KIDNEY / RENAL THẤT BẠI
Yếu tố proangiogenic VEGFs. Như được trình bày trong Bảng I, VEGF hoặc VEGF ‑ A là chất cảm ứng quan trọng của quá trình hình thành mạch, và sự biểu hiện của nó ở cầu thận có liên quan đến quá trình sinh bệnh của DN. Người ta cho rằng protein điều hòa oxy 150 kDa (ORP150) có thể tham gia vào sự phát triển của protein niệu bằng cách điều chỉnh sự bài tiết VEGF ở DN, vì sự biểu hiện ORP150 được điều chỉnh ở những bệnh nhân bị DN (23). Phong tỏa tín hiệu VEGF bằng chất ức chế tyrosine kinase thụ thể pan ‑ VEGF, SU5416, albumin niệu của bệnh nhân tiểu đường đã được cải thiện (loại II) trên mô hình chuột (24). Sử dụng kháng thể trung hòa kháng VEGF ở động vật đái tháo đường týp I và II làm giảm protein niệu và phì đại cầu thận (16,25,26). Điều trị bằng resveratrol, một poly‑ phenol có hoạt tính chống tạo mạch, làm giảm sự gia tăng đường kính cầu thận, tích tụ mesangium, độ dày màng đáy cầu thận và xơ hóa thận ở mô hình chuột DN, bằng cách giảm sự biểu hiện của các yếu tố tạo mạch, chẳng hạn như VEGF (27). Chemerin là một yếu tố tế bào mỡ tham gia vào quá trình điều chỉnh phản ứng viêm. Một nghiên cứu trước đây báo cáo rằng sự biểu hiện của chemerin và VEGF có liên quan đến các yếu tố gây viêm vàchức năng thậntrong một mô hình chuột DN (28). Tiêm chất ức chế VEGF vào cơ thể có thể dẫn đến suy giảm mãn tínhchức năng thận(29). Ngoài ra, sự hoạt hóa của thụ thể 2 được kích hoạt bởi protease (PAR2) nói chung có thể làm trầm trọng thêm bệnh tiểu đườngbệnh thận, nhưng PAR2 có thể bảo vệ chống lại chất ức chế VEGF gây ratổn thương thận (30).
Gen VEGF ‑ A tạo ra năm loại phụ liên kết chặt chẽ thông qua cách nối thay thế và loài được biểu hiện nhiều nhất là VEGF ‑ A165, mã hóa một glycoprotein có 20% tương đồng với chuỗi A và B của yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF) (31 ). VEGF ‑ A biểu hiện gen tăng ở giai đoạn đầu và vẫn cao ở giai đoạn sau của bệnh tiểu đường ở chuột (32). Đã có những kết quả gây tranh cãi về sự biểu hiện của VEGF-A trong cầu thận của DN. Phân tích hóa mô miễn dịch của sinh thiết thận cho thấy biểu hiện VEGF-A ở cầu thận tăng lên trong giai đoạn đầu của DN (33). Tuy nhiên, sự biểu hiện của mRNA VEGF-A trong cầu thận của bệnh nhân bị DN đã giảm xuống khi phân tích vi mô oligonucleotide (34). Sự gia tăng của VEGF-A trong huyết thanh của bệnh nhân tiểu đường loại II có liên quan đến việc kiểm soát đường huyết, mức độ cao của protein phản ứng C nhạy cảm và protein niệu, cho thấy rằng VEGF-A là một dấu hiệu sinh học của tình trạng viêm và bệnh thận do tiểu đường ( 35). Nồng độ VEGF ‑ A trong huyết thanh có tương quan đáng kể với yếu tố gây thiếu oxy ‑ 1 (HIF ‑ 1) và yếu tố tăng trưởng giống insulin ‑ 1 (IGF ‑ 1), được giả thuyết là có liên quan đến bệnh sinh của DN (36). VEGF đặc hiệu podocyte ‑ Một con chuột thiếu dị hợp tử cho thấy protein niệu và tổn thương nội mô cầu thận tương tự như tiền sản giật, trong khi những con chuột biểu hiện quá mức VEGF ‑ A165 đặc hiệu của podocyte cho thấy bệnh cầu thận xẹp đáng kể (37). VEGF ‑ A làm giảm mức độ của yếu tố bổ thể ức chế H trongquả thận,và sự thay đổi di truyền đã biết này là một đặc điểm của bệnh vi mạch huyết khối di truyền, cho thấy rằng VEGF-A tham gia vào cơ chế điều hòa cục bộ của hệ thống bổ thể (38). Dưới sự kiểm soát của promoter ‑l antitrypsin, thỏ chuyển gen biểu hiện VEGF ‑ A165 trongquả thậnvà gan cũng cho thấy có protein niệu tiến triển và rối loạn chức năng thận, tăng sản mao mạch cầu thận sớm và phì đại podocyte, xơ cứng cầu thận muộn và xẹp nhung mao cầu thận (39).
Eremina và cộng sự (40) phát hiện ra rằng khi gen VEGF-A bị xóa có điều kiện khỏi tế bào podocytes của chuột trưởng thành, sự gia tăng protein niệu, huyết khối và tắc vòng mao mạch trong mao mạch và sưng tế bào nội mô, tương tự như bệnh vi mạch huyết khối thận. (40). Mặt khác, sự biểu hiện quá mức của VEGF-A trong tế bào podocyte của chuột chuyển gen trưởng thành dẫn đến protein niệu, mở rộng cầu thận, dày màng đáy cầu thận, giãn nở trung bì và biến mất tế bào podocyte (41). Ngoài ra, sự biểu hiện quá mức của VEGF ‑ A đột biến, kích thích chọn lọc VEGFR ‑ 2, dẫn đến sự mở rộng chất nền trung bì và tăng sinh tế bào nội mô (42). Trong một nghiên cứu có kiểm soát trường hợp, đã chỉ ra rằng VEGF-A huyết thanh thích hợp hơn so với trong huyết tương như một chất đánh dấu phản ánh việc kiểm soát bệnh tiểu đường ở bệnh nhân tiểu đường loại II vì một phần lớn VEGF-A có nguồn gốc từ tiểu cầu (35).Chấn thương thậnđã được ngăn chặn một phần bằng cách sử dụng DAVIT, chiết xuất Vaccinium myrtillus (việt quất) và Hippophae Rhamnoides (hắc mai biển), do sự thay đổi của VEGF-A nối trong DN loại II, đặc biệt là với delphinidin (43).
VEGF là một yếu tố tăng trưởng liên kết với heparin đặc hiệu cho các tế bào nội mô mạch máu để thúc đẩy quá trình hình thành mạch in vivo (44). VEGF ‑ A làm tăng tính thấm thành mạch và điều hòa hóa học bạch cầu đơn nhân (45,46). VEGF ‑ A liên kết với thụ thể tyrosine kinase VEGFR ‑ 1 (Flt ‑ 1) và VEGFR ‑ 2 (KDR / Flk ‑ 1), kích hoạt chúng (47). Tín hiệu tạo mạch chủ yếu đến từ VEGF ‑ A gắn với VEGFR ‑ 2, trong khi VEGFR ‑ 1 có thể được sử dụng như một chất điều hòa âm tính của VEGF ‑ A, ít nhất là trong một số điều kiện nhất định, chẳng hạn như hình thành phôi (1). Ngoài ra, sự hoạt hóa VEGFR ‑ 2 ức chế quá trình apoptosis của các tế bào nội mô thông qua con đường PI3K Akt (48). Tác dụng hiệp đồng của việc tăng đường huyết và tăng nồng độ VEGF-A trong bệnh cầu thận đái tháo đường có thể được giải thích bằng giả thuyết duy nhất về 'VEGF ‑ endothelial nitric oxide (NO) unoupling' (49,50). VEGF ‑ B được biểu hiện chủ yếu ở tế bào ống tủy thận, nhưng không ở cầu thận, và thụ thể của nó, VEGFR ‑ 1, được biểu hiện trong tế bào nội mô (51). Việc ức chế VEGF-B có thể ngăn ngừa những thay đổi mô học và rối loạn chức năng thận ở chuột mắc bệnh tiểu đường, và đặc biệt ngăn chặn độc tính của tế bào podocytes và cải thiện tình trạng kháng insulin (52).
CISTANCHE SẼ CẢI THIỆN NHIỄM SẮC KIDNEY / RENAL
Angiopoietins (Angs). Angs là một họ các yếu tố tăng trưởng mạch máu điều chỉnh quá trình tái tạo mạch máu, trưởng thành và ổn định. Họ Angs bao gồm Ang1, Ang2 và Ang4 (gen tương đồng của người với chuột Ang3), và chúng tương tác với các thụ thể tyrosine kinase (Tie1 và Tie2). Tín hiệu Ang ‑ Tie liên quan đến các quá trình phát triển và sửa chữa mạch máu khác nhau trong các bệnh khác nhau. Enzyme chuyển đổi angiotensin (ACE) cũng điều chỉnh phản ứng của mạch máu bằng cách điều chỉnh việc sản xuất oxit nitric (NO) (53,54). Ở chuột mắc bệnh tiểu đường loại 1 do streptozotocin (STZ) gây ra, sự thay đổi của các yếu tố tăng trưởng mạch máu bao gồm giảm mức Ang1, tăng mức VEGF-A, giảm biểu hiện VEGFR1 hòa tan và tăng phosphoryl hóa VEGFR2 (55) . Sự thay đổi này đi kèm với protein niệu đáng kể, phì đại thận, tăng lọc, thay đổi siêu cấu trúc của cầu thận và hình thành mạch bất thường (55). Sự suy giảm Ang1 đặc hiệu của tế bào podocyte có thể làm giảm 70% protein niệu và ngăn chặn sự gia tăng của các tế bào nội mô cầu thận do bệnh tiểu đường gây ra (55). Mức độ Ang2 tăng lên đáng kể ở mô hình chuột được tiêm STZ và ở bệnh nhân đái tháo đường (56). Protein nền oligomeric của sụn (COMP) ‑Ang1, một biến thể Ang1 hòa tan tổng hợp, ổn định và mạnh, có thể phosphoryl hóa thụ thể Tie2 và Akt, đồng thời thúc đẩy hình thành mạch in vitro và in vivo (57). Lee và cộng sự (58) phát hiện ra rằng việc cung cấp COMP-Ang1 trong mô hình tiểu đường loại 2 làm giảm sự giãn nở trung bì, dày màng đáy và protein niệu, và cải thiện đáng kể tình trạng tăng đường huyết (58). Phân phối lại Ang1 làm tăng quá trình phosphoryl hóa ser1177 của tổng hợp oxit nitric nội mô để duy trì mức NO, và do đó, tính toàn vẹn của mao mạch và tế bào nội mô (59,60). Sự biểu hiện quá mức của Ang1 đặc hiệu của tế bào podocyte góp phần vào sự ổn định của các mao mạch, song song với việc giảm sự tăng sinh của các tế bào nội mô cầu thận ở DN (55,61).
FGFs.Người ta cho rằng FGF-1 có hoạt tính kháng viêm và bảo vệ thận có lợi in vivo. FGF1 tái tổ hợp ức chế đáng kể tình trạng viêm thận, tổn thương cầu thận và ống thận, và suy thận ở chuột mắc bệnh tiểu đường loại I và II (62). FGF1 có thể điều chỉnh tình trạng tăng đường huyết ở chuột loại II, nhưng không điều chỉnh được ở chuột mắc bệnh tiểu đường loại I (62,63). Việc sử dụng FGF21 có thể ngăn ngừa sự tích tụ lipid ở thận, stress oxy hóa, viêm và xơ hóa ở chuột sau khi điều trị bằng quá nhiều axit béo hoặc STZ (64). RNA vòng, CIRC _0080425, tăng đáng kể sự biểu hiện của FGF11, thông qua liên kết cạnh tranh với miR ‑ 24‑3p, gián tiếp thúc đẩy DN (65). FGF21 điều chỉnh tiêu cực quá trình EMT qua trung gian truyền tín hiệu TGF‑ ‑MDM2 / Smad2 / 3 bằng cách kích hoạt đường truyền tín hiệu Akt / MDM2 / p53, để ngăn ngừa xơ hóa thận ở DN (66). Ngược lại, ở DN, nồng độ FGF21 trong huyết thanh có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của protein niệu và giảm tốc độ lọc cầu thận nhanh chóng, có thể là dấu hiệu sinh học cho tiên lượng xấu (67). Nồng độ FGF21 huyết thanh có liên quan chặt chẽ với sự xuất hiện của bệnh thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp II và là một yếu tố dự báo độc lập về tình trạng mất chức năng thận (68). FGF21 được biểu hiện trong các tế bào trung mô cầu thận và trong các tế bào biểu mô ống thận của chuột mắc bệnh tiểu đường (69), và việc ngăn chặn sự biểu hiện của FGF21 có thể làm trầm trọng thêm quá trình hình thành sợi trong các tế bào trung bì do glucose cao gây ra (70).
Các yếu tố liên quan đến bệnh tiểu đường có thể ảnh hưởng đến mức FGF23 trong huyết tương, có liên quan đến sự tiến triển của bệnh CKD (71). Mức FGF23 cao dường như góp phần làm tăng nguy cơ tử vong và tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường loại II, và nguy cơ này tăng lên đáng kể ở DN (72). Do đó, tín hiệu FGF / FGFR trong DN có nhiều khả năng gây xơ hóa. Vai trò của chúng trong quá trình hình thành mạch không trực tiếp mà thay vào đó là qua trung gian điều hòa các thành viên của họ RTK, chẳng hạn như các thụ thể Eph và PDGFRs (73). TGF ‑ 1. Trong các thí nghiệm trên động vật, các chất chống cơ thể trung hòa TGF-1 và chất ức chế dẫn truyền tín hiệu TGF-1 có thể làm giảm hiệu quả quá trình xơ hóa thận DN (74). Tuy nhiên, một nghiên cứu lâm sàng về kháng thể trung hòa TGF-1 không chứng minh được tác dụng đầy đủ trênchức năng thậntại DN (74).
Thuốc ức chế tạo mạch Protein tiết tế bào. (i) Yếu tố bắt nguồn từ biểu mô sắc tố (PEDF).PEDF lần đầu tiên được tinh chế từ các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc của con người (75) và tiếp tục được xác định là một thành viên của họ chất ức chế serine protease (Serpin) (76). Dawson và cộng sự (77) phát hiện ra rằng PEDF ức chế sự tăng sinh của các tế bào nội mô một cách phụ thuộc vào liều lượng. Do đó, PEDF được coi là chất ức chế hình thành mạch nội sinh mạnh nhất. So sánh hàm lượng PEDF trong dung dịch nước của bệnh nhân mắc bệnh võng mạc tiểu đường tăng sinh (PDR) và không có PDR cho thấy mức độ PEDF trước đây giảm đáng kể, điều này cho thấy PEDF là chất ức chế chính tạo thành mạch bất thường trong các mô mắt của con người (78 ). Sự biểu hiện quá mức của PEDF ở chuột chuyển gen có thể ức chế hiệu quả quá trình tân mạch võng mạc (79). Sự biểu hiện PEDF giảm ở DN (80,81), và việc sử dụng protein PEDF tái tổ hợp ức chế thành công sự tân mạch máu võng mạc ở mô hình chuột mắc bệnh tiểu đường (82). Cơ chế tiềm ẩn của PEDF có thể liên quan đến việc ngăn chặn con đường tín hiệu Wnt (83), vì sự ức chế con đường tín hiệu Wnt / ‑catenin có thể làm giảm sự rò rỉ mạch máu võng mạc và ức chế hình thành mạch ở chuột mắc bệnh tiểu đường (84). PEDF cũng có thể ngăn chặn tín hiệu p38 MAPK ‑ GSK3‑ ‑catenin (85, 86) và làm giảm đáng kể sản xuất ATP liên quan đến việc liên kết trực tiếp với ATP synthase bề mặt tế bào để thực hiện hoạt động chống tạo mạch (87). PEDF có thể ngăn chặn sự hình thành mạch do VEGF gây ra thông qua con đường phụ thuộc ‑secretase và bằng cách ngăn chặn sự phân ly của mối nối chặt chẽ nội mạc và mối nối dính (88).
Protein liên kết Kallikrein (KBP / kallistatin).Protein liên kết Kallikrein (KBP), còn được gọi là SERPINA3K, được xác định trong huyết tương người là Serpin (89). KBP chủ yếu được tổng hợp và tiết ra bởi gan, và nó có thể liên kết với kallikrein trong các mô của con người, ức chế chức năng của nó (90). KBP có tác dụng toàn thân đối với sự thư giãn của các mạch máu và ức chế sự hình thành mạch và chống stress chống oxy hóa (90,91). Tăng mức KBP lưu hành được tìm thấy ở bệnh nhân đái tháo đường có biến chứng vi mạch (91), có khả năng là do liên kết KBP với LRP6, do đó ức chế sự tăng sinh của tế bào nội mô bằng cách đối kháng với con đường tín hiệu Wnt cổ điển (92). Trong mô hình bệnh võng mạc do oxy gây ra (OIR), biểu hiện quá mức KBP làm giảm độc lực hình thành mạch võng mạc và tính thấm mạch máu do thiếu oxy gây ra (93).
Thrombospondin (TSP) ‑1. TSPs là một họ glycoprotein liên kết với canxi được tiết ra bởi phần lớn các loại tế bào và tham gia vào các tương tác nhất thời hoặc lâu dài hơn với các thành phần nền ngoại bào khác, được gọi là protein tế bào gốc. TSP-1 chủ yếu được tiết ra bởi tiểu cầu, tế bào nội mô và tế bào khối u, đồng thời có trong huyết tương và chất nền ngoại bào. TSP ‑ 1 được coi là chất điều hòa quá trình hình thành mạch thông qua tương tác với tích phân v 3, MMP9, VEGF, FGF ‑ 2, MMP ‑ 2 và TIMP ‑ 2 (94). Ở cấp độ võng mạc, TSP ‑ 1 hỗ trợ cấu trúc tế bào biểu mô sắc tố võng mạc và ức chế sự kết dính tế bào nội mô mạch máu (95). Một nghiên cứu in vivo được thực hiện trên chuột đực Akita / cộng với thiếu TSP-1 làm trầm trọng thêm quá trình hình thành mạch bệnh lý của bệnh võng mạc tiểu đường (96).
TSP ‑ 1 có các thụ thể bề mặt tế bào cụ thể, bao gồm CD36 và CD47 (97). Liên kết TSP ‑ 1 / CD36 được chứng minh là kích hoạt quá trình apoptosis bằng cách tạo ra kinase đầu cuối p38 và Jun N, và sau đó là biểu hiện trên bề mặt tế bào của Fas ‑ L. Sự thắt chặt của Fas bởi Fas ‑ L đã kích thích một dòng thác caspase và cuối cùng là chết tế bào apoptotic (98). TSP ‑ 1 / CD47 là một yếu tố quan trọng làm trung gian cho rối loạn chức năng vi mạch gây ra MWCNT, làm gián đoạn tín hiệu • KHÔNG và tăng cường tương tác nội mô của bạch cầu (99).
FMS hòa tan ‑ như tyrosine kinase ‑ 1 (sFLT ‑ 1). SFLT ‑ 1là một dạng hòa tan của VEGFR ‑ 1, có thể liên kết với VEGF ‑ A, VEGF ‑ B và là một chất đối kháng VEGF mạnh (100). Sự biểu hiện quá mức của sFLT-1 trong podocytes của chuột giúp cải thiện bệnh cầu thận do tiểu đường và protein niệu (100). Sự biểu hiện quá mức của vi-rút liên quan đến adeno được chuyển nạp sFlt-1 ở chuột db / db có thể làm giảm albumin niệu và cải thiện tổn thương tế bào podocyte (101). Adenovirus ‑ trung gian sFlt ‑ 1 ‑ gây ra protein niệu và tăng sinh nội mô cầu thận tương tự như thiếu hụt VEGF ‑ A ở chuột (102).
TIỀN 1.Vasohibin là một chất điều hòa phản hồi âm có nguồn gốc từ nội mạc của quá trình hình thành mạch, có thể được tạo ra bởi VEGF trong các tế bào nội mô (103). Một số gốc axit amin cơ bản nhất định trong đầu cuối C của VASH ‑ 1 rất quan trọng đối với việc liên kết với heparin và các hoạt động chống tạo mạch của nó (104). Hoạt động bài tiết và chống tạo mạch của VASH-1 đòi hỏi sự đồng biểu hiện của protein liên kết vasohibin nhỏ (105). Cơ chế này có thể liên quan đến sự phân hủy HIF ‑ 1, được trung gian bởi prolyl hydroxylase (106). VASH ‑ 1 làm tăng khả năng chịu đựng căng thẳng của các tế bào nội mô và thúc đẩy sự tồn tại của chúng (107). Loại bỏ gen VASH ‑ 1 có thể gây ra sự già đi của các tế bào nội mô, vốn dễ bị chết do căng thẳng tế bào (108), trong khi sự biểu hiện quá mức của VASH ‑ 1 làm cho các tế bào nội mô có khả năng chống lão hóa sớm và chết tế bào do căng thẳng gây ra, và tăng biểu hiện của superoxide dismutase 2 và sirtuin 1 (108). Số lượng tế bào dương tính VASH ‑ 1 có liên quan tích cực với vùng dương tính VEGFR ‑ 2 và sự hình thành lưỡi liềm (109). Sự biểu hiện quá mức của VASH-1 có thể cải thiện đáng kể tình trạng phì đại cầu thận, giảm lọc cầu thận, protein niệu và mở rộng vùng nội mô cầu thận ở chuột mắc bệnh tiểu đường (18). VASH ‑ 1 của người tái tổ hợp cũng ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa VEGFR ‑ 2 gây ra glucose cao theo cách phụ thuộc vào liều lượng (18). Bệnh tiểu đường loại I do STZ gây ra, tăng protein niệu, phì đại cầu thận, tích tụ chất nền trung bì và giảm mật độ cơ hoành ở chuột dị hợp tử VASH-1 (110). Diện tích tích cực của CD31 cầu thận và sự biểu hiện của VEGF ‑ A trongquả thậncủa chuột thiếu dị hợp tử VASH-1 cao hơn so với chuột hoang dã bị tiểu đường (110). VASH-1 nội sinh có thể ngăn ngừa sự hình thành mạch của cầu thận đái tháo đường và viêm, vì tác dụng chống viêm của VASH-1 nội sinh cũng đã được xác nhận trong mô hình tắc nghẽn niệu quản một bên (111).
Ma trận metalloproteinase (MMPs). Biểu hiện MMP ‑ 7 tăng lên trong các mô sinh thiết thận của bệnh nhân bị bệnh thận do đái tháo đường, và mức độ của nó có liên quan chặt chẽ với sự phong phú của ‑Catenin (112).Các mảnh thủy phân của protein tiền thân(i) Endostatin. Endostatin, một yếu tố giả định chống tạo mạch, là một đoạn phân giải protein 20 ‑ kDa của collagen XVIII (113). Trong ống nghiệm, nó có thể ức chế sự tăng sinh, di chuyển và hình thành ống thông của các tế bào nội mô do VEGF gây ra (114). Sự tương tác giữa endostatin và tích phân 5 1 dẫn đến sự ức chế
của FAK và sự ức chế sau đó của MAPK (115). Endostatin ức chế VEGF ‑ A của cầu thận chủ yếu được sản xuất bởi tế bào podocytes ở chuột mắc bệnh tiểu đường (116). Ở chuột mắc bệnh tiểu đường loại I, endostatin ức chế đáng kể protein niệu và các thay đổi mô học (116). Nồng độ endostatin lưu hành ở bệnh nhân bệnh thận do đái tháo đường týp II cao, điều này cho thấy endostatin có thể có giá trị lâm sàng như một dấu hiệu nguy cơ của bệnh thận đái tháo đường (117). Ngoài ra, endostatin có thể làm giảm phì đại cầu thận, tăng lọc và protein niệu ở chuột mắc bệnh tiểu đường do STZ (116). Endostatin cũng ức chế đáng kể sự mở rộng chất nền trung bì, sự tích tụ chất nền ngoại bào, sự tăng sinh tế bào nội mô và sự xâm nhập của bạch cầu đơn nhân / đại thực bào (116). Polypeptide endostatin chống tạo mạch giúp cải thiện các tổn thương sớm ở thận ở mô hình bệnh thận do đái tháo đường týp I (116). Mức endostatin lưu hành có thể dự đoán sự tiến triển và tử vong củabệnh thận, độc lập với thành lậpbệnh thậndấu hiệu ở bệnh nhân đái tháo đường týp II (117).
Tumstatin.Tumstatin có nguồn gốc từ chuỗi collagen 3 loại IV, có thể ức chế sự hình thành mạch bệnh lý bằng cách ức chế sự tăng sinh tế bào nội mô (118), bằng cách liên kết với V 3 của tế bào nội mô (119). Tumstatin hoạt động như một chất ức chế cụ thể tổng hợp protein tế bào nội mô thông qua việc ức chế sự hoạt hóa của FAK, protein kinase B (PKB / Akt), PI3-kinase và mục tiêu rapamycin ở động vật có vú (120). Các peptit ức chế khối u ức chế đáng kể protein niệu và những thay đổi mô học cầu thận ở chuột mắc bệnh tiểu đường và tăng số lượng mao mạch cầu thận (121). Tiêm tumstatin làm giảm phì đại cầu thận, tăng lọc và protein niệu ở chuột đái tháo đường do STZ gây ra (121). Nó cũng ức chế sự gia tăng mức VEGF ‑ A và VEGFR ‑ 2 trongthậngây ra bởi bệnh tiểu đường (121). Do sự biểu hiện cao của V 3 Integrarin trong tế bào podocytes (122), mục tiêu chính của tumstatin có thể không phải là tế bào nội mô, mà là tế bào podocytes.
Angiostatin / Kringle1‑4.Angiostatin là một đoạn plasminogen bảo vệ, có thể ức chế sự hình thành mạch khối u (123). Angiostatin qua trung gian Adenovirus có thể cải thiện đáng kể protein niệu và phì đại cầu thận ở chuột mắc bệnh tiểu đường loại I (124). Trong một mô hình CKD gây ra bởi phẫu thuật cắt thận, điều trị angiostatin làm giảm số lượng mao mạch phúc mạc và nồng độ nitric oxide trong nước tiểu (125). Trong ống nghiệm, angiostatin làm giảm sự biểu hiện điều hòa của VEGF và TGF‑ trong các tế bào trung bì của người do glucose cao gây ra và làm tăng mức độ của yếu tố có nguồn gốc biểu mô sắc tố, một chất ức chế DN nội sinh (124).
CISTANCHE SẼ CẢI THIỆN ĐAU KIDNEY / RENAL
Kringle5 (K5). K5 là miền thứ năm của plasminogen người liên kết với angiostatin (K1‑4). Trọng lượng phân tử của nó chỉ 16 kDa và nó là đoạn kháng tạo mạch tích cực nhất trong plasminogen của người (126). Trong mô hình chuột gây ra bởi OIR và STZ, K5 ức chế quá trình tân mạch võng mạc (127). Ngoài ra, quá trình chết rụng tế bào nội mô do K5 gây ra được chứng minh là qua trung gian của một vòng phản hồi tích cực liên quan đến VDAC1 ‑ AKT ‑ GSK3 ‑VDAC1 (128), dẫn đến ức chế hình thành mạch.
Khác.Netrin ‑ 1 và UNC5B được chứng minh là tăng điều tiết ở chuột gây ra STZ, và điều chỉnh UNC5B góp phần một phần vào việc tăng cường hình thành mạch ở DN (129). Các chất ức chế PDE5 phát huy tác dụng bảo vệ bằng cách cải thiện tình trạng viêm quanh mạch thông qua việc điều chỉnh miR ‑ 22 và BMP7 trong mô hình chuột DN (130). Đường truyền tín hiệu Slit2 / Robo1 tham gia vào quá trình hình thành mạch của tế bào nội mô cầu thận trong môi trường giống như bệnh nhân tiểu đường (131). Chất ức chế phát triển thần kinh ‑ B đóng một vai trò quan trọng trong việc tái tạo mạch máu, bảo vệ hệ thống mạch máu trong mô hình DN (132). Sự hình thành mạch so với sự hình thành mạch máu. Hình thành mạch là quá trình mà ít mạch máu phân nhánh và chồi hơn để hình thành mạch nhánh. Tạo mạch là quá trình các tế bào nội mô phân biệt với các tế bào tiền thân nội mô để kết nối và tạo thành một ống, cuối cùng dẫn đến sự hình thành các mạch máu mới.
Điều trị lâm sàng và chống tạo mạchChẩn đoán sớm DN (giai đoạn I DN) bao gồm dày màng đáy cầu thận và màng đáy ống thận, trong khi sau khi dày cầu thận, giãn tế bào trung bì được coi là DN giai đoạn II (133). Sự mở rộng của lớp trung bì tiếp tục dẫn đến rò rỉ cầu thận kết hợp với sự tích tụ của fibronectin và collagen loại IV, cũng dẫn đến chứng xơ cứng nốt (giai đoạn III DN) (133). Tăng tiết kali và các tín hiệu hình thành mạch là những phản ứng sớm của thận ở DN người (134). Thuốc ức chế enzym renin-angiotensin (chẳng hạn như ACEI hoặc ARB) nên được sử dụng càng sớm càng tốt, vì cả hai đều có thể làm giảm huyết áp toàn thân và nội cầu bằng cách ức chế hoạt động của ASCII trên thụ thể thụ thể angiotensin II type 1 (AT1) (1) . ACEI làm giảm sản xuất angiotensin II (135), trong khi thuốc đối kháng AT1 ngăn chặn thụ thể AT1 (136). Người ta đã báo cáo rằng protein niệu và tăng huyết áp là những biến chứng thường gặp (137). Trong bệnh cầu thận đái tháo đường dạng nốt, có các kênh trung gian mạch máu, đóng vai trò là dấu hiệu của sự thay đổi tân mạch và lưu lượng máu trong các cầu thận này (138). Nilotinib hydrochloride là một chất ức chế tyrosine kinase rất mạnh có thể ức chế sự tiến triển của DN thông qua việc điều chỉnh nhiều cơ chế khác nhau (139).
Người ta đã chỉ ra rằng việc thúc đẩy quá trình hình thành mạch (đặc biệt là thông qua cơ chế kháng VEGF) có thể là một chiến lược đầy hứa hẹn để quản lý các giai đoạn đầu của DN, dựa trên một số thí nghiệm trên động vật (1). Tuy nhiên, hiện không có phương pháp điều trị dựa trên kháng VEGF-A cho bệnh nhân DN. Trong một số nghiên cứu, những bệnh nhân bị DN được tiêm chất ức chế VEGF-A trong cơ thể đã cho thấy kết quả tương phản; đó làtổn thương thậnliên quan đến bệnh vi cầu thận, bao gồm dày thành mao mạch và màng đáy cầu thận (140), hoặc protein niệu xấu đi nhanh chóng và giảmchức năng thận(141). Do đó, các liệu pháp liên quan đến kháng VEGF ‑ A trong DN trước tiên nên nhằm mục đích duy trì mức sinh lý của VEGF ‑ A. Nếu không, việc ức chế quá mức VEGF ‑ A có thể gây ra các tác dụng phụ có hại. Gần đây, một nghiên cứu trên những bệnh nhân mắc chứng DN sớm cho thấy tiêm bevacizumab vào trong dạ dày có thể làm trầm trọng thêm protein niệu vàchức năng thậnvà điều này đã được cải thiện bằng cách sử dụng ranibizumab, có hiệu lực thấp hơn (13).
Họ vasohibin có thể tham gia vào quá trình giãn nở trung bì bằng cách trung gian truyền tín hiệu VEGFR2. Các nghiên cứu hiện tại chỉ ra rằng họ vasohibin có thể là một mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn để làm giảm sự hình thành mạch quá mức và xơ hóa thận ở DN, tuy nhiên, cần phải nghiên cứu thêm để hiểu được sự liên quan và ý nghĩa lâm sàng của chúng.
