Đánh giá mối quan hệ giữa protein phản ứng C độ nhạy cao và chức năng thận bằng cách sử dụng ngẫu nhiên Mendel trong Nghiên cứu J-MICC dựa trên cộng đồng Nhật Bản

Để biết thêm thông tin:emily.li@wecistanche.com

Ryosuke Fujii, Asahi Hishida, Takeshi Nishiyama, Masahiro Nakatochi, Keitaro Matsuo, Hidemi Ito, Yuichiro Nishida, Chisato Shimanoe, Yasuyuki Nakamura, Tanvir Chowdhury Turin, Sadao Suzuki4, Miki Watanabe4, Rie Ibusuki, Yohro Nakamaki, Hihro Takezaki Ikezaki, Masayuki Murata, Kiyonori Kuriki, Nagato Kuriyama, Daisuke Matsui, Kokichi Arisawa, Sakurako Katsuura-Kamano, Mineko Tsukamoto, Takashi Tamura, Yoko Kubo, Takaaki Kondo1, Yukihide Momozawa18, Michiaki Kubo18, Kenji Takeuchi3, và Kenji Jakai -MICC Study Group plus

1 Khoa Khoa học Phòng thí nghiệm Sinh lý bệnh, Trường Cao học Y khoa Đại học Nagoya, Nagoya, Nhật Bản

2 Khoa Khoa học Y tế Dự phòng, Trường Khoa học Y tế Đại học Y tế Fujita, Aichi, Nhật Bản

3 Khoa Y tế Dự phòng, Trường Cao học Y khoa Đại học Nagoya, Nagoya, Nhật Bản

4 Khoa Y tế Công cộng, Trường Cao học Khoa học Y tế Đại học Thành phố Nagoya, Nagoya, Nhật Bản

5 Đơn vị Tin học Y tế Công cộng, Khoa Khoa học Y tế Tổng hợp, Khoa Y khoa Đại học Nagoya, Nagoya, Nhật Bản

6 Phòng Dịch tễ học và Phòng ngừa Ung thư, Trung tâm Ung thư Aichi, Nagoya, Nhật Bản

7 Khoa Dịch tễ học Ung thư, Trường Cao học Y khoa Đại học Nagoya, Nagoya, Nhật Bản

8 Phòng Kiểm soát và Thông tin Ung thư, Trung tâm Ung thư Aichi, Nagoya, Nhật Bản

9 Bộ môn Y tế Dự phòng, Khoa Y, Đại học Saga, Saga, Nhật Bản

10 Phòng Khoa học Y tế, Đại học Khoa học Y tế Shiga, Otsu, Nhật Bản

11 Khoa Y học Gia đình, Trường Y khoa Cumming, Đại học Calgary, AB, Canada

12 Khoa Đảo quốc tế và Y học cộng đồng, Trường Cao học Khoa học Y khoa và Nha khoa Đại học Kagoshima, Kagoshima, Nhật Bản

13 Trung tâm Phòng chống Ung thư, Viện Nghiên cứu Trung tâm Ung thư Chiba, Chiba, Nhật Bản

14 Khoa Lão khoa, Trường Cao học Khoa học Y tế, Đại học Kyushu, Fukuoka, Nhật Bản

15 Phòng khám sức khỏe cộng đồng, Trường khoa học thực phẩm và dinh dưỡng, Đại học Shizuoka, Shizuoka, Nhật Bản

16 Khoa Dịch tễ vì Sức khỏe Cộng đồng và Y học, Đại học Y khoa Tỉnh Kyoto, Kyoto, Nhật Bản

17 Phòng Y tế Dự phòng, Viện Khoa học Sinh học Y tế, Trường Cao học Đại học Tokushima, Tokushima, Nhật Bản

Trung tâm 18RIKEN về Khoa học Y tế Tích hợp, Yokohama, Nhật Bản

TRỪU TƯỢNG

Bối cảnh: Viêmđược cho là một yếu tố rủi ro choquả thậndịch bệnh. Tuy nhiên, liệu tình trạng viêm có phải là nguyên nhân hay là kết quả của bệnh thận mãn tính hay không vẫn còn nhiều tranh cãi. Chúng tôi nhằm mục đích điều tra mối quan hệ nhân quả giữa protein phản ứng C độ nhạy cao (hs-CRP) và tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) bằng cách sử dụng phương pháp ngẫu nhiên Mendel (MR).

Phương pháp:Tổng số 10.521 người tham gia Nghiên cứu đoàn hệ hợp tác đa thể chế Nhật Bản đã được phân tích trong nghiên cứu này. Chúng tôi sử dụng phương pháp tiếp cận MR hai mẫu (phương sai nghịch đảo có trọng số (IVW), trung vị có trọng số (WM) và phương pháp MR-Egger) để ước tính ảnh hưởng của hs-CRP được xác định về mặt di truyền đối với chức năng thận. Chúng tôi đã chọn bốn và ba đa hình nucleotide đơn liên quan đến hs-CRP (SNP) làm hai biến công cụ (IV): IVCRP và Asian, dựa trên SNP đã được xác định trước đó ở các quần thể châu Âu và châu Á. IVCRP và Asian lần lượt giải thích 3,4% và 3,9% sự khác biệt trong hs-CRP.

Kết quả:Sử dụng IVCRP, hs-CRP được xác định về mặt di truyền không được liên kết đáng kể với eGFR trong phương pháp IVW và WM (ước tính trên 1 đơn vị tăng ln (hs-CRP), 0. 000; 95 phần trăm khoảng tin cậy [CI], - 0. 0 19 đến {{1 0}}. 0 2 0 và - {{2 {{22 }}}}. 0 0 3; 95% CI, - 0. 0 19 đến 0. 0 14, tương ứng) . Đối với người Châu Á, chúng tôi đã tìm thấy kết quả tương tự bằng cách sử dụng phương pháp IVW và WM (ước tính, {{4 0}}. 0 05; 95 phần trăm CI, −0,020 đến 0,010 và −0,004; 95 phần trăm CI , −0,020 đến 0,012, tương ứng). Phương pháp MR-Egger cũng không cho thấy mối quan hệ nhân quả giữa hs-CRP và eGFR (IVCRP: −0,008; 95 phần trăm CI, −0,058 đến 0,042; Châu Á: 0,001; 95 phần trăm CI, −0,036 đến 0,036).

Kết luận:Các phân tích MR hai mẫu của chúng tôi với các IV khác nhau không hỗ trợ tác động nhân quả của hs-CRP trên eGFR.

Từ khóa:hs-CRP; eGFR; Nghiên cứu ngẫu nhiên Mendel; dịch tễ học di truyền;viêm

Cistanche có thể cải thiện chức năng thận

GIỚI THIỆU

Viêm hệ thống được coi là một trong những yếu tố nguy cơ của các bệnh mãn tính phổ biến, bao gồm đái tháo đường, 1 bệnh tăng huyết áp, 2 bệnh tim mạch, 3 và bệnh thận mãn tính (CKD) .4 Nói chung, protein phản ứng C (CRP) đã được sử dụng như một dấu ấn sinh học viêm toàn thân trong nghiên cứu lâm sàng và cơ bản. Mặc dù các nghiên cứu dọc trước đây đã kiểm tra mối liên quan giữa mức CRP và CKD trong các quần thể khác nhau, bằng chứng về mối quan hệ nhân quả của mối liên quan này vẫn còn gây tranh cãi.quả thậnhàm số.8,9 Một nhà nghiên cứu cũng đã xuất bản một phân tích tổng hợp cho thấy rằng việc bổ sung vitamin D có thể làm giảm mức CRP lưu hành.10 Tổng hợp lại, những nghiên cứu này cho thấy rằng các can thiệp về CRP có thể giúp cải thiệnthậnhàm số.

Trong vài năm gần đây, phương pháp ngẫu nhiên Mendel (MR) đã thu hút nhiều sự chú ý trong dịch tễ học di truyền. Ưu điểm lớn nhất của phương pháp này là điều tra mối quan hệ nhân quả giữa phơi nhiễm (X) và kết quả (Y) từ tập dữ liệu quan sát sử dụng các biến thể di truyền làm biến công cụ (G: IV) .11 Sự phát triển của phân tích MR xảy ra liên tiếp sau khi xác định đa hình nucleotide đơn (SNP) trong các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen (GWAS). Cũng như các kết quả sức khỏe khác, GWAS trước đây đã xác định SNP có liên quan đến mức CRP, bao gồm gen CRP trong nhiễm sắc thể 1.12,13 Điều thú vị là người ta biết rằng mức CRP huyết thanh bị ảnh hưởng bởi tính đa hình di truyền, 14 cho thấy SNP liên quan đến mức CRP có thể phản ánh thời gian dài tiếp xúc với=mức CRP thấp hơn cao hơn. Do đó, SNP liên quan đến nồng độ CRP huyết thanh thích hợp cho IVs để điều tra mối quan hệ nhân quả giữa CRP và một số tình trạng sinh lý bệnh, và được sử dụng trong các nghiên cứu MR trước đây ở người lớn ở các nước Châu Âu.

Ở các nước châu Á, các nghiên cứu thuần tập quy mô lớn đã thu thập bộ gen của con người và thực hiện xác định kiểu gen trong vài thập kỷ qua. Một số nhà nghiên cứu đã tiến hành GWAS và phát hiện ra các locus mới có liên quan đến mức CRP ở dân số châu Á.18–20 Những nghiên cứu này cho phép các nhà nghiên cứu thực hiện các nghiên cứu MR bằng cách sử dụng SNP liên quan đến CRP ở các nhóm dân cư châu Á, điều này dường như rất quan trọng về sự khác biệt dân tộc. Do đó, chúng tôi đã điều tra xem liệu mức hs-CRP được xác định về mặt di truyền bằng cách sử dụng hai IV khác nhau, dựa trên SNP được xác định ở các nhóm dân cư châu Âu và châu Á, có liên quan đến nhân quả hay khôngquả thậnhàm sốở một dân số Nhật Bản bằng cách sử dụng các phương pháp MR.

PHƯƠNG PHÁP

Đo hs-CRP và eGFR

Các mẫu huyết thanh được thu thập từ tất cả những người tham gia. Chúng tôi đo hs-CRP bằng phương pháp đo nephelometry nâng cao latex. Creatinine huyết thanh về cơ bản được đo bằng phương pháp enzym. Một số viện đo creatinine huyết thanh bằng phương pháp Jaffffe và sau đó chuyển nó thành giá trị tương đương của phương pháp enzym. eGFR được tính bằng phương trình Nhật Bản do Hiệp hội Thận học Nhật Bản đề xuất: eGFR (mL=min =1. 73 m2)=194 × creatinine huyết thanh (mg=dL) −1. {{1 0}} 94 × tuổi − 0,287 (× 0,739 đối với nữ) .24

Lựa chọn các biến công cụ

Danh sách các SNP ứng cử viên cho IV được hiển thị trong bảng 1. Đầu tiên, chúng tôi chọn bốn SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 và rs1800947) trong gen CRP được sử dụng làm IV trong các nghiên cứu MR trước đây.15 Những SNP này được chọn làm tập hợp con tối thiểu để có được sự đa dạng ở gen CRP trong các quần thể châu Âu và được gọi là IVCRP trong nghiên cứu này. Tiếp theo, chúng tôi cho rằng cần phải lựa chọn các SNP và phát triển các IV gốc ở người châu Á vì IVCRP được phát triển dựa trên các SNP được xác định ở những người gốc châu Âu. Do đó, chúng tôi đã tìm kiếm từ 'CRP' trong danh mục GWAS và thu hẹp nó thành các nghiên cứu theo các tiêu chí sau: 1) một nghiên cứu được thực hiện ở dân số châu Á, và 2) một nghiên cứu có cả giai đoạn khám phá và nhân rộng. Sau khi lựa chọn dựa trên web, cuối cùng chúng tôi đã chọn được 13 SNP. Đối với 151233628, do chất lượng tác động thấp (MAF<0.05 and="" r2="" <="" 0.3),="" this="" snp="" was="" not="" included="" in="" the="" original="" j-micc="" dataset.="" of="" remaining="" 12="" snps,="" 6="" snps="" (rs12133641,="" rs9375813,="" rs2097677,="" rs79802086,="" rs2393791,="" and="" rs1169284)="" were="" excluded="" because="" these="" snps="" were="" not="" signifificantly="" associated="" with="" hs-crp="" in="" our="" dataset="" (p="" >="" 0.0042="0.05=12)." next,="" rs814295="" (gckr)="" and="" rs429358="" (apoe)="" were="" likely="" to="" have="" pleiotropic="" effects="" on="">quả thậnhàm số. rs3 0 93059 đã bị loại trừ do mất cân bằng liên kết cao (LD) với rs3093068 trong tập dữ liệu CRP (r2> 0,9). Cuối cùng, ba SNP (rs30933068, rs7553007 và rs7310409) đã được đưa vào phân tích của chúng tôi và được gọi là Châu Á (Bảng 2)

KẾT QUẢ

Bảng 1 cho thấy các đặc điểm cơ bản của bộ dữ liệu CRP và eGFR Tuổi trung bình của những người tham gia không khác biệt đáng kể giữa bộ dữ liệu CRP (55,5; độ lệch chuẩn [SD], 9,6) và bộ dữ liệu eGFR (55,1; SD, 9,2) và gần một nửa số đối tượng là phụ nữ trong cả hai bộ dữ liệu (CRP: 64,7 phần trăm và eGFR: 53,4 phần trăm). Phạm vi trung bình và liên phần tư [IQR] của mức hs-CRP và eGFR là 0. 0 4 mg=dL (IQR, 0. 02–0.08) và 77.2 mL=tối thiểu =1. 73 m2 (IQR, 68,7 - 86. 7).

Mối liên hệ giữa các biến công cụ và hs-CRP cơ sở

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were signifificantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IV Asian had an F-statistic >10 (14,8 và 22,5, tương ứng), chỉ ra rằng hai IV đáp ứng một tiêu chí cho giả định về mức độ phù hợp. Bốn SNP trong IVCRP và ba SNP trong IVAsian giải thích 3,4 phần trăm và 3,9 phần trăm sự thay đổi trong hs-CRP, tương ứng.

Phân tích thông thường về mối liên quan giữa hs-CRP và eGFR

Trước khi phân tích MR, chúng tôi đã thực hiện phân tích thống kê thông thường cho mối liên hệ cắt ngang giữa hs-CRP và eGFR. Trong số 1.598 người tham gia có sẵn cả hs-CRP và eGFR, ln (hs-CRP) có liên quan chặt chẽ với ln (eGFR) (= - 0. {{1 0 }} 15; khoảng tin cậy 95 phần trăm [CI], −0,024 đến −0,007; P=3. 26 × 10−4), sau khi điều chỉnh cho giới tính, tuổi và địa điểm nghiên cứu. Biểu đồ phân tán cho mối liên hệ giữa ln (hs-CRP) và ln (eGFR) được thể hiện trong hình 2.

Phân tích MR hai mẫu

Sử dụng IVCRP, hs-CRP được xác định về mặt di truyền không được liên kết đáng kể với eGFR trong phương pháp IVW (ước tính trên 1 đơn vị tăng ln (hs-CRP)=0. 000; 95 phần trăm CI, - { {6}}. 0 19 đến 0. 0 2 0; P {{1 0}}. 97) (Hình 1, các khối màu đen ). Phù hợp với kết quả trong phương pháp IVW, không tìm thấy mối quan hệ nhân quả nào trong phương pháp WM (ước tính trên 1 đơn vị tăng ln (hs-CRP)=- 0. 0 {{ 39}} 3; 95 phần trăm CI, - 0. 0 19 đến 0,014, P=0. 77) và phương pháp MR-Egger (ước tính trên 1 đơn vị tăng theo ln (hs -CRP)=−0,008; 95 phần trăm CI, −0,058 đến 0,042; P=0. 75). Mức chặn được ước tính trong phương pháp MR-Egger có thể bằng 0 (ước tính, 0,003; 95 phần trăm CI, −0,011 đến 0,016; P=0. 71). Biểu đồ phân tán sử dụng IVCRP được cung cấp như Hình 3A.

Mối quan hệ nhân quả ước tính bằng cách sử dụng các công cụ di truyền được báo cáo trong các quần thể châu Á (IV châu Á) là không có ý nghĩa, điều này phù hợp với kết quả sử dụng IVCRP (Hình 1, các khối màu đỏ). Ước tính ln (eGFR) trên 1 đơn vị gia tăng trong ln (hs-CRP) được xác định về mặt di truyền trong IVW và phương pháp WM là - 0. 0 0 5 (95 phần trăm CI, - 0. 0 2 0 đến 0. 0 1 0; P {{1 0}}. 54 ) và - 0. 0 04 (95 phần trăm CI, −0,020 đến 0,012; P=0. 61), tương ứng. Kết quả trong MR-Egger không nhất quán về hướng với hai phương pháp khác nhưng vẫn không đáng kể (ước tính, 0,001; 95 phần trăm CI, −0,036 đến 0,036; P=0. 99). Mức chặn trong phương pháp MR-Egger bằng 0 (ước tính, −0,001; 95 phần trăm CI, −0,010 đến 0,008; P=0. 77). Biểu đồ phân tán sử dụng IVAsian được cung cấp trong Hình 3B.

THẢO LUẬN

Chúng tôi đã đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa tình trạng viêm do di truyền xác định và chức năng thận bằng cách sử dụng các phương pháp tiếp cận MR ở một người dân Nhật Bản. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng bốn và ba SNP làm công cụ di truyền khác nhau (IVCRP và IV Asian). Cả hai biến công cụ cho hs-CRP đều không được liên kết với mức eGFR trong phân tích MR hai mẫu. Những kết quả này cho thấy không có mối quan hệ nhân quả đáng kể nào giữa hsCRP và eGFR trong quần thể này.

Chúng tôi nhận thấy rằng IVCRP không liên quan đáng kể với eGFR, điều này cho thấy không có mối quan hệ nhân quả nào giữa việc xác định di truyềnviêmvà chức năng thận. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã sử dụng bốn SNP (rs3 0 93 0 77, rs1205, rs1130864 và rs1800947) trong gen CRP làm các biến công cụ. Một nghiên cứu trước đây đã báo cáo rằng bốn SNP này được chọn làm tập hợp gắn thẻ SNP trong gen CRP.17 Một trong những nghiên cứu MR trước đây ở người da trắng đã báo cáo rằng CRP được xác định về mặt di truyền không liên quan đáng kể với eGFR dựa trên creatinine (= 0 .004; KTC 95 phần trăm, −0,01 đến 0,02). Điều thú vị là nghiên cứu trước đây đã sử dụng cùng một bộ SNP (IVCRP) như trong nghiên cứu này và kích thước ảnh hưởng của IV lên eGFR tương tự như được quan sát trong nghiên cứu hiện tại. Do đó, mối liên quan không đáng kể này giữa mức CRP được xác định về mặt di truyền và eGFR có thể nhất quán giữa các nhóm dân tộc khác nhau.

Các SNP trong IVCRP ban đầu được lựa chọn giữa các cá nhân gốc Châu Âu. Hơn nữa, ai cũng biết rằng mức CRP ở dân số châu Á thấp hơn so với người da trắng.31 Do đó, chúng tôi đã cố gắng phát triển IV cụ thể cho người châu Á và đã chọn ra ba SNP liên quan đến CRP (rs3093068, rs7553007 và rs7310409). trong GWAS trước đây ở quần thể người châu Á. 18–20 Tuy nhiên, không có bằng chứng nào cho thấy người châu Á thụ tinh ống nghiệm có liên quan đến eGFR trong dân số nghiên cứu.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IV Asian was relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfies the assumption of IV (F-statistic >10), các kết quả có thể được kiểm chứng theo kinh nghiệm đối với giả định về mức độ phù hợp. Xem xét rằng chúng tôi đã sử dụng SNP có liên quan quan trọng hàng đầu là IV của CRP, không liên quan đến chức năng thận, những đóng góp của CRP được xác định về mặt di truyền đối với nguy cơ mắc bệnh thận có thể tương đối hạn chế so với nhiều yếu tố nguy cơ của căn bệnh phức tạp này.32 , 33

Một giả định quan trọng khác cho phân tích MR là giả định hạn chế loại trừ.34 Đánh giá phương pháp luận này đưa ra nhiều tình huống vi phạm giả định này (ví dụ, định nghĩa kiểu hình không đầy đủ và thời gian phơi nhiễm thay đổi). Đối với các trường hợp định nghĩa kiểu hình không đầy đủ và sai số đo lường, chúng tôi đã sử dụng mức hs-CRP làm biến số phơi nhiễm. Đây là một định nghĩa rõ ràng về sự phơi nhiễm và có thể dẫn đến sai số đo lường ít hơn so với kiểu hình dựa trên bảng câu hỏi. Đối với trường hợp có LD, chúng tôi đã cẩn thận loại trừ một trong các SNP trong LD, điều này dường như đã giải quyết được vấn đề một cách thỏa đáng. Các kịch bản về phơi nhiễm theo thời gian và quan hệ nhân quả ngược lại có liên quan chặt chẽ với nhau và thường đáng lo ngại đối với một nghiên cứu bệnh chứng hồi cứu, nơi dữ liệu về phơi nhiễm được thu thập sau khi chẩn đoán kết quả. Như trên, chúng tôi đã giải quyết đầy đủ các vấn đề này, hoặc phân tích của chúng tôi không có khả năng đáng kể để đáp ứng các tình huống này. Ngoài các trường hợp này, bệnh đa nhân theo chiều ngang có thể vi phạm giả định hạn chế loại trừ. IV Châu Á bao gồm SNP không chỉ trong gen CRP mà còn ở HNF1A. Mặc dù các nghiên cứu trước đây cho thấy SNP trong HNF1A có thể có các bệnh đa màng phổi khác, các phân tích độ nhạy 35–37 (phương pháp MR-Egger và WM) trong nghiên cứu này chỉ ra rằng ước tính IVW không bị sai lệch bởi hiệu ứng đa hướng trung bình theo chiều ngang (được gọi là đa hướng).

Điểm mạnh chính của nghiên cứu này là chúng tôi đã sử dụng IV đặc biệt cho dân số châu Á. Do mức CRP khác nhau ở mỗi dân số, việc xây dựng IV Asian có thể cung cấp một cách tiếp cận có ý nghĩa để suy luận nhân quả ở dân số châu Á. Nghiên cứu này cũng có những hạn chế cần được thảo luận. Đầu tiên, chúng tôi đã tạo IVAsian trong nghiên cứu này nhưng chỉ điều tra mối liên quan ở một dân số Nhật Bản. Do đó, vẫn chưa rõ liệu kết quả này có nhất quán giữa các nhóm châu Á hay không. Các nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để xem xét mối liên quan này trong các nhóm dân cư châu Á khác. Thứ hai, số lượng SNP được sử dụng trong IV rất nhỏ. Cả hai IV đều đáp ứng giả định về mức độ phù hợp của IV trong MR nhưng tương đối yếu. Do phương sai tương đối thấp của nồng độ CRP trong máu và sự tồn tại của một số yếu tố quyết định CRP khác trong môi trường sống của con người, chẳng hạn như nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc các bệnh viêm khác không bắt nguồn từ nồng độ CRP di truyền, sự đóng góp của nồng độ CRP trong máu được xác định về mặt di truyền có thể bị hạn chế trong sự phát triển của bệnh thận ở người. Về khả năng, số lượng SNP trong IV càng lớn, thì phương sai giải thích của phơi nhiễm càng lớn. Ngược lại, với sự gia tăng của SNP trong IV, các hiệu ứng toàn màng phổi cũng sẽ tăng lên. Trong một bài báo gần đây, một nhà nghiên cứu đã gợi ý rằng không cần phải loại trừ SNP có tác động toàn thân. ). Trong các nghiên cứu tương lai, việc lựa chọn IV sẽ quan trọng hơn. Thứ ba, cỡ mẫu nghiên cứu tương đối lớn ở các nhóm dân cư châu Á, nhưng cỡ mẫu này có thể dẫn đến hạn chế về sức mạnh cho MR hai mẫu (Vật liệu điện tử 1). Do đó, kết quả cần được xác nhận trong một tập dữ liệu lớn hơn. Ngoài ra, rất khó để kết luận không có quan hệ nhân quả giữa hs-CRP và eGFR vì hệ số ước tính trong phân tích thông thường đã được bao gồm trong khoảng tin cậy của các phương pháp MR.

Tóm lại, các phân tích MR hiện tại đã nghiên cứu mối quan hệ nhân quả giữa hs-CRP và chức năng thận. Hai phân tích MR mẫu của chúng tôi với hai IV khác nhau không hỗ trợ tác động nhân quả của hs-CRP trên eGFR trong quần thể này.

SỰ NHÌN NHẬN

Các tác giả xin cảm ơn Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi, và các thành viên khác của Phòng thí nghiệm Phát triển Kiểu gen, Trung tâm Y học Bộ gen, RIKEN, đã giúp đỡ trong việc xác định kiểu gen. Các tác giả cảm ơn Yoko Mitsuda và Keiko Shibata tại Khoa Y tế Dự phòng, Trường Cao học Y khoa Đại học Nagoya, đã hỗ trợ kỹ thuật, và cũng biết ơn Tiến sĩ Hideo Tanaka tại Trung tâm Y tế Công cộng Thành phố Kishiwada và Tiến sĩ Nobuyuki Hamajima tại Bộ phận Quản lý Chăm sóc Sức khỏe, Trường Cao học Y khoa Đại học Nagoya đã quan tâm đến Nghiên cứu J-MICC với tư cách là các nhà điều tra chính trước đây.

Các thành viên ủy ban của Hiệp hội này (Nhóm Nghiên cứu J-MICC): Kenji Wakai, 3 Kenji Takeuchi, 3 Asahi Hishida, 3 Takashi Tamura, 3 Keitaro Matsuo, 6,7 Keitaro Tanaka, 9 Katsuyuki Miura, 10 Yoshikuni Kita, 10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 tuổi và Hiroto Narimatsu19 (Các chi nhánh trong danh sách tác giả, ngoại trừ 19 Phòng Phòng chống Ung thư và Kiểm soát Ung thư, Trung tâm Kanagawa, Viện nghiên cứu, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-Ku, Yokohama 241-0815 Nhật Bản)

Tài trợ: Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi Grants-in-Aid cho Nghiên cứu Khoa học dành cho Các Khu vực Ưu tiên Ung thư [số tài trợ: 17015018] và Các Khu vực Sáng tạo [số tài trợ: 221S0001] và bởi JSPS KAKENHI Grants [số tài trợ: 16H06277, 15H02524, 19K21461, và 19K10659] từ Bộ Giáo dục, Văn hóa, Thể thao, Khoa học và Công nghệ Nhật Bản. Nghiên cứu này được hỗ trợ một phần bởi sự tài trợ cho Dự án BioBank Nhật Bản từ Cơ quan Nghiên cứu và Phát triển Y tế Nhật Bản từ tháng 4 năm 2015 và Bộ Giáo dục, Văn hóa, Thể thao, Khoa học và Công nghệ từ tháng 4 năm 2003 đến tháng 3 năm 2015.

Đóng góp của tác giả (tên phải được viết tắt): Trách nhiệm của tác giả như sau — KW đã giám sát nghiên cứu thuần tập hợp tác này; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, Nhóm nghiên cứu KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW, và J-MICC đã tiến hành nghiên cứu tại mỗi điểm nghiên cứu; RF tổ chức dữ liệu từ mỗi nghiên cứu; AH và MN đã tổ chức dữ liệu để phân tích di truyền; RF được khái niệm hóa và phân tích dữ liệu; RF viết bản thảo gốc; AH, TN, KM, TC, và KW đã xem xét bản thảo một cách nghiêm túc về nội dung trí tuệ quan trọng; RF chịu trách nhiệm chính về nội dung cuối cùng, và tất cả các tác giả đã đọc và phê duyệt bản thảo cuối cùng.

Xung đột lợi ích:Tiến sĩ Nakatochi báo cáo các khoản tài trợ từ Boehringer Ingelheim bên ngoài công việc đã nộp.

NGƯỜI GIỚI THIỆU

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Biến thể di truyền, mức protein sáng tạo và tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường. Bệnh tiểu đường. Năm 2007; 56: 872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. Protein phản ứng C và nguy cơ phát triển bệnh tăng huyết áp. JAMA. 2003; 290: 2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Viêm, aspirin và nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở những người đàn ông khỏe mạnh. N Engl J Med. 1997; 336: 973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Các cơ chế liên quan đến viêm nhiễm trong dự đoán, tiến triển và kết quả của bệnh thận mãn tính. J Immunol Res. 2018; 2018: 2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, và cộng sự. Albumin huyết thanh và protein phản ứng C có độ nhạy cao là các yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh thận mãn tính ở người Nhật trung niên: nguy cơ tuần hoàn trong cộng đồng nghiên cứu. J Huyết khối vô mạch. 2016; 23: 1089– 1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et al. Mối liên quan của protein phản ứng C với bệnh thận mãn tính ở người Mỹ gốc Phi: Nghiên cứu tim mạch của Jackson. BMC Nephrol. 2010; 11: 1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Hội chứng chuyển hóa, protein phản ứng C và bệnh thận mãn tính ở người lớn không mắc bệnh tiểu đường, không bị tăng huyết áp. Là J Hypertens. 2007; 20: 1189– 1194.

8. Ross R. Xơ vữa động mạch - một bệnh viêm nhiễm. N Engl J Med. 1999; 340: 115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K, et al. Protein phản ứng C làm trầm trọng thêm quá trình chuyển đổi biểu mô-trung mô thông qua tín hiệu Wnt=- catenin và ERK trong bệnh thận đái tháo đường do streptozocin gây ra. FASEB J. 2019; 33: 6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Ảnh hưởng của việc bổ sung vitamin D đến mức độ lưu hành của protein phản ứng C nhạy cảm cao: một phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Các chất dinh dưỡng. 2014; 6: 2206–2216.

11. Smith GD, Ebrahim S. 'Sự ngẫu nhiên Mendel: dịch tễ học di truyền học có thể góp phần tìm hiểu các yếu tố môi trường quyết định bệnh tật không? Int J Epidemiol. 2003; 32: 1–22.

12. Dehghan A, Dupuis J, Barbalic M, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in >80 000 đối tượng xác định nhiều locus cho mức protein phản ứng C. Vòng tuần hoàn. 2011; 123: 731–738.

13. Ridker PM, Pare G, Parker A, et al. Loci liên quan đến các con đường hội chứng chuyển hóa bao gồm LEPR, HNF1A, IL6R và GCKR liên quan đến protein phản ứng C trong huyết tương: Nghiên cứu sức khỏe bộ gen của phụ nữ. Là J Hum Genet. 2008; 82: 1185–1192.

14. Retterstol L, Eikvar L, Berg K. Một nghiên cứu song sinh về C-Reactive Protein so với các yếu tố nguy cơ khác của bệnh tim mạch vành. Xơ vữa động mạch. 2003; 169: 279–282.

15. Prins BP, Abbasi A, Wong A, et al. Điều tra mối quan hệ nhân quả của protein phản ứng C với 32 kết quả soma và tâm thần phức tạp: một nghiên cứu ngẫu nhiên Mendelian chéo quy mô lớn. PLoS Med. 2016; 13: e1001976.

16. Hartwig FP, Borges MC, Horta BL, Bowden J, Davey Smith G. Các dấu ấn sinh học sơ nhiễm và nguy cơ tâm thần phân liệt: một 2- nghiên cứu ngẫu nhiên Mendelian mẫu. JAMA Tâm thần học. 2017; 74: 1226– 1233.

17. Cộng tác di truyền CRP CHD. Hợp tác phân tích tổng hợp dữ liệu về các biến thể gen protein phản ứng C và bệnh mạch vành: đánh giá mối quan hệ nhân quả bằng phương pháp ngẫu nhiên Mendel. Eur J Epidemiol. 2008; 23: 531–540. 18. Kanai M, Akiyama M, Takahashi A, et al. Phân tích di truyền các tính trạng số lượng trong dân số Nhật Bản liên kết các loại tế bào với các bệnh phức tạp ở người. Nat Genet. 2018; 50: 390–400.

19. Okada Y, Takahashi A, Ohmiya H, et al. Nghiên cứu liên kết toàn bộ gen đối với các mức protein phản ứng C đã xác định được các mối liên quan về màng phổi trong locus IL6. Hum Mol Genet. 2011; 20: 1224–1231.

20. Vinayagamoorthy N, Hu HJ, Yim SH, et al. Các biến thể mới bao gồm đa hình ARG1 liên quan đến mức protein phản ứng C được xác định bằng liên kết toàn bộ gen và phân tích con đường. PLoS Một. 2014; 9: e95866.

21. Hamajima N; Nhóm Nghiên cứu J-MICC. Nghiên cứu đoàn hệ hợp tác đa thể chế của Nhật Bản (Nghiên cứu J-MICC) nhằm phát hiện các tương tác gen-môi trường đối với bệnh ung thư. Châu Á Pac J Ung thư Trước đó. Năm 2007; 8: 317–323.

22. Takeuchi K, Naito M, Kawai S, và cộng sự. Hồ sơ nghiên cứu của Nghiên cứu đoàn hệ hợp tác đa thể chế (J-MICC) Nhật Bản. J Epidemiol. 2020. doi: 10. 2188= jea.JE20200147. 23. Pierce BL, Burgess S. Thiết kế hiệu quả cho các nghiên cứu ngẫu nhiên Mendel: mẫu con và 2- bộ ước lượng biến công cụ mẫu. Là J Epidemiol. 2013; 178: 1177–1184.

24. Matsuo S, Imai E, Horio M, et al. Các phương trình đã sửa đổi cho GFR ước tính từ creatinine huyết thanh ở Nhật Bản. Am J Kidney Dis. 2009; 53: 982–992.

25. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Phân tích ngẫu nhiên Mendel với nhiều biến thể di truyền bằng cách sử dụng dữ liệu tóm tắt. Genet Epidemiol. 2013; 37: 658–665.

26. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Ước lượng nhất quán trong ngẫu nhiên hóa Mendel với một số công cụ không hợp lệ bằng cách sử dụng ước lượng trung vị có trọng số. Genet Epidemiol. 2016; 40: 304–314.

27. Bowden J, Davey Smith G, Burgess S. Mendelian ngẫu nhiên hóa với các công cụ không hợp lệ: ước tính hiệu ứng và phát hiện sai lệch thông qua hồi quy Egger. Int J Epidemiol. 2015; 44: 512–525.

28. Hemani G, Bowden J, Davey Smith G. Đánh giá vai trò tiềm năng của hiện tượng viêm màng phổi trong các nghiên cứu ngẫu nhiên Mendel. Hum Mol Genet. 2018; 27: R195 – R208.

29. Staiger D, Stock J. Hồi quy biến công cụ với công cụ yếu. Kinh tế lượng. 1997; 65: 557–586. 30. Yavorska OO, Burgess S. MendelianRandomization: một gói R để thực hiện các phân tích ngẫu nhiên Mendelian sử dụng dữ liệu tóm tắt. Int J Epidemiol. 2017; 46: 1734–1739.

31. Kelley-Hedgepeth A, Lloyd-Jones DM, Colvin A, et al. Sự khác biệt dân tộc về nồng độ protein phản ứng C. Clin Chem. Năm 2008; 54: 1027–1037.

32. Cheng L, Zhuang H, Yang S, Jiang H, Wang S, Zhang J. Phơi bày tác động nhân quả của protein phản ứng C đối với nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường týp 2: một nghiên cứu ngẫu nhiên của Mendel. Genet phía trước. 2018; 9: 657.

33. C Protein phản ứng Cộng tác di truyền bệnh mạch vành (CCGC), Wensley F, Gao P, et al. Mối liên quan giữa protein phản ứng C và bệnh tim mạch vành: phân tích ngẫu nhiên mendel dựa trên dữ liệu cá nhân của người tham gia. BMJ. 2011; 342: d548. 34. VanderWeele TJ, Tchetgen Tchetgen EJ, Cornelis M, Kraft P. Những thách thức về phương pháp luận trong ngẫu nhiên hóa Mendel. Dịch tễ học. 2014; 25: 427–435.

35. Imamura M, Takahashi A, Yamauchi T, et al. Các nghiên cứu về mối liên hệ trên toàn bộ bộ gen trong dân số Nhật Bản đã xác định được bảy locus mới cho bệnh tiểu đường loại 2. Nat Commun. 2016; 7: 10531.

36. Bochud M, Marquant F, Marques-Vidal PM, et al. Mối liên quan giữa protein phản ứng C và độ mỡ ở phụ nữ. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 3969–3977.

37. Wakil SM, Muiya NP, Tahir AI, et al. Vị trí nhạy cảm mới đối với nhồi máu cơ tim, tăng huyết áp, đái tháo đường týp 2 và rối loạn lipid máu trên nhiễm sắc thể 12q24. Dis Markers. 2014; 2014: 291419.

38. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Đọc các nghiên cứu ngẫu nhiên Mendel: một hướng dẫn, bảng thuật ngữ và danh sách kiểm tra cho các bác sĩ lâm sàng. BMJ. 2018; 362: k601