Rõ ràng là không có BMAL1-cơ xương phụ thuộc–Thận nói chuyện chéo ở chuột Ⅱ

3. Kết quả

3.1. Xác minh mô hình iMS-BMAL1 KO

cáchạ gục chuộtmô hình trong nghiên cứu này được tạo ra bởi tamoxifen; do đó, hiệu quả của việc tiêm này đã được đánh giá đối với tất cả các con chuột. PCR tái tổ hợp cho BMAL1 trên mô cơ xương nam từ iMS-BMAL1 KO mang lại hai dải để xác nhận tái tổ hợp bằng cách tiêm tamoxifen, một dải 431 bp đại diện cho alen Bmal1 nổi và một dải 572 bp đại diện cho sản phẩm tái tổ hợp [12] (Hình 1A ). Một dải 431 bp duy nhất cho thấy sự thiếu tái tổ hợp như đã thấy ở những con chuột được điều trị bằng phương tiện. Knockout đã được xác minh ở tất cả các con chuột thông qua PCR tái tổ hợp sau khi gây tử vong. Trong mô hình chuột này, BMAL1 chỉ nên bị loại bỏ trong cơ xương. Biểu hiện protein BMAL1 được đánh giá ở các phần thận để đảm bảo không có tác dụng. Phân tích BMAL1 được đánh dấu miễn dịch (vết màu nâu) đã chứng minh rằng biểu hiện BMAL1 trongthận không bị ảnh hưởngtrên chuột iMS-BMAL1 KO (Hình 1B). Nhuộm hạt nhân BMAL1 màu nâu được tìm thấy trong tất cả các tế bào thận ở cả hai nhóm.

Hình 1. Biểu hiện BMAL1 không bị thay đổi ở thận của iMS-BMAL1 KO. (A) Xét nghiệm PCR tái tổ hợp ở mô cơ xương. Các đoạn mồi tiến và lùi đối với alen Bmal1 nổi tạo ra dải 431 bp, được thấy ở iMS-BMAL1 KO và chuột điều khiển. Lớp mồi chuyển tiếp thứ hai đã phát hiện sản phẩm tái tổ hợp có dải 572 bp, chỉ thấy ở iMS-BMAL1 KO. Dải ArroWindicates được tìm thấy ở những con chuột bị loại. (B) Hình ảnh đại diện của các phần thận thể hiện biểu hiện protein BMAL1 ở đối chứng và chuột iMS-BMAL1 KO. Hình ảnh cho thấy vỏ thận. Các điểm đánh dấu cho biết các tế bào được nhuộm BMAL{14}}dương tính. Thanh tỷ lệ biểu thị 0,05 mm. Những con chuột trong hình là từ đoàn hệ trước giai đoạn. Thang tiêu chuẩn S =, chuột điều khiển CL =, chuột KO=iMS-BMAL1KO.

3.2. Chất lỏng và chất tan

Xử lý trong điều kiện cơ bản và sau khi cạn kiệt kali Vì thận có khả năng phục hồi tốt trước các rối loạn sinh lý, đặc biệt là ở chuột C57Bl/6 [15], chúng tôi đã thử thách một nhóm chuột sử dụng chế độ ăn thiếu kali. Trước đây chúng tôi đã chỉ ra rằng chuột KO đực BMAL1 đặc hiệu cho thận biểu hiện kiểu hình xử lý natri để đáp ứng với chế độ ăn không K [10]. Cả chuột đối chứng và chuột iMS-BMAL1 KO đều bài tiết natri ít hơn 34% sau chế độ ăn thiếu kali so với ban đầu; tuy nhiên, không có sự khác biệt về bài tiết natri giữa hai nhóm từ nước tiểu được thu thập trong giai đoạn hoạt động hoặc không hoạt động (Hình 2A, B). Đúng như dự đoán, sự bài tiết kali giảm xuống mức tối thiểu trong vòng 24 giờ sau khi kali cạn kiệt trong giai đoạn hoạt động và không hoạt động (Hình 2C, D). Không có sự khác biệt giữa chuột đối chứng và chuột iMS-BMAL1 KO trong việc bài tiết kali. Tổng lượng nước trong cơ thể tăng 6% sau khi cạn kiệt kali ở cả hai nhóm (Hình 2E). Ngoài ra, chuột iMS-BMAL1 KO có xu hướng có tổng lượng nước trong cơ thể nhiều hơn so với chuột đối chứng với chuột iMS-BMAL1 KO với mức cao hơn 2–3% so với đối chứng, mặc dù điều này không đáng kể (p=0.06 ).

Hình 2. Không có sự khác biệt trong việc xử lý natri giữa các nhóm sau khi cạn kiệt kali. Bài tiết natri vào ban đêm (A) và (B) ban ngày từ chuột đực đối chứng và chuột iMS-BMAL1 KO được điều trị bằng chế độ ăn bình thường và 5 ngày với chế độ ăn thiếu kali. Sự bài tiết kali vào ban đêm (C) và ban ngày (D) ở cùng một con chuột. Việc thu thập nước tiểu được thực hiện cứ sau 12 giờ (E) Tổng lượng nước trong cơ thể được bình thường hóa theo trọng lượng cơ thể của chuột trước và sau khi điều trị 5 ngày bằng chế độ ăn thiếu kali. (F) Phân tích thống kê cho từng bảng trong Hình 2. n=4-5. Giá trị là trung bình + SEM. ANOVA hai chiều được sử dụng để so sánh các nhóm. Thử nghiệm so sánh nhiều lần của Sidak được sử dụng để so sánh giữa đối chứng và KO trong các nhóm điều trị. *=p < 0.05, **=p < 0,001UNaV=bài tiết natri qua nước tiểu; UKV= bài tiết kali qua nước tiểu; Chế độ ăn bình thường=bình thường; LowK= ngày điều trị bằng chế độ ăn thiếu kali.

3.3.Đánh giá chức năng ty thể

Trước đây, sự kém hiệu quả trong trao đổi chất có liên quan đến việc xóa BMAL1 [7,12,16,17. Để xác định xem tác dụng của việc loại bỏ BMAL1 cơ xương trong ty thể của thận có ảnh hưởng hay không, trước tiên chúng tôi đã đánh giá biểu hiện của protein tách cặp ty thể 1 (UCP1) trong vỏ thận của chuột iMS-BMAL1 KO so với đối chứng. Biểu hiện protein UCP1 ở vỏ thận cơ bản có xu hướng cao hơn ở chuột iMS-BMAL1 KO so với nhóm đối chứng nhưng không đạt mức ý nghĩa (Hình 3A, B; p=0.058). Do sự khác biệt tinh tế trong UCP1 vỏ não, một cách tiếp cận nghiêm ngặt hơn để đánh giá tác động của iMS-BMAL1 KO đối với chức năng ty thể của thận đã được thực hiện bằng cách thực hiện các xét nghiệm đo hô hấp có độ phân giải cao trên ty thể bị cô lập từvùng vỏ thận. Chức năng hô hấp của ty thể vỏ thận ở bất kỳ trạng thái hô hấp nào đo được (L, PCI, PCI+II, ECI+II, ECII, ECIV) cũng như tỷ lệ kiểm soát thông lượng đều tương tự nhau giữa các nhóm (Hình 3C, D). Tỷ lệ kiểm soát hô hấp, một chỉ số về hô hấp kết hợp (PCI/L), trung bình lần lượt là 3,4 và 3,3 đối với chuột đối chứng và chuột iMS-BMAL1 KO. Dung lượng dự phòng (hoặc dự trữ), chênh lệch giữa OXPHOS tối đa (PCI+II) và dung lượng ETS tối đa (ECI+II), lần lượt là 22% và 19% ECI+II đối với nhóm điều khiển và chuột iMS-BMAL1 KO, đồng thời đã làm như vậy không khác biệt đáng kể.

3.4. Dấu hiệu viêm ở thận

Cơ xương trước đây đã được chứng minh là nguyên nhân làm tăng tình trạng viêm ở thận do giải phóng các chất thải trao đổi chất. Các bảng dấu hiệu viêm và tổn thương được đo ở vỏ thận và tủy của iMS-BMAL1 KO và chuột đối chứng. Mức độ interleukin vỏ não (lL) 6 ở chuột iMS-BMAL1 KO cao hơn 7 lần so với nhóm đối chứng (Bảng 1). Tương tự, có xu hướng nồng độ IL-6 cao hơn trong mô tủy của chuột iMS-BMAL1 KO so với nhóm đối chứng, nhưng điều này không đạt mức ý nghĩa (p= 0.07). Mức độ chất ức chế mô tủy của metallicoproteinase 1 (TlMP-1) cũng được tìm thấy cao hơn ở chuột iMS-BMAL1 KO, gần gấp 2 lần so với nhóm đối chứng (Bảng 1). Không có sự khác biệt về mức độ yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23, IL-10, renin hoặc phân tử tổn thương thận trong mô vỏ não hoặc tủy của iMS-BMAL1 KO so với chuột đối chứng. Ngoài ra, không tìm thấy sự khác biệt về mức độ IL-5, IL-17 hoặc TIMP-1 vỏ não giữa hai nhóm (Bảng 1).

3.5. Chấn thương và chức năng thận

Căng thẳng sinh học về hành vi, chẳng hạn như jet lag, dẫn đến những ảnh hưởng có hại đến sức khỏe tổng thể [18,19]. Do tình trạng thiếu kali trong chế độ ăn dường như không ảnh hưởng khác biệt đến chức năng bài tiết qua thận của chuột iMS-BMAL1 KO, chúng tôi đã đưa ra giả thuyết rằng sự gián đoạn sinh học hành vi có thể làm thay đổi chức năng thận ở iMS-BMAL1 KO so với chuột đối chứng. Tăng sớm giai đoạn là một phương pháp phổ biến gây gián đoạn sinh học [20,21]. Chuột đã trải qua giao thức nâng cao giai đoạn 2-tuần, 14-h để thay đổi khoảng thời gian ngày/đêm của chúng. GFR tương tự giữa iMS-BMAL1 KO và chuột điều khiển trước và sau khi tăng pha (Hình 4A). Có tổn thương ống thận tối thiểu được quan sát thấy ở chuột iMS-BMAL1 KO và các biện pháp kiểm soát sau khi đánh giá mô học của các phần thận được thu thập sau giai đoạn trước (Hình 4B).

3.6. Tác dụng ngoài thận của iMS-BMAL1 KO

Do thiếu kiểu hình ở thận của chuột iMS-BMAL1 KO, chúng tôi đã thử nghiệm phổi để xác định xem liệu sự mất BMAL1 đặc hiệu ở cơ xương có ảnh hưởng xấu đến các mô khác hay không. Phổi được thu thập từ chuột theo quy trình đo tế bào theo dòng chảy để đánh giá các dấu hiệu viêm [14]. Chúng tôi nhận thấy rằng đặc điểm phù hợp của tế bào ức chế dòng tủy đơn bào và bạch cầu trung tính điều hòa miễn dịch của các tế bào có nguồn gốc từ tủy xương (Mo-MDSC và PMN-MDSC, tương ứng) đã tăng lên trong phổi của chuột iMS-BMAL1 KO so với nhóm đối chứng (Hình 5). ). Những phát hiện này cho thấy tiềm năng tái lập trình của quần thể tế bào miễn dịch với sự gián đoạn tín hiệu BMAL1 trong cơ xương.

Hình 4. Sự gián đoạn đồng hồ trong cơ xương không ảnh hưởng đến chức năng thận hoặc gây tổn thương ống thận. ( A ) Tốc độ lọc cầu thận được đo thông qua máy theo dõi dưới da trước và sau giai đoạn trước trong kiểm soát và chuột iMS-BMAL1 KO. n=5. (B) Hình ảnh đại diện của các phần thận được nhuộm bằng hematoxylin và eosin từ đối chứng và chuột iMS-BMAL1 KO sau giai đoạn trước. Vùng vỏ não được hiển thị. Thanh tỷ lệ đại diện cho 0,05 mm. (C) Tỷ lệ phần trăm ống thận có dấu hiệu tổn thương được thấy ở các phần thận bị nhuộm màu ở cả hai nhóm chuột. n=4–5. Tất cả dữ liệu được trình bày dưới dạng trung bình ± SEM. ANOVA hai chiều được sử dụng để so sánh dữ liệu mức lọc cầu thận của các nhóm. Bài kiểm tra t của học sinh được sử dụng để so sánh các nhóm từ dữ liệu đánh giá tổn thương ống thận. GFR=mức lọc cầu thận; NS=không đáng kể

trung bình ± SEM. Bài kiểm tra t của Học sinh được sử dụng để so sánh giữa các nhóm. Mo-MDSC=tế bào ức chế có nguồn gốc myeloid monocytic; PMN-MDSC=đa hình hạt nhân

4. Thảo luận

Phát hiện chính từ nghiên cứu này là việc xóa BMAL1 trong cơ xương không góp phần làm thay đổi chức năng thận hoặc dẫn đến tổn thương thận rõ ràng trong các điều kiện được thử nghiệm. Có nhiều cách khác nhau mà cơ xương có thể ảnh hưởng tiêu cực đến chức năng thận, bao gồm việc giải phóng chất thải trao đổi chất và góp phần gây kháng insulin [22,23]. Hơn nữa, sự gián đoạn đồng hồ sinh học trong cơ xương tạo ra kiểu hình lão hóa ở chuột (một đặc điểm khác của sự phát triển bệnh thận) [6,16]. Mặc dù chuột iMS-BMAL1 KO biểu hiện các đặc điểm lão hóa và có dấu hiệu viêm thận gia tăng, nhưng không phát hiện thấy tổn thương thận hoặc giảm chức năng thận.

Những thay đổi bệnh lý thận do tuổi tác bao gồm sự phát triển của cầu thận. hồng ban, xơ hóa kẽ và mất ống thận [24,. Những tiến triển này trong tổn thương thận dẫn đến giảm GFR và rối loạn chức năng xử lý chất tan và nước. Trong nghiên cứu này, GFR và khả năng xử lý chất tan được đánh giá để xác định chức năng thận. Chuột được thử thách với (1) thay đổi kali trong chế độ ăn để thay đổi khả năng xử lý chất tan hoặc (2) thay đổi lịch trình ngày/đêm để phát hiện bất kỳ bất thường tiềm ẩn nào trong chức năng thận. Các nghiên cứu trên chuột và người đều cho thấy rằng sự suy giảm kali trong chế độ ăn uống dẫn đến tăng khả năng giữ natri [25-28]. Cả hai nhóm chuột trong nghiên cứu này đều chứng tỏ khả năng giữ natri sau chế độ ăn thiếu kali, như mong đợi, nhưng không có sự khác biệt trong việc xử lý chất tan giữa các nhóm trước hoặc sau khi áp dụng chế độ ăn kiêng. GFR cũng tương tự giữa các nhóm trước và sau giai đoạn trước. Chúng tôi không quan sát thấy bất kỳ dấu hiệu tổn thương thận nào, không có sự khác biệt nào được báo cáo về việc cho ăn hoặc hoạt động giữa các nhóm chuột này từ các nghiên cứu trước đây [7,12]. Nhìn chung, không có sự thay đổi nào về chức năng thận tương tự như những gì được thấy ở kiểu hình ở người già.

Có rất nhiều ty thể trongliên quan đến thậnvới mức tiêu thụ oxy cao, chỉ đứng sau tim [29]. Việc cung cấp ATP cực kỳ quan trọng đối với chức năng thận và sự suy giảm ty thể có liên quan đến sự tiến triển của bệnh thận [22,30]. Dựa trên các báo cáo trước đây về sự kém hiệu quả trong quá trình trao đổi chất ở chuột BMAL1-KO toàn cầu và BMAL đặc hiệu cho cơ xương [7,12,16,17], chúng tôi đã đánh giá chức năng ty thể của thận. Sự vắng mặt của BMAL1 trong cơ xương và những thay đổi liên quan trong mô hình chuột này không ảnh hưởng đến chức năng hô hấp của ty thể ở thận.

Cân bằng nội môi điện giải bị ảnh hưởng nặng nề bởihoạt động của cơ xương, đặc biệt là để đáp ứng với tình trạng thiếu kali [31]. Vai trò tiềm năng của BMAL1 cơ xương trong sự thay đổi cân bằng kali nội bào để đáp ứng với sự suy giảm kali không được đánh giá ở đây. Nghiên cứu này tập trung vào thận, cơ quan điều chỉnh cân bằng điện giải cuối cùng. Điều thú vị là chuột iMS-BMAL1 KO biểu hiện sự bài tiết kali thấp hơn trong giai đoạn nghỉ ngơi trong chế độ ăn bình thường so với chuột đối chứng. Cần lưu ý rằng không có sự khác biệt trong giai đoạn hoạt động, đó là khi phần lớn quá trình bài tiết diễn ra. Ngoài ra, khi kết hợp dữ liệu về giai đoạn hoạt động và không hoạt động, không có sự khác biệt về lượng bài tiết trong 24-giờ. Một hạn chế của nghiên cứu này là chúng tôi không thể đánh giá kali huyết thanh khi kết thúc nghiên cứu về sự suy giảm kali trong chế độ ăn uống. Đây là một thông số quan trọng cần xem xét khi đánh giá sự trao đổi chéo giữa cơ xương và thận.

Chuột iMS-BMAL1 KO biểu hiện nhiều đặc điểm của kiểu hình già và không khỏe mạnh, bao gồm dáng đi thay đổi, giảm khả năng vận động, yếu cơ và suy giảm hấp thu glucose [6,7,12,16]. Các chỉ số về tác động tiêu cực của việc xóa BMAL1 ở cơ xương đối với các cơ quan khác đã rõ ràng. Nghiên cứu này xem xét tác động lên thận. Mặc dù mức độ TIMP-1 và IL-6 tăng cao có liên quan đến sự phát triển củabệnh thận[32,33], dữ liệu trong nghiên cứu này chỉ ra rằng chức năng thận không bị ảnh hưởng mặc dù các dấu hiệu này tăng lên đáng kể. Như đã được chứng minh bằng sự gia tăng thâm nhiễm bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính vào mô phổi từ chuột iMS-BMAL1 KO, các cơ quan bổ sung bao gồm phổi có thể chứng minh chức năng bị thay đổi.

Quản lý Tamoxifen đã được chứng minh là gây ra tác dụng phụ bất lợi. Tamoxifen đã được chứng minh là gây ra sự phát triển thoát vị ở chuột đực [34]. Mặt khác, tamoxifen đã chứng tỏ đặc tính chống xơ cứng ởbệnh thậnmô hình [35]. Trong nghiên cứu này, chỉ cần điều trị bằng tamoxifen liều thấp trong 5 ngày là đủ để loại bỏ BMAL1 khỏi cơ xương. Những con chuột không được duy trì dùng tamoxifen trong thời gian dài. Ngoài ra, các thí nghiệm không được tiến hành trên chuột cho đến 5 tuần sau khi điều trị bằng tamoxifen. Tamoxifen khó có thể ảnh hưởng đến kết quả của nghiên cứu này.

5. Kết luận

Tóm lại, chuột đực bị mất BMAL1 ở cơ xương không có biểu hiện thay đổi chức năng thận hoặcchấn thương thậntrong các điều kiện được thử nghiệm. Việc phát hiện tình trạng viêm ở phổi cho thấy các cơ quan ngoài thận có thể bị ảnh hưởng do sự gián đoạn đồng hồ trong cơ xương, không phụ thuộc vào bất kỳ thay đổi nào ở thận. Nhìn chung, thận thể hiện khả năng phục hồi trước kiểu hình lão hóa được biểu hiện ở chuột iMS-BMAL1 KO.

Đóng góp của tác giả:

Khái niệm hóa, GRC, SEW, AJB, KAE và MLG; Quản lý dữ liệu, SEW, CAW, MAG-M., CMD, EE, K.-YC, SHM và DB; Phân tích chính thức, GRC, CMD, EE, K.-YC, SHM, DB, AJB, KAE và MLG; Mua lại tài trợ, KAE và MLG; Điều tra, GRC; Phương pháp luận, GRC, CAW, AJB và MLG; Quản lý dự án, MLG; Tài nguyên, MLG; Viết-bản thảo gốc, GRC, KAE và MLG; Viết-đánh giá và chỉnh sửa, GRC, SEW, CAW, MAG-M., CMD, EE, K.-YC, AJB, KAE và MLG Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản đã xuất bản của bản thảo.

Tài liệu tham khảo

1. Yoo, SH; Yamazaki, S.; Lowrey, PL; Shimomura, K.; Ko, CH; Buhr, ED; Siepka, SM; Hồng, HK; Ôi, WJ; Yoo, OJ; và cộng sự. Giai đoạn 2: Báo cáo thời gian thực của Luciferase về động lực sinh học cho thấy sự dao động sinh học dai dẳng trong các mô ngoại biên của chuột. Proc. Natl. Học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2004, 101, 5339–5346. [CrossRef] [PubMed]

2. Phần, CL; Xanh, CB; Takahashi, JS Kiến trúc phân tử của đồng hồ sinh học ở động vật có vú. Xu hướng tế bào Biol. 2014, 24, 90–99. [CrossRef] [PubMed]

3. Gumz, ML Cơ sở phân tử của nhịp sinh học trong sinh lý học và sinh lý bệnh thận. Exp. Physiol. 2016, 101, 1025–1029. [Tham khảo chéo]

4. Richards, J.; Gumz, ML Cơ chế của đồng hồ sinh học trong sinh lý học. Là. J. Physiol. Quy định. Tích phân. Comp. Physiol. 2013, 304, R1053–R1064. [CrossRef] [PubMed]

5. Egstrand, S.; Chùy, ML; Olgaard, K.; Lewin, E. Đồng hồ sinh học mạch máu trong bệnh thận mãn tính. Tế bào 2021, 10, 1769. [CrossRef] [PubMed]

6. Schroder, EA; Harfmann, BD; Trương, X.; Srikuea, R.; Anh, JH; Hodge, Cử nhân; Ôn, Y.; Riley, LA; Yu, Q.; Christie, A.; và cộng sự. Đồng hồ cơ nội tại rất cần thiết cho sức khỏe cơ xương. J. Physiol. 2015, 593, 5387–5404. [Tham khảo chéo]

7. Harfmann, BD; Schroder, EA; Kachman, MT; Hodge, Cử nhân; Trương, X.; Esser, KA Mất bmal1 đặc hiệu ở cơ dẫn đến rối loạn chuyển hóa glucose ở mô và cân bằng nội môi glucose toàn thân. Bộ xương. Cơ bắp 2016, 6, 12. [CrossRef]

8. O'Sullivan, ED; Hughes, J.; Ferenbach, DA Lão hóa thận: Nguyên nhân và hậu quả. J. Am. Sóc. Nephrol. 2017, 28, 407–420. [Tham khảo chéo]

9. Xie, Z.; Su, W.; Lưu, S.; Triệu, G.; Esser, K.; Schroder, EA; Lefta, M.; Stauss, HM; Quách, Z.; Gong, MC Cơ trơn bmal1 tham gia điều hòa nhịp sinh học huyết áp. J. Lâm sàng. Điều tra. 2015, 125, 324–336. [CrossRef] 10. Crislip, GR; Douma, LG; Cột buồm, SH; Thành, KY; Lynch, IJ; Johnston, JG; Barral, D.; Glasford, KB; Holzworth, MR; Verlander, JW; và cộng sự. Sự khác biệt trong đóng góp bmal1 ở thận cho na. Là. J. Physiol. Ren. Physiol. 2020, 318, F1463–F1477. [Tham khảo chéo]

11. Morla, L.; Bờ biển, O.; Lynch, IJ; Merritt, TÔI; Wingo, CS Một phương pháp không xâm lấn để nghiên cứu sự tiến hóa của thể tích dịch ngoại bào ở chuột sử dụng cộng hưởng từ hạt nhân trong miền thời gian. Là. J. Physiol. Ren. Physiol. 2020, 319, F115–F124. [CrossRef] [PubMed]

12. Hodge, Cử nhân; Ôn, Y.; Riley, LA; Trương, X.; Anh, JH; Harfmann, BD; Schroder, EA; Esser, KA Đồng hồ phân tử nội sinh điều phối quá trình chuyển hóa cơ chất theo thời gian trong cơ xương. Bộ xương. Cơ 2015, 5, 17. [CrossRef] [PubMed]

13. Harrison, DK; Fasching, M.; Fontana-Ayoub, M.; Gnaiger, E. Cytochrome trạng thái oxy hóa khử và kiểm soát hô hấp ở ty thể của chuột và tim bò ở mức độ thiếu oxy ở trạng thái ổn định. J. Ứng dụng. Physiol. (1985) 2015, 119, 1210–1218. [CrossRef] [PubMed]

14. Oliveira, AC; Fu, C.; Lữ, Y.; Williams, MA; Pi, L.; Brantly, ML; Ventetuolo, CE; Raizada, MK; Mehrad, B.; Scott, EW; và cộng sự. Trục truyền tín hiệu chemokine giữa tế bào nội mô và tủy điều chỉnh sự phát triển của tăng huyết áp phổi liên quan đến xơ phổi và thiếu oxy. Là. J. Physiol. Tế bào phổi Mol. Physiol. 2019, 317, L434–L444. [Tham khảo chéo]

15. Rabe, M.; Schaefer, F. Mô hình chuột không biến đổi gen mắc bệnh thận. Nephron 2016, 133, 53–61. [Tham khảo chéo]