Ứng dụng thuốc ức chế C5 trong bệnh cầu thận năm 2021

trừu tượng

Con đường bổ sung là một cơ chế thiết yếu trong miễn dịch bẩm sinh, nhưng nó cũng liên quan đến nhiều bệnh lý. Đối với các bệnh về thận, bằng chứng mạnh mẽ về sự rối loạn điều hòa trong con đường thay thế trong hội chứng urê huyết tán huyết không điển hình (aHUS) đã dẫn đến việc sử dụng eculizumab, chất ức chế kháng C5 đầu tiên có sẵn trong thực hành lâm sàng. Nghiên cứu cơ bản chuyên sâu đã dẫn đến sự phát triển của các loại thuốc mới tiếp theo, chẳng hạn như thuốc ức chế C5 tác dụng kéo dài, thuốc uống hoặc chất đối kháng C5aR, thụ thể của C5a. Dữ liệu mới trong lĩnh vực ức chế C5-trong bệnh cầu thận vẫn còn hạn chế và chủ yếu tập trung vào 1) hiệu quả của eculizumab, chất ức chế C5 tác dụng kéo dài trong aHUS và 2) việc sử dụng avacopan, chất đối kháng C5aR , trong viêm mạch kháng thể kháng tế bào chất antineutrophil. Một số nghiên cứu mới đang được tiến hành hoặc dự kiến ​​thực hiện trong vài năm tới sẽ đánh giá hiệu quả của ức chế C5 trong bệnh vi mạch huyết khối thứ phát, bệnh cầu thận C3, bệnh thận màng hoặc bệnh thận immunoglobulin A.

từ khóa

Viêm mạch do ANCA, Thuốc ức chế bổ thể, Thuốc ức chế C5, Hội chứng tán huyết urê huyết, Bệnh thận, Bệnh vi mạch huyết khối

Giới thiệu

Các liệu pháp kháng bổ sung lần đầu tiên được phát triển để điều trị bệnh huyết sắc tố niệu kịch phát về đêm (PNH), một chứng rối loạn tế bào gốc tạo máu vô tính, dẫn đến sự vắng mặt của CD59, một chất điều chỉnh hệ thống bổ thể, trên bề mặt của các tế bào hồng cầu bị ảnh hưởng. Bệnh nhân bị PNH bị tán huyết nội mạch phụ thuộc bổ thể mà phần lớn được giải quyết bằng cách sử dụng eculizumab, một kháng thể kháng C5 được nhân bản hóa [1]. Đây là dấu hiệu đột phá đầu tiên cho loại thuốc này.

Bước đột phá thứ hai xảy ra khi eculizumab được giới thiệu trong lĩnh vực thận học. Sau khi chứng minh rằng có sự rối loạn điều hòa của con đường thay thế trong hội chứng urê huyết tán huyết không điển hình (aHUS), eculizumab đã được sử dụng để điều trị bệnh. Nó cho thấy kết quả ấn tượng, với việc giảm bệnh thận giai đoạn cuối từ 50% sau 1 năm trong các đoàn hệ lịch sử xuống còn 6% –15% sau khi điều trị [2–5].

Bằng cách chặn phần cuối cùng của hệ thống bổ sung, khả năng miễn dịch bẩm sinh bị bất hoạt một phần, đặc biệt là chống lại vi khuẩn có vỏ bọc. Mặc dù các liệu pháp này sau đó là một yếu tố nguy cơ đối với nhiễm trùng não mô cầu xâm lấn, nhiễm trùng có thể được ngăn ngừa hiệu quả bằng cách tiêm vắc-xin và điều trị kháng sinh dự phòng.

Đánh giá này sẽ tập trung vào những phát hiện gần đây nhất liên quan đến việc sử dụng thuốc kháng C5 trong bệnh cầu thận. Một số chất ức chế bổ thể khác (chất ức chế con đường lectin, yếu tố B, v.v.) đã được phát triển và hiện đang được đánh giá—hoặc sẽ được đánh giá trong tương lai—đối với bệnh cầu thận. Tuy nhiên, những điều này sẽ không được thảo luận trong bài đánh giá hiện tại.

Nhấn vào đây để biết Cistanche là gì

Hệ thống bổ sung: cơ bản

Hệ thống bổ thể có thể được kích hoạt thông qua ba con đường: con đường cổ điển, con đường lectin liên kết với mannose và con đường thay thế (Hình 1). Trong số này, con đường cổ điển được kích hoạt sau khi C1q nhận ra các phức hợp miễn dịch và con đường lectin được kích hoạt chủ yếu bởi các bề mặt vi sinh vật, trong khi con đường thay thế được kích hoạt một cách tự nhiên bởi hiện tượng "đánh dấu". Con đường thay thế khuếch đại phản ứng của hai con đường đầu tiên hoặc có thể được kích hoạt bởi Properdin.

Hình 1. Hệ thống bổ sung: một bản tóm tắt. Hệ thống bổ thể có thể được kích hoạt thông qua ba con đường: con đường cổ điển, con đường lectin liên kết với mannose và con đường thay thế. Con đường cổ điển được kích hoạt sau khi nhận biết các phức hợp miễn dịch và con đường lectin được kích hoạt chủ yếu bởi bề mặt vi sinh vật, trong khi con đường thay thế được kích hoạt một cách tự nhiên bởi hiện tượng "đánh dấu". Con đường thay thế khuếch đại phản ứng của hai con đường đầu tiên. Những con đường này dẫn đến sự hình thành của một convertase C3, tách C3 thành C3a và C3b. C3b sau đó được kết hợp để tạo thành một convertase C5, tách C5 thành C5a và C5b. C3a và C5a là các phân tử tiền viêm. C5b, cùng với C6, C7, C8 và C9, dẫn đến sự hình thành phức hợp tấn công màng tế bào (MAC), dẫn đến quá trình ly giải tế bào.

Những con đường này dẫn đến sự hình thành một convertase C3 (C4bC2a cho con đường cổ điển và lectin hoặc C3bBb cho con đường thay thế) phân cắt C3 thành C3a và C3b. C3b sau đó được kết hợp để tạo thành một convertase C5 (C4bC2aC3b cho con đường cổ điển và lectin hoặc C3bBbC3b cho con đường thay thế) tách C5 thành C5a và C5b. C3a và C5a, được gọi là anaphylatoxin, là các phân tử tiền viêm, sau khi thắt vào các thụ thể tế bào viêm của chúng, sẽ kích hoạt giải phóng các cytokine tiền viêm và các chất vận mạch. Trong khi đó, chính C3b lại thúc đẩy quá trình opsonin hóa. Cùng với C6, C7, C8 và C9, C5b dẫn đến sự hình thành phức hợp tấn công màng, dẫn đến ly giải tế bào (tế bào nội mô, vi khuẩn, v.v.) [6].

Hệ thống bổ thể, đặc biệt là đánh dấu tự phát, đòi hỏi sự kiểm soát chặt chẽ, được đảm nhận bởi các chất ức chế như yếu tố H, yếu tố I, protein hóa hướng động đơn nhân (MCP) và CD55. Những protein này tham gia vào nhiều điểm kiểm tra để chứa phản ứng [6].

Sự lắng đọng cầu thận của phức hợp tấn công màng đã được báo cáo ở một tỷ lệ lớn bệnh nhân mắc các bệnh thận khác nhau nhưng có vị trí khác nhau tùy thuộc vào bệnh, chẳng hạn như dọc theo thành mao mạch trong bệnh thận màng và bệnh lupus; trong mesangium trong bệnh thận và lupus immunoglobulin A (IgA); hoặc khắp cầu thận trong bệnh cầu thận C3 (C3G), aHUS và viêm mạch do kháng thể tế bào chất kháng bạch cầu trung tính (ANCA). Việc kiểm tra hiệu quả của các liệu pháp kháng C5 trong những tình trạng này là rất hấp dẫn, nhưng vai trò nguyên nhân của hệ thống bổ thể vẫn chưa rõ ràng trong phần lớn các bệnh này (Bảng 1) [7].

Hầu hết các phương pháp điều trị được phát triển cho đến nay để nhắm mục tiêu vào C5 đều ức chế sự phân cắt C5 thành C5a và C5b, nhưng các loại thuốc khác có cơ chế hoạt động khác nhau—ví dụ, avacopan ngăn chặn thụ thể C5a và cemdisiran ức chế sản xuất C5 trong tế bào gan. Đặc tính của các loại thuốc ức chế C5 này được thể hiện trong Hình 2.

Hình 2. Liệu pháp kháng C5. (A) Một bản tóm tắt về các cơ chế ức chế khác nhau của con đường cuối cùng. Cemdisiran, một chất ức chế RNA, ngăn chặn việc sản xuất C5 trong tế bào gan. Eculizumab, eculizumab, crovalimab và nomacopan ức chế sự phân cắt C5 thành C5a và C5b. Avacopan là một chất đối kháng thụ thể C5a tham gia vào quá trình viêm nhiễm. (B) Tóm tắt các đặc điểm khác nhau của liệu pháp kháng C5 trong bệnh thận.

aHUS, hội chứng urê huyết tán huyết không điển hình; ANCA, kháng thể tế bào chất chống bạch cầu trung tính; IgAN, immunoglobulin A bệnh thận; IV, tiêm tĩnh mạch; MAb, kháng thể đơn dòng; MAC, phức hợp tấn công màng; RNAi, chất ức chế axit ribonucleic; SC, tiêm dưới da; TMA, bệnh vi mạch huyết khối.

chiết xuất hạt dẻ cười

Hội chứng urê huyết tán huyết không điển hình

Trong gần 10 năm, liệu pháp kháng C5 cho aHUS đã mang lại kết quả ấn tượng, với sự sụt giảm đáng kể số lượng bệnh nhân chạy thận nhân tạo mãn tính sau aHUS, đồng thời tăng số lượng bệnh nhân có chức năng thận bảo tồn và sự gia tăng tương tự trong số bệnh nhân có mảnh ghép hoạt động sau khi ghép aHUS [8]. Vào năm 2021, dữ liệu mới đã có sẵn liên quan đến hồ sơ an toàn, hậu quả của việc ngừng sử dụng và lợi ích của eculizumab, một chất ức chế kháng C5 mới.

Liên quan đến sự an toàn của eculizumab, một phân tích an toàn {{0}}năm từ một nhóm nghiên cứu đăng ký gồm 865 bệnh nhân (535 người lớn và 330 trẻ em) được điều trị bằng Lớn hơn hoặc bằng 1 liều eculizumab để chỉ định aHUS đã được báo cáo [9]. Nhóm này được so sánh với 456 bệnh nhân aHUS chưa từng được điều trị (307 người lớn và 149 trẻ em). Nhiễm trùng não mô cầu xảy ra ở một trẻ em và hai người lớn, tương ứng là 0,11 và 0,17 biến cố trên 100 bệnh nhân-năm. Trong số ba bệnh nhân mắc bệnh viêm não mô cầu xâm lấn, hai bệnh nhân không được điều trị dự phòng bằng kháng sinh. Những bệnh nhân khác cũng có nguy cơ bị nhiễm trùng nghiêm trọng (ví dụ: nhiễm trùng aspergillus hoặc nhiễm trùng do vi khuẩn có vỏ bọc như Neisseria lậu cầu, Streptococcus pneumoniae và Haemophilus influenzae), với tỷ lệ 7,48 biến cố trên 100 bệnh nhân-năm ở người lớn và 5,15 biến cố trên mỗi 100 bệnh nhân-năm. 100 bệnh nhân-năm ở trẻ em. Để so sánh, nhóm đối chứng lần lượt có 6,17 và 1,12 biến cố trên 100 bệnh nhân-năm. Tử vong xảy ra ở 4,7% người lớn được điều trị và 1,8% trẻ em được điều trị. Nhiễm trùng vẫn là nguyên nhân chính gây tử vong, chịu trách nhiệm cho 33% các trường hợp. Trong nhóm thuần tập được điều trị, tỷ lệ tử vong ít xảy ra hơn ở nhóm người lớn không được điều trị (9,9 phần trăm) nhưng thường xuyên hơn ở trẻ em không được điều trị (0 phần trăm). Sự khác biệt này có thể được giải thích là do tình trạng yếu ớt giả định của bệnh nhân người lớn không được điều trị và bệnh ít nghiêm trọng hơn ở trẻ em [9].

Thông tin quan trọng về nhiễm trùng não mô cầu xâm lấn đã được xác nhận trong một nghiên cứu đăng ký bao gồm bệnh nhân PNH và aHUS [10] và những người bị viêm dây thần kinh thị giác [11]. Nó đã được báo cáo tương ứng là 0.25 và 0,54 sự kiện trên 100 bệnh nhân-năm. Do tiêm vắc-xin có hệ thống chống lại các loại huyết thanh khác nhau của não mô cầu, ACYW và B, đồng thời sử dụng phương pháp dự phòng bằng penicillin, tỷ lệ nhiễm trùng đã giảm thường xuyên kể từ năm 2010 và tỷ lệ tử vong vẫn ở mức rất thấp.

Do nguy cơ nhiễm trùng và chi phí điều trị, việc ngừng sử dụng eculizumab phải được thảo luận và cân nhắc với nguy cơ tái phát aHUS. Một nghiên cứu tiền cứu gần đây [12] bao gồm 55 bệnh nhân (cả trẻ em và người lớn) có tiền sử aHUS được điều trị bằng eculizumab đã nghiên cứu kết quả sau khi ngừng thuốc. Trong số những bệnh nhân này, 51% có biến thể gen bổ sung liên quan đến aHUS. Trong số những bệnh nhân không có biến thể di truyền, chỉ có một người bị tái phát. Trường hợp duy nhất này đã được phân loại lại sau nghiên cứu là ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối bẩm sinh (hoạt động ADAMTS13 ở mức 5 phần trăm và một biến thể gây bệnh trong gen ADAMTS13). Trong số những bệnh nhân có biến thể trong gen bổ sung, tái phát thường xuyên hơn (12 trong số 28 bệnh nhân, 42,9%). Những đợt tái phát này xảy ra chủ yếu trong hoặc sau khi bị nhiễm trùng. Do đó, bệnh nhân nên được theo dõi cẩn thận, đặc biệt là xung quanh các đợt nhiễm trùng. Tỷ lệ tái phát có thể được đánh giá quá cao vì 16 phần trăm bệnh nhân đã trải qua Lớn hơn hoặc bằng 1 lần tái phát trước khi đưa vào [13]. Phân tích đa biến cho thấy tăng nguy cơ tái phát đối với những bệnh nhân được điều trị bằng eculizumab có C5b9 hòa tan trong huyết tương Lớn hơn hoặc bằng 300 ng/mL khi bắt đầu nghiên cứu. Những đợt tái phát này đã được điều trị bằng eculizumab và 11 trong số 13 bệnh nhân đã lấy lại được mức creatinine ban đầu. Trong toàn bộ nghiên cứu, eculizumab không được sử dụng trong khoảng thời gian trung bình là 24 tháng và chi phí tiết kiệm được ước tính là €32,000,000 [12].

Ravulizumab, một kháng thể đơn dòng được nhân bản hóa khác nhắm vào cùng một epitope trên protein C5 như eculizumab, đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn trong aHUS [14]. Thuốc này được thiết kế từ eculizumab để có thời gian bán hủy dài hơn, dẫn đến tốc độ truyền là 8 tuần một lần thay vì 2 tuần một lần với eculizumab. Nghiên cứu giai đoạn III này (ALXN1210-aHUS-311) cho thấy eculizumab có thể tạo ra phản ứng bệnh vi mạch huyết khối hoàn toàn (TMA) ở 53,6% bệnh nhân trong vòng 26 tuần. Sự cải thiện chức năng thận đã được quan sát thấy ở 68% bệnh nhân và có thể cai lọc máu ở 58% bệnh nhân lọc máu lúc ban đầu. Nghiên cứu này là thử nghiệm một nhóm và không được thiết kế để so sánh natalizumab và eculizumab. Trong nghiên cứu C10-004 đánh giá hiệu quả của eculizumab trong aHUS, đã thu được các kết quả sau [2]: đáp ứng TMA hoàn toàn đạt được ở 56% bệnh nhân, bất kỳ sự cải thiện nào về chức năng thận ở 54% bệnh nhân và trong số những người được thẩm tách ở mức cơ bản, 83 phần trăm có thể cai được kỹ thuật này. Tuy nhiên, sự khác biệt về tỷ lệ cai lọc máu giữa natalizumab và eculizumab (58% so với 83%) đã gây lo ngại [15]. Điều này có thể được giải thích bằng các định nghĩa và dân số khác nhau trong hai nghiên cứu. Các quần thể khác nhau khi bao gồm 1) các trung tâm châu Á có phản ứng thận kém hoàn thiện hơn đáng kể và 2) ít bệnh nhân hơn với biến thể gây bệnh ở các gen liên quan đến bổ thể (57% ở nhóm eculizumab so với 31% ở nhóm eculizumab) [16 ]. Thời gian trung bình để đạt được đáp ứng TMA hoàn toàn cũng tăng lên ở những bệnh nhân được điều trị bằng eculizumab (86 ngày so với 57 ngày). Trong thời gian mở rộng của nghiên cứu ALXN1210- aHUS-311 [16], thêm 4 bệnh nhân đạt được đáp ứng TMA hoàn toàn, tăng tỷ lệ nhóm đáp ứng điều trị lên 61% tổng số bệnh nhân và bệnh nhân suy thận. phản ứng đã được lâu dài. Hồ sơ an toàn của ranibizumab tương tự như eculizumab trong các nghiên cứu ban đầu và mở rộng nhưng vẫn cần xác nhận trong các đoàn hệ lớn hơn. Ravulizumab cũng đã được nghiên cứu ở trẻ em và thanh thiếu niên và có vẻ an toàn và hiệu quả trong một nghiên cứu tiến cứu không kiểm soát bao gồm 18 bệnh nhân trước đó chưa dùng thuốc ức chế bổ thể [17].

Crovalimab đơn phân tử sẽ được kiểm tra trong một nghiên cứu pha III (COMMUTE-a và -p) để chỉ định aHUS ở bệnh nhân người lớn hoặc trẻ em. Crovalimab là một chất ức chế C5 tác dụng kéo dài có thể được tiêm dưới da.

Kết luận như sau.

• Các liệu pháp kháng C5 có nguy cơ biến chứng nhiễm trùng trong môi trường thực tế, nhưng nguy cơ nhiễm trùng não mô cầu xâm lấn có thể được điều chỉnh bằng cách tiêm phòng thích hợp và điều trị dự phòng bằng kháng sinh.

• Có thể ngừng sử dụng Eculizumab ở bệnh nhân aHUS, dẫn đến tỷ lệ tái phát là<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Ravulizumab, một liệu pháp kháng C5 khác, với thời gian bán hủy dài hơn, có hiệu quả trong aHUS, nhưng tính không thua kém của nó so với eculizumab cho đến nay vẫn chưa được thiết lập trong các thử nghiệm so sánh.

bột hồ đào

Các vi mạch huyết khối khác

Trong khi vai trò nguyên nhân của con đường thay thế được mô tả rõ ràng trong aHUS, thì nó ít rõ ràng hơn ở các dạng TMA khác, ví dụ, hội chứng tan máu tăng urê huyết liên quan đến độc tố Shiga (STEC-HUS) hoặc TMA thứ phát [18]. Nếu con đường thay thế không phải là chuyển động chính của tổn thương thận, thì các liệu pháp chống C5 sẽ không hiệu quả.

Trong đợt bùng phát STEC-HUS năm 2011 ở Bắc Âu (chủ yếu là Đức), eculizumab đã được đánh giá trong hai nghiên cứu hồi cứu lớn và không cho thấy hiệu quả đối với kết cục thận hoặc tỷ lệ tử vong [19,20]. Nhiều báo cáo trường hợp và loạt trường hợp đã chứng minh lợi ích tiềm năng của eculizumab trong TMA thứ phát, nhưng tất cả các báo cáo đều là hồi cứu, thiếu các nhóm kiểm soát và hiệu quả tương đối có thể bị sai lệch khi xuất bản [21,22].

Hồ sơ bệnh nhân tương tự không được hiển thị trong các nghiên cứu di truyền về aHUS hoặc các dạng TMA khác. Trong khi một biến thể hiếm gặp (tần số alen < 0.1 phần trăm) trong gen bổ sung hoặc kháng thể kháng yếu tố H được tìm thấy ở ~50 phần trăm đến 60 phần trăm bệnh nhân mắc aHUS, nó chỉ xuất hiện ở ~5 phần trăm STEC -Các trường hợp HUS và HUS thứ phát [23,24]. Ngược lại, aHUS nguyên phát có thể gặp sau ghép thận do bệnh ban đầu tái phát, trong hoặc sau khi mang thai và trong quá trình tăng huyết áp ác tính; trong những trường hợp này, các biến thể hiếm gặp lần lượt được tìm thấy ở 29% , 56% và 51% bệnh nhân [25–27]. Điều quan trọng cần nhớ là các phân tích di truyền trong TMA rất phức tạp để giải thích và đòi hỏi chuyên môn của phòng thí nghiệm chuyên ngành. Ngoài ra, vì kết quả không có sẵn nhanh chóng nên việc quản lý điều trị không thể bị trì hoãn cho đến khi phân tích di truyền được thực hiện.

Để khắc phục vấn đề này, một thử nghiệm chức năng như phân tích ex vivo đã được phát triển bởi các nhóm nghiên cứu khác nhau [28]. Nó bao gồm ủ huyết thanh bệnh nhân trong ống nghiệm trên các tế bào nội mô nuôi cấy (chủ yếu là tế bào nội mô vi mạch da người [HMEC-1] bất tử) và định lượng tiền gửi C5b9 bằng kính hiển vi đồng tiêu. Các kết quả đầy hứa hẹn đã được công bố liên quan đến aHUS, với sự lắng đọng C5b9 cao được ghi nhận trong giai đoạn cấp tính của aHUS, sẽ giảm sau khi thuyên giảm. Điều thú vị là, khi các tế bào HMEC-1 được kích hoạt bởi adenosine diphosphate, những bệnh nhân thuyên giảm hoặc thậm chí những người mang mầm bệnh không có triệu chứng của các biến thể gây bệnh trong gen bổ sung cho thấy sự lắng đọng C5b9 tăng lên [28]. Thử nghiệm này đã được đánh giá ở bệnh nhân tăng huyết áp ác tính và cho thấy, trong 26 bệnh nhân, 18 bệnh nhân có lắng đọng C5b9; hơn nữa, phân nhóm này bao gồm tất cả bệnh nhân có biến thể gây bệnh trong gen bổ sung (9 trên 18, 50 phần trăm) [29]. Thử nghiệm này cũng đã được đánh giá trong các TMA thứ cấp khác và kích hoạt bổ thể ex vivo đã được tìm thấy ở một tỷ lệ bệnh nhân khác nhau giữa 59% và 100% [30–32], với một số bằng chứng gián tiếp về hiệu quả của eculizumab. Cần nhấn mạnh rằng xét nghiệm chức năng này rất khó thực hiện và tái sản xuất trong các phòng thí nghiệm không chuyên biệt, do đó, một xét nghiệm mạnh mẽ cho phép xác định nhanh aHUS qua trung gian bổ thể vẫn chưa được phát triển. Ngoài ra, còn thiếu bằng chứng lâm sàng mạnh mẽ về hiệu quả của thuốc kháng C5 trong HUS thứ phát.

Năm nay, Dược phẩm Alexion (Boston, MA, Hoa Kỳ) đã khởi động một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược để đánh giá hiệu quả của eculizumab ở một số TMA thứ cấp (NCT04743804) nhưng loại trừ, chẳng hạn như bệnh nhân đang mang thai hoặc bị ung thư. AKARI Therapeutics (New York, NY, USA) cũng sẽ đánh giá nomacopan trong TMA liên quan đến cấy ghép tế bào gốc tạo máu ở trẻ em trong giai đoạn III, thử nghiệm nhãn mở, không kiểm soát (NCT04784455). Những nghiên cứu này sẽ nâng cao kiến ​​thức của chúng ta về sự ức chế C5 trong TMA thứ cấp.

bổ sung nước tiểu

bệnh cầu thận C3

C3G, bao gồm bệnh lắng đọng dày đặc (DDD) và viêm cầu thận C3 (C3GN), là một bệnh khác liên quan đến rối loạn điều hòa của con đường thay thế. Một số bệnh nhân mang một biến thể hiếm gặp trong các gen liên quan đến bổ thể, và những bệnh nhân khác có các kháng thể tự động có khả năng kích hoạt men chuyển đổi C3 và/hoặc C5, như các yếu tố gây bệnh thận C3 và C5 [33]. Bệnh này về mặt lý thuyết có thể được hưởng lợi từ sự ức chế C5.

Tỷ lệ mắc bệnh hiếm gặp này rất khó ước tính và có thể thay đổi lần lượt giữa 1 và 3 trường hợp trên 1,000,000 người [33] và do việc phân loại trong C3G vẫn chưa được xác định rõ , việc thực hiện các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng là một vấn đề. Cho đến nay, hai nghiên cứu hồi cứu [34,35] và hai thử nghiệm tiền cứu không kiểm soát đã cố gắng đánh giá hiệu quả của eculizumab trong chỉ định này [36,37]. Nghiên cứu đầu tiên vào năm 2012 là nghiên cứu chứng minh khái niệm đánh giá hiệu quả của eculizumab ở sáu bệnh nhân (ba người mắc DDD và ba người mắc C3GN) bằng sinh thiết theo phác đồ sau 1 năm điều trị. Là một dấu hiệu dự đoán tiềm năng về đáp ứng với điều trị, các tác giả đã đề xuất mức C5b9 hòa tan tăng cao trong huyết thanh khi bắt đầu sử dụng eculizumab. SC5b9 tăng cao này chỉ liên quan đến ba bệnh nhân trong số sáu bệnh nhân; hai trong số đó có đáp ứng lâm sàng tốt [36]. Hai thử nghiệm sau đây là loạt hồi cứu, thử nghiệm đầu tiên báo cáo bảy bệnh nhân (năm bệnh nhân mắc C3GN và hai bệnh nhân mắc DDD) [35] và thử nghiệm thứ hai đánh giá tất cả 26 bệnh nhân mắc C3G được điều trị bằng eculizumab từ cơ quan đăng ký của Pháp [34]. Welte và cộng sự. [35] báo cáo kết quả thuận lợi (cải thiện hoặc ổn định chức năng thận) ở năm trong số bảy bệnh nhân của họ. Nghiên cứu đăng ký của Pháp đã báo cáo phản ứng lâm sàng tổng thể ở 23 phần trăm và phản ứng lâm sàng một phần ở 23 phần trăm bệnh nhân khác, tương ứng. Các yếu tố liên quan đến đáp ứng lâm sàng tổng thể bao gồm tỷ lệ viêm cầu thận tiến triển nhanh hơn, với tốc độ lọc cầu thận ước tính thấp khi bắt đầu sử dụng eculizumab và sự hiện diện của các lưỡi liềm tế bào trên sinh thiết. Không có sự khác biệt thống kê nào được quan sát thấy ở nồng độ C5b9 hòa tan trong huyết thanh trong nghiên cứu này [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3,5 g. Chỉ có ba trong số 10 bệnh nhân đạt được đáp ứng với điều trị (hai thuyên giảm một phần và một thuyên giảm hoàn toàn), được xác định bằng cách giảm 50% protein niệu và bài tiết<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

Vẫn còn phải xác định xem phần gần nhất của chuỗi bổ sung, ví dụ, C3, C3a và C3b, có thực sự không đóng vai trò chính trong bệnh này hay không. Để trả lời câu hỏi này, có kế hoạch nghiên cứu ba phân tử trong C3G: iptacopan, một chất ức chế yếu tố B; danicopan, chất ức chế yếu tố D; và narsoplimab, một chất ức chế con đường lectin.

Tóm lại, eculizumab có thể mang lại lợi ích cho một số bệnh nhân, chẳng hạn như những người có dạng C3G hình lưỡi liềm. Tuy nhiên, những quan sát này dựa trên số lượng bệnh nhân thấp và không nên được coi là khuyến nghị.

Viêm mạch kháng thể tế bào chất antineutrophil

Cơ chế bệnh sinh của viêm mạch do ANCA được biết là có liên quan đến hệ thống bổ thể. Bạch cầu trung tính đóng vai trò trung tâm trong bệnh này và sau khi được các cytokine mồi mồi, chúng chịu trách nhiệm cho các tổn thương nội mô. Đồng thời, bạch cầu trung tính tạo ra sự giải phóng thích hợp và yếu tố B, rất quan trọng để kích hoạt con đường thay thế. Con đường thay thế dẫn đến việc tạo ra C5a, giúp khuếch đại phản ứng viêm bằng cách tuyển dụng và mồi các bạch cầu trung tính khác [38,39].

Trong một mô hình thí nghiệm về virus liên quan đến adeno ở chuột, người ta thấy rằng C5a và C5aR là nhân tố chính gây ra các tổn thương mạch máu [40]. Sau đó, avacopan, một chất đối kháng thụ thể C5a dạng uống, đã được đánh giá trong hai nghiên cứu pha II (CLEAR và CLASSIC). Nghiên cứu CLEAR cho thấy avacopan không thua kém về đáp ứng lâm sàng và hồ sơ an toàn trong bệnh lý này [41]. Mặc dù thử nghiệm được chỉ định là một nghiên cứu không thua kém, nhưng đã có những dấu hiệu cho thấy hiệu quả cao hơn của avacopan khi xem xét Điểm hoạt động của bệnh viêm mạch máu Birmingham (BVAS). Nghiên cứu bao gồm 67 bệnh nhân được chia thành ba nhóm nghiên cứu: prednisone liều cao (60 mg mỗi ngày), prednisone liều thấp hơn (20 mg mỗi ngày) cộng với 30 mg avacopan hai lần mỗi ngày và 30 mg avacopan hai lần mỗi ngày. Nghiên cứu CLASSIC đã đánh giá hai liều avacopan khác nhau (10 hoặc 30 mg hai lần mỗi ngày) kết hợp với chăm sóc tiêu chuẩn (SOC) so với SOC đơn thuần [42]. Nó cũng cho thấy một hồ sơ an toàn tốt và liều avacopan cao hơn dường như làm giảm thời gian thuyên giảm.

Gần đây, đã có báo cáo từ một nghiên cứu pha III (ADVOCATE) [43] được thiết kế để so sánh corticosteroid với avacopan, cả với cyclophosphamide hoặc rituximab. Nhóm corticosteroid nhận được liều prednisone giảm dần cho đến ngày thứ 140, phù hợp với cân nặng và tuổi tác của từng bệnh nhân. Điều này tương ứng với liều khởi đầu 60 mg prednisone cho người trưởng thành nặng hơn hoặc bằng 55 kg. Nhóm avacopan nhận được 30 mg hai lần mỗi ngày trong 52 tuần của thời gian nghiên cứu. Cả hai nhóm cũng được dùng giả dược và rituximab trong 4 tuần hoặc cyclophosphamide trong 12 tuần, tiếp theo là azathioprine vào tuần thứ 15. Việc sử dụng glucocorticoid được cho phép trong giai đoạn sàng lọc và 75% bệnh nhân được dùng liều tương đương với prednisone là 46,7 ± 53,2 mg/ngày trong nhóm avacopan.

Không có sự khác biệt nào được ghi nhận giữa hai nhóm về sự thuyên giảm ở tuần 26 (tương ứng là 72,3% so với 70,1% đối với avacopan và corticosteroid), nhưng avacopan vượt trội hơn trong việc đạt được sự thuyên giảm bền vững ở tuần 52 (65,7% so với 54,9%, tương ứng) . Đây là một bước đột phá quan trọng đối với các liệu pháp chống bổ sung vì nó có thể làm giảm tỷ lệ mắc bệnh truyền nhiễm liên quan đến bệnh này (bất kỳ nhiễm trùng nào tương ứng với 68,1% so với 75,6% và bất kỳ nhiễm trùng cơ hội nghiêm trọng nào tương ứng với 3,6% so với 6,7%; đối với avacopan và prednisone).

Tuy nhiên, chế độ giảm dần liều của nhóm prednisone bị nghi ngờ với việc ngừng glucocorticoid ở tuần 20. Việc ngừng glucocorticoid diễn ra nhanh hơn so với các nghiên cứu khác về bệnh viêm mạch ANCA như nghiên cứu PEXIVAS đã minh chứng, nghiên cứu này duy trì glucocorticoid ít nhất cho đến tuần 52, ngay cả trong nghiên cứu PEXIVAS. phác đồ giảm liều [44]. Một phân tích tổng hợp cũng chỉ ra rằng các liệu trình glucocorticoid dài hơn có liên quan đến việc ít tái phát hơn [45]. Việc ngừng sử dụng glucocorticoid nhanh chóng này có thể làm tăng tỷ lệ tái phát ở tuần 52 khi đồng thời điều trị liên tục có sẵn trong nhóm avacopan. Mặt khác, nó có thể đánh giá thấp nguy cơ lây nhiễm của chế độ glucocorticoid dài hơn.

Tóm lại, avacopan có thể thay thế một phần glucocorticoid trong viêm mạch ANCA để giảm các tác dụng phụ đã biết của cortisone, với các giới hạn như đã mô tả trước đây—cụ thể là truyền glucocorticoid ở bệnh nhân avacopan và cai glucocorticoid nhanh chóng ở nhóm khác.

viên nang cistache

Immunoglobulin A bệnh thận và viêm thận lupus

Bệnh thận IgA (IgAN) là nguyên nhân rất phổ biến gây viêm cầu thận trên toàn thế giới và hậu quả là bệnh thận mãn tính. Hệ thống bổ sung dường như có liên quan đến căn bệnh này, với các nghiên cứu về tầm quan trọng trên toàn bộ bộ gen xác định họ gen CFHR là một locus nhạy cảm, với các tác động đối lập được ghi nhận đối với các gen CFHR riêng lẻ; ví dụ, sự thiếu hụt CFHR1/CFHR3 đồng hợp tử có tác dụng bảo vệ, trong khi nồng độ FHR5 trong huyết tương tăng cao là một yếu tố nguy cơ độc lập [46]. Người ta quan sát thấy thường xuyên có sự lắng đọng trung mô của IgA với C3 và C5b9, và thậm chí có thể có mối tương quan giữa cường độ lắng đọng C5b9 và mức độ nghiêm trọng của bệnh [7].

Các nghiên cứu thực nghiệm trên mô hình chuột IgAN cũng chứng minh rằng các chủng loại bỏ C3aR hoặc C5aR có sự lắng đọng IgA thấp hơn trong trung mô. Việc sử dụng chất đối kháng C3aR và C5aR làm giảm sự tăng sinh tế bào do IgA gây ra trong ống nghiệm và sản xuất interleukin-6 và MCP-1, có liên quan đến quá trình viêm [47]. Một số báo cáo trường hợp báo cáo tác động tích cực tiềm năng của ức chế C5 [48,49], nhưng chưa có thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên nào được công bố.

Một nghiên cứu giai đoạn II đã được triển khai vào năm 2015 để đánh giá avacopan đối kháng C5aR trong IgAN (NCT02384317), nhưng chưa có kết quả. Một nghiên cứu về cemdisiran (NCT03841448) được lên kế hoạch cho chỉ định này. Cemdisiran là một chất ức chế RNA nhắm mục tiêu cụ thể vào gan và ngăn chặn quá trình sản xuất C5 ở gan. Hiệu quả và độ an toàn của eculizumab (NCT04564339) sẽ được đánh giá ở những bệnh nhân bị viêm thận lupus tăng sinh hoặc IgAN trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II.

Viêm thận Lupus là một biểu hiện lâm sàng thường gặp của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống. Bệnh này có liên quan đến sự lắng đọng của phức hợp miễn dịch với thành phần bổ sung của con đường cổ điển ("mô hình toàn bộ") trong thận. Một số mô hình chuột đã chỉ ra rằng có thể có lợi khi nhắm mục tiêu C3aR hoặc C5aR để giảm viêm thận [50].

Tóm lại, các bệnh cầu thận khác như IgAN hoặc viêm thận lupus có thể được hưởng lợi từ các liệu pháp chống bổ sung, nhưng cho đến nay vẫn chưa có bằng chứng thực tế về hiệu quả.

Phần kết luận

Trong những năm gần đây, đã có những kết quả đáng chú ý từ việc ức chế C5 ở aHUS nguyên phát, bao gồm cả những trường hợp được kích hoạt do mang thai hoặc sau ghép thận, và đã có những kết quả thú vị từ chất đối kháng C5aR trong viêm mạch ANCA. Hiệu quả của những loại thuốc này cần được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng lớn hơn và được đánh giá trong bối cảnh TMA thứ phát. Một số thử nghiệm đang được tiến hành hiện nay. Các chất ức chế C5 mới, tác dụng kéo dài, chẳng hạn như ranibizumab hoặc crovalimab, có thể làm giảm bớt gánh nặng của các phương pháp điều trị mãn tính. Các dạng thuốc ức chế bổ thể dạng uống và tiêm dưới da cũng có thể cải thiện khả năng dung nạp và tuân thủ điều trị. Điều quan trọng là, việc phong tỏa C5 đòi hỏi phải theo dõi cẩn thận cũng như tiêm vắc-xin chống viêm màng não mô cầu và liệu pháp chống sinh học dự phòng để giảm nguy cơ lây nhiễm vốn có trong các loại thuốc này.

Người giới thiệu

1. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. Chất ức chế bổ sung eculizumab trong bệnh huyết sắc tố kịch phát về đêm. N Engl J Med 2006;355:1233–1243.

2. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, et al. Thuốc ức chế bổ sung giai đoạn cuối eculizumab ở bệnh nhân trưởng thành mắc hội chứng urê huyết tán huyết không điển hình: một thử nghiệm nhãn mở, một nhánh. Am J Thận Dis 2016;68:84–93.

3. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Hội chứng urê huyết tán huyết. Đầu ngón 2017;390:681–696.

4. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Chất ức chế bổ sung cuối cùng eculizumab trong hội chứng tan máu-ure huyết không điển hình. N Engl J Med 2013;368:2169–2181.

5. Licht C, Greenbaum LA, Muus P, et al. Hiệu quả và độ an toàn của eculizumab trong hội chứng tán huyết urê huyết không điển hình từ 2-năm mở rộng của các nghiên cứu giai đoạn 2. Thận Int 2015;87:1061–1073.

6. Walport MJ. Bổ sung. Đầu tiên của hai phần. N Engl J Med 2001;344:1058–1066.

7. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, de Vries A, van Kooten C. Sự lắng đọng phức hợp tấn công màng tế bào ở thận người khỏe mạnh và bị bệnh. Front Immunol 2021;11:599974.

8. Zuber J, Frimat M, Caillard S, et al. Việc sử dụng thuốc ức chế bổ thể mang tính cá thể hóa cao đã cách mạng hóa kết quả lâm sàng sau ghép thận và dịch tễ học thận của hội chứng tán huyết urê huyết không điển hình. J Am Soc Nephrol 2019;30:2449–2463.

9. Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, Miller B, Webb N, Landau D. Độ an toàn của Eculizumab: kinh nghiệm 5 năm từ cơ quan đăng ký hội chứng urê huyết tán huyết không điển hình toàn cầu. Đại diện Quốc tế Thận 2019;4:1568–1576.

10. Socié G, Caby-Tosi MP, Marantz JL, et al. Eculizumab trong bệnh huyết sắc tố niệu kịch phát về đêm và hội chứng tăng urê huyết tán huyết không điển hình: phân tích cảnh giác dược 10-năm. Br J Hamatol 2019;185:297–310.

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Cung điện J, et al. An toàn và hiệu quả lâu dài của eculizumab trong aquaporin-4 NMOSD dương tính với IgG. Ann Neurol 2021;89:1088–1098.

12. Fakhouri F, Fila M, Hummel A, et al. Ngừng sử dụng Eculizumab ở trẻ em và người lớn mắc hội chứng tan máu-tăng urê huyết không điển hình: một nghiên cứu đa trung tâm trong tương lai. Máu 2021;137:2438–2449.

13. Brodsky RA. Eculizumab và aHUS: dừng hay không. Máu 2021; 137:2419–2420.

14. Rondeau E, Scully M, Ariceta G, et al. Thuốc ức chế C5 tác dụng kéo dài, eculizumab, hiệu quả và an toàn ở những bệnh nhân trưởng thành mắc hội chứng tan máu tăng urê huyết không điển hình chưa được điều trị bổ sung bằng thuốc ức chế. Thận Int 2020;97:1287–1296.

15. Menne J. Ravulizumab có phải là lựa chọn điều trị mới cho hội chứng tán huyết urê huyết không điển hình (aHUS) không? Thận Int 2020;97:1106–1108.

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G, et al. Hiệu quả và độ an toàn lâu dài của thuốc ức chế C5 bổ sung tác dụng kéo dài eculizumab để điều trị hội chứng urê huyết tán huyết không điển hình ở người lớn. Đại diện Quốc tế Thận 2021;6:1603–1613.

17. Ariceta G, Dixon BP, Kim SH, et al. Thuốc ức chế C5 tác dụng kéo dài, eculizumab, hiệu quả và an toàn ở bệnh nhi mắc hội chứng tan máu tăng urê huyết không điển hình chưa được điều trị bổ sung bằng thuốc ức chế. Thận Int 2021;100:225–237.

18. Palma L, Sridharan M, Sethi S. Bổ sung trong bệnh vi mạch huyết khối thứ phát. Đại diện Quốc tế Thận 2021;6:11–23.

19. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S, et al. Chăm sóc hỗ trợ tốt nhất và trao đổi huyết tương điều trị có hoặc không có eculizumab trong hội chứng tan máu-tăng urê huyết do E. coli O104:H4 sinh độc tố Shiga: một phân tích về cơ quan đăng ký STEC-HUS của Đức. Nephrol Dial Cấy ghép 2012;27:3807–3815.

20. Menne J, Nitschke M, Stingele R, et al. Xác nhận các chiến lược điều trị đối với hội chứng tan máu tăng ure huyết do gây ra bệnh xuất huyết ruột Escherichia coli O104:H4: một nghiên cứu bệnh chứng. BMJ 2012;345:e4565.

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. Các chất ức chế bổ thể rất hữu ích trong các hội chứng urê huyết tán huyết thứ phát. Thận Int 2019; 96:826–829.

22. Duineveld C, Wetzels J. Chất ức chế bổ sung không hữu ích trong hội chứng urê huyết tán huyết thứ phát. Thận Int 2019; 96:829–833.

23. Frémeaux-Bacchi V, Sellier-Leclerc AL, Vieira-Martins P, et al. Các biến thể gen bổ sung và hội chứng tăng urê huyết tán huyết do Escherichia coli sinh ra độc tố Shiga: nghiên cứu lâm sàng và di truyền hồi cứu. Phòng khám J Am Soc Nephrol 2019;14:364–377.

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F, et al. Hội chứng urê huyết tán huyết không điển hình và thứ phát có biểu hiện khác biệt và không có yếu tố nguy cơ di truyền phổ biến. Thận quốc tế 2019;95:1443–1452.

25. Bruel A, Kavanagh D, Noris M, et al. Hội chứng tán huyết urê huyết trong thai kỳ và sau sinh. Phòng khám J Am Soc Nephrol 2017;12:1237–1247.

26. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F, et al. Tác động của trường hợp tăng huyết áp khẩn cấp và các biến thể bổ sung hiếm gặp đối với biểu hiện và kết quả của hội chứng urê huyết tán huyết không điển hình. Huyết học 2019;104:2501–2511.

27. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N, et al. Bổ sung bệnh lý vi mạch huyết khối de novo liên quan đến đột biến sau ghép thận. Am J Cấy ghép 2008;8:1694–1701.

28. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, et al. Động lực kích hoạt bổ sung trong aHUS và cách theo dõi liệu pháp eculizumab. Máu 2014;124:1715–1726.

29. Timmermans S, Wérion A, Damoiseaux J, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Chẩn đoán và các yếu tố nguy cơ đối với khiếm khuyết bổ sung trong cấp cứu tăng huyết áp và bệnh lý vi mạch huyết khối. Tăng huyết áp 2020;75:422–430.

30. Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, et al. Một thử nghiệm ex vivo về kích hoạt bổ thể trên lớp nội mô cho liệu pháp eculizumab cá nhân hóa trong hội chứng urê huyết tán huyết. Am J Thận Dis 2019;74:56–72.

31. Palomo M, Blasco M, Molina P, et al. Bổ sung kích hoạt và vi mạch huyết khối. Phòng khám J Am Soc Nephrol 2019; 14:1719–1732.

32. Timmermans S, Damoiseaux J, Werion A, Reutelingsperger CP, Morelle J, van Paassen P. Bối cảnh chức năng và di truyền của rối loạn điều hòa bổ thể dọc theo phổ của bệnh lý vi mạch huyết khối và tác động tiềm ẩn của nó đối với kết quả lâm sàng. Đại diện Quốc tế Thận 2021;6:1099–1109.

33. Smith R, Appel GB, Blom AM, et al. Bệnh cầu thận C3: hiểu biết về bệnh thận do bổ thể hiếm gặp. Nat Rev Nephrol 2019;15:129–143.

34. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A, et al. Các mô hình đáp ứng lâm sàng với eculizumab ở bệnh nhân mắc bệnh cầu thận C3. Am J Thận Dis 2018;72:84–92.

35. Welte T, Arnold F, Kappes J, et al. Điều trị bệnh cầu thận C3 bằng eculizumab. BMC Nephrol 2018;19:7.

36. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, et al. Eculizumab cho bệnh lắng đọng dày đặc và viêm cầu thận C3. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:748–756.

37. Ruggenenti P, Daina E, Gennarini A, et al. Ức chế men convertase C5 trong viêm cầu thận màng tăng sinh: một thử nghiệm lâm sàng đơn nhánh. Am J Thận Dis 2019;74:224–238.

38. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. Sinh bệnh học và các biện pháp can thiệp điều trị viêm mạch do ANCA. Nat Rev Rheumatol 2019;15:91–101.

39. van Timmeren MM, Heeringa P. Cơ chế bệnh sinh của viêm mạch liên quan đến ANCA: những hiểu biết gần đây từ các mô hình động vật. Curr Opin Rheumatol 2012;24:8–14.

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP, et al. Sự phong tỏa thụ thể C5a (CD88) bảo vệ chống lại MPO-ANCA GN. J Am Soc Nephrol 2014; 25:225–231.

41. Jayne D, Bruchfeld AN, Harper L, et al. Thử nghiệm ngẫu nhiên thuốc ức chế thụ thể C5a avacopan trong viêm mạch liên quan đến ANCA. J Am Soc Nephrol 2017;28:2756–2767.

42. Merkel PA, Niles J, Jimenez R, et al. Điều trị bổ sung bằng avacopan, một chất ức chế thụ thể c5a đường uống, ở những bệnh nhân bị viêm mạch máu do kháng thể tế bào chất kháng bạch cầu trung tính. ACR Open Rheumatol 2020;2:662–671.

43. Jayne D, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; Nhóm học tập ỦNG HỘ. Avacopan để điều trị viêm mạch liên quan đến ANCA. N Engl J Med 2021;384:599–609.

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Trao đổi huyết tương và glucocorticoid trong viêm mạch nghiêm trọng liên quan đến ANCA. N Engl J Med 2020;382:622–631.

45. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Ảnh hưởng của thời gian điều trị bằng glucocorticoid đối với tỷ lệ tái phát trong viêm mạch do kháng thể tế bào chất kháng bạch cầu trung tính: một phân tích tổng hợp. Res Chăm sóc Viêm khớp (Hoboken) 2010;62:1166–1173.

46. ​​Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R, Afonso S, Person F, Skerka C. Các chất ức chế bổ thể trong các thử nghiệm lâm sàng đối với bệnh cầu thận. Front Immunol 2019;10:2166.

47. Zhang Y, Yan X, Zhao T, et al. Nhắm mục tiêu các thụ thể C3a/C5a ức chế sự tăng sinh tế bào trung mô của con người và làm giảm bớt immunoglobulin Một bệnh thận ở chuột. Clin Exp Immunol 2017;189:60–70.

48. Ring T, Pedersen BB, Salkus G, Goodship TH. Sử dụng eculizumab trong bệnh thận IgA hình lưỡi liềm: bằng chứng về nguyên tắc và câu hỏi hóc búa? Bệnh viện Thận J 2015;8:489–491.

49. Rosenblad T, Rebetz J, Johansson M, Békássy Z, Sartz L, Karpman D. Eculizumab điều trị cấp cứu chức năng thận trong bệnh thận IgA. Pediatr Nephrol 2014;29:2225–2228.

50. Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. Hệ thống bổ sung là một mục tiêu điều trị tiềm năng trong bệnh thấp khớp. Nat Rev Rheumatol 2017;13:538–547.

Diễn viên: Alexis WerionEric Rondeau

Khoa Chăm sóc Tích cực và Thận Cấp tính, SINRA, Bệnh viện Tenon, Hỗ trợ Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, Pháp