Mối liên hệ giữa GDF tuần hoàn -15 và kết quả tim mạch-thận và tác dụng của Canagliflozin: Kết quả từ thử nghiệm CANVAS
Mar 03, 2022
Thử nghiệm CANVAS (Nghiên cứu Đánh giá Tim mạch Canagliflozin) cho thấy chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) canagliflozin làm giảm nguy cơ nhập viện vì suy tim (HF) và làm chậm sự tiến triển củachức năng thậnsuy giảm ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có nguy cơ tim mạch cao.1 Cơ chế cơ bản của những tác động này vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Một số cơ chế được cho là có liên quan, bao gồm phục hồi phản hồi cầu thận, giảm huyết áp và cải thiện chức năng mạch máu dẫn đến giảm hậu tải, cũng như giảm tim vàquả thậnviêm và xơ hóa.2–7
CISTANCHE SẼ CẢI THIỆN KIDNEY / RENAL THẤT BẠI
Yếu tố biệt hóa tăng trưởng -15 (GDF -15) là một cytokine gây ra căng thẳng được giải phóng để phản ứng với chấn thương hoặc căng thẳng oxy hóa ở các cơ quan khác nhau và là thành viên của yếu tố tăng trưởng biến đổi - siêu họ.8 GDF {{5 }} được giải phóng trong tế bào cơ tim và tế bào của ống góp.8,9 Mức GDF -15 cao hơn trong hệ thống tuần hoàn được quan sát thấy ở bệnh nhân tiểu đường loại 2, mãn tínhbệnh thận,và HF hoặc các bệnh tim mạch khác. 8,10–14 Các nghiên cứu quan sát cũng chỉ ra rằng GDF tăng cao -15 có liên quan đến nguy cơ phát triển HF cao hơn vàsuy thậnở bệnh nhân tiểu đường loại 2 có hoặc không mãn tínhbệnh thận.8,15,16 Một nghiên cứu ngẫu nhiên của Mendel cho thấy rằng GDF -15 có thể liên quan đến sự tiến triển của bệnh tim mạch.17 Ngoài ra, ở những con chuột bị loại bỏ GDF loại 2 -15, SGLT2 biểu hiện ở ống lượn gần giảm, cho thấy có thể có tương tác giữa SGLT2 và GDF -15. 18 Trong phân tích hậu kỳ về thử nghiệm CANVAS này, trước tiên chúng tôi đánh giá xem mức GDF -15 huyết tương có liên quan đến bệnh tim mạch nguyên phát hay không, HF. , vàquả thậnkết quả. Thứ hai, chúng tôi đã nghiên cứu ảnh hưởng của việc điều trị bằng canagliflozin đối với mức GDF -15 và liệu GDF huyết tương ban đầu -15 hoặc những thay đổi ban đầu trong GDF -15 làm trung gian cho tác dụng có lợi quan sát được của canagliflozin đối với tim mạch, HF vàquả thậnkết quả.
từ khóa:canagliflozin; GDF -15; kết quả thận và tim mạch; Thuốc ức chế SGLT2; chức năng thận;
PHƯƠNG PHÁP
Bệnh nhân và thiết kế nghiên cứuĐối với phân tích hậu kỳ này, chúng tôi đã sử dụng các mẫu huyết tương được lưu trữ thu được trong quá trình thử nghiệm CANVAS. Thiết kế, kết quả và kết quả của thử nghiệm này đã được công bố trước đây.1 Tóm lại, thử nghiệm CANVAS là một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, mù đôi, đa trung tâm đánh giá tác dụng của canagliflozin đối với tim mạch,thận,kết quả an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tiền sử bệnh tim mạch hoặc nhiều dấu hiệu nguy cơ tim mạch. Trong quá trình thử nghiệm, các mẫu máu và nước tiểu được lưu trữ để nghiên cứu dấu ấn sinh học thăm dò. Những người tham gia đủ điều kiện để đưa vào được chỉ định ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1: 1: 1 để điều trị với 100 mg canagliflozin, 300 mg canagliflozin, hoặc giả dược. Tổng cộng, 4330 người tham gia từ 24 quốc gia mắc bệnh tiểu đường loại 2 đã được ghi danh. Việc thử nghiệm được tiến hành theo các nguyên tắc của Tuyên bố Helsinki và đã được sự chấp thuận của các cơ quan quản lý và ủy ban đạo đức cần thiết. Tất cả những người tham gia với điều kiện có sự đồng ý bằng văn bản thông báo. Thử nghiệm được đăng ký với ClinicalTr ials.gov (mã định danh NCT01032629).
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >1 thuốc hạ huyết áp, hiện đang hút thuốc, albumin niệu vi mô hoặc vĩ mô, hoặc mức cholesterol lipoprotein mật độ cao của<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 mL / phút trên 1,73 m² và đáp ứng các tiêu chí khác để đưa vào.
Đánh giá BiomarkerCác mẫu huyết tương đã lưu trữ thu được trong quá trình thử nghiệm CANVAS ở thời điểm ban đầu và ở các tuần 52, 156 và 312, được sử dụng để đo GDF -15 bằng phương pháp xét nghiệm miễn dịch điện hóa phát quang Elecsys GDF -15 (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Thụy sĩ). Tất cả các phép đo GDF -15 đã diễn ra trong khoảng thời gian từ ngày 27 tháng 2 năm 2019 đến ngày 8 tháng 8 năm 2019. Tổng số 405 mẫu đã được đo lặp lại để đánh giá sự thay đổi của phép đo. Hệ số biến thiên của các bản sao này là<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
Kết quảKết cục tim mạch được định nghĩa là tổng hợp của nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong, hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch. Kết cục HF được định nghĩa là nhập viện vì HF, bao gồm cả những đối tượng có HF lúc ban đầu. Sự kết hợpquả thậnkết quả được định nghĩa là sự suy giảm liên tục 40% của eGFR, giai đoạn cuốibệnh thận(được định nghĩa là eGFR<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">ghép thận) hoặcthậncái chết. Các điểm cuối này được phân xử bởi một ủy ban xét xử độc lập bằng cách sử dụng các định nghĩa điểm cuối được xác định trước và chặt chẽ.
CISTANCHE SẼ CẢI THIỆN NHIỄM SẮC KIDNEY / RENAL
Phân tích thống kêCác biến số liên tục cơ bản có phân phối bình thường được báo cáo là có nghĩa với SDs. Các biến cơ sở có phân bố lệch được báo cáo là trung bình với phạm vi giữa các phần tư. Các biến có phân phối lệch được biến đổi logarit tự nhiên trước khi phân tích. Các biến trong thứ tự phân loại được báo cáo dưới dạng tỷ lệ phần trăm. Tỷ lệ nguy hiểm trên mỗi lần tăng gấp đôi trong GDF cơ sở -15 được ước tính bằng cách sử dụng hồi quy tỷ lệ nguy cơ Cox đa biến. Ngoài ra, các mức GDF -15 cơ bản được phân loại thành các phần tư và tỷ lệ rủi ro (HR) trong mỗi phần tư được ước tính bằng cách sử dụng phần tư đầu tiên làm tham chiếu chung. Bốn mô hình liên tiếp đã được xây dựng, mỗi mô hình thêm các hiệp biến khác nhau để đánh giá tác động của việc bổ sung các hiệp biến một cách khôn ngoan đối với mối liên hệ giữa GDF -15 và kết quả. Trong mô hình đầu tiên, tuổi, giới tính, chủng tộc và chỉ định điều trị ngẫu nhiên (canagliflozin hoặc giả dược) đã được bao gồm. Trong mô hình thứ hai, tiền sử bệnh tim mạch (có hoặc không), hemoglobin A1c, huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương, chỉ số khối cơ thể và cholesterol lipoprotein mật độ thấp đã được thêm vào. Mô hình thứ ba giới thiệu eGFR (được tính toán với Sự thay đổi chế độ ăn uống trongBệnh thậncông thức) và, trong mô hình cuối cùng, tỷ lệ albumin-to-creatinine trong nước tiểu được biến đổi theo log tự nhiên (UACR) đã được thêm vào các đồng biến được đề cập ở trên. Mô hình đã được điều chỉnh đầy đủ cũng được sử dụng để ước tính nhịp tim của mối liên quan giữa GDF 15 và kết quả trong các phân nhóm được xác định bằng chỉ định điều trị ngẫu nhiên, tuổi cơ bản, giới tính, eGFR, UACR và tiền sử bệnh tim mạch. Chúng tôi đã đánh giá thống kê C để đánh giá khả năng phân biệt đối xử của GDF -15.
Ít bệnh nhân (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">quả thậnkết quả theo GFD đường cơ sở -15 đã được khám phá trong các mô hình hồi quy nguy cơ tỷ lệ Cox. Các thuật ngữ tương tác giữa nhóm dị vật GDF -15 trong huyết tương và chỉ định điều trị ngẫu nhiên đã được trang bị trong các mô hình Cox có liên quan để kiểm tra tính không đồng nhất. Ảnh hưởng của canagliflozin so với giả dược lên nồng độ GDF -15 theo thời gian được đánh giá bằng cách tính toán sự khác biệt giữa các nhóm về sự thay đổi so với ban đầu trong GDF -15 bằng cách sử dụng các mô hình hiệu ứng hỗn hợp tuyến tính. Các mô hình bao gồm phân bổ điều trị và thời gian như các yếu tố, một thuật ngữ tương tác giữa phân bổ điều trị và thời gian, và được điều chỉnh cho giá trị -15 GDF cơ bản và thuật ngữ tương tác giữa thời gian và giá trị GDF cơ sở -15. Ma trận phương sai-hiệp phương sai được giả định là không có cấu trúc (tức là hoàn toàn phụ thuộc vào dữ liệu). Phân tích nhóm con theo đường cơ sở (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
Đối với mỗi kết quả, chúng tôi cũng cung cấp một đánh giá mô tả về tỷ lệ phần trăm hiệu quả điều trị ngẫu nhiên bị loại bỏ với sự điều chỉnh đối với sự thay đổi nồng độ dấu ấn sinh học trong huyết tương, như đã được thực hiện trước đây trong thử nghiệm CANVAS.19 Đối với mỗi kết quả, tỷ lệ phần trăm của hiệu quả điều trị được giải thích là được biểu thị bằng công thức: 100% × ([HR-HRadjusted] / [HR − 1]). Tất cả các phân tích được thực hiện trong SAS, phiên bản 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA) và Stata, phiên bản 16.1 (StataCorp College Station, TX, USA).
KẾT QUẢ
Nghiên cứu dân sốTổng cộng, 3549 (82. {2}} phần trăm) trong số 433 0 người tham gia thử nghiệm CANVAS đã có sẵn huyết tương lúc ban đầu. Đặc điểm cơ bản của những người tham gia này được thể hiện trong Bảng 1. Các đặc điểm cơ bản phù hợp tốt giữa các nhóm ngẫu nhiên và là đại diện cho toàn bộ quần thể thử nghiệm. Nhìn chung, độ tuổi trung bình của dân số là 62,8 tuổi, 33,1% là phụ nữ, 13,3% có tiền sử HF, 59,5% có tiền sử bệnh tim mạch, chỉ số khối cơ thể trung bình là 32,7, hemoglobin A1c trung bình là 65,7 mmol / mol ( 8,2%), thời gian mắc bệnh tiểu đường trung bình là 13,5 năm, eGFR trung bình là 77,0 mL / phút trên 1,73 m² và mức GDF -15 trung bình là 1774 pg / mL tại thời điểm ban đầu. Hệ số tương quan Pearson nhìn chung cho thấy mối tương quan yếu giữa các giá trị GDF -15 ban đầu và các dấu hiệu nguy cơ tim mạch, ngoại trừ eGFR, UACR và tuổi ban đầu (Hình S1).
Hiệp hội GDF cơ bản -15 Với các kết quả về tim mạch, HF, thận và tử vong do mọi nguyên nhânNhững người tham gia được theo dõi trong thời gian trung bình là 6,1 (phạm vi liên phần tư, 5,8 đến 6,3) năm. Trong quá trình theo dõi, 555 (15,6 phần trăm), 129 (3,6 phần trăm) và 137 (3,9 phần trăm) người tham gia đã trải qua các bệnh về tim mạch, HF vàquả thậnkết quả tương ứng. Hồi quy nguy cơ theo tỷ lệ cox với điều chỉnh nhân khẩu học bệnh nhân và điều trị ngẫu nhiên cho thấy rằng mỗi lần tăng gấp đôi trong GDF -15 có liên quan đáng kể với tim mạch, HF vàquả thậnkết quả (Bảng 2). Các liên kết này vẫn có ý nghĩa thống kê sau khi điều chỉnh thêm đối với các dấu hiệu rủi ro, bao gồm eGFR và UACR, với HR tương ứng trên mỗi lần tăng gấp đôi GDF cơ sở -15 trong mô hình được điều chỉnh đầy đủ là 1,2 (95 phần trăm CI, 1. {6}} - 1,3; P =0. 0 1), 1,5 (KTC 95 phần trăm, 1,2‒2,0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">quả thậnkết quả tương ứng (Bảng 2). Các kết quả tương tự thu được trong các phân tích phân nhóm theo chỉ định điều trị, tuổi, giới tính, UACR, eGFR, và tiền sử bệnh tim mạch về tim mạch, HF vàquả thậnkết quả (Hình 1). Khi GDF cơ sở -15 được phân tích như một biến phân loại, phần tư cao nhất của GDF -15 được kết hợp với 2- và 3- tăng rủi ro của HF vàquả thậnkết quả tương ứng trong mô hình đã được điều chỉnh đầy đủ (Bảng 2). Trong một phân tích bổ sung, chúng tôi quan sát thấy rằng mỗi lần tăng gấp đôi GDF ban đầu -15 có liên quan đến tử vong do mọi nguyên nhân với nhịp tim tương ứng là 1,3 (95 phần trăm CI, 1,1‒1,5) trong mô hình được điều chỉnh đầy đủ với kết quả tương tự cho các phân nhóm (Bảng S1 và Hình S2). Đánh giá thống kê C của các mô hình cho từng kết quả cho thấy khả năng tiên lượng trung bình đến tốt (Bảng S2).
Ảnh hưởng của Canagliflozin đối với các kết quả về tim mạch, suy tim và thận theo mức độ -15 GDF huyết tương ban đầuTrong nhóm thuần tập gồm những người tham gia CANVAS này với nồng độ GDF -15 sẵn có, canagliflozin làm giảm nguy cơquả thậnkết quả 44 phần trăm (HR, 0. 56 [95 phần trăm CI, 0. 4 0 - 0,79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">quả thận outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0. 07; Hình 2).
Ảnh hưởng của Canagliflozin đối với GDF huyết tương -15 Trong nhóm giả dược, GDF -15nồng độ tăng lên theo thời gian (Hình 3). Canagliflozin làm giảm sự gia tăng này, dẫn đến chênh lệch trung bình bình phương nhỏ nhất khiêm tốn trong GDF -15 là −3,4 phần trăm (95 phần trăm CI, −6,5 phần trăm đến - 0. 3 phần trăm; P {{1 {{ 32}}}}. 032) ở 3 năm và −7,1 phần trăm (95 phần trăm CI, −11,6 phần trăm đến −2,4 phần trăm; P =0. 004) ở 6 năm (Hình 3). Chênh lệch trung bình bình phương nhỏ nhất trong quá trình theo dõi giữa canagliflozin và giả dược, xem xét tất cả các phép đo, là −3,7 phần trăm (95 phần trăm CI, −6,3 phần trăm đến −1,0 phần trăm; P =0. 007). Ảnh hưởng của canagliflozin so với giả dược về sự khác biệt trong GDF -15 ngoài giờ là nhất quán trong các phân nhóm được xác định bởi UACR cơ sở<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
Tỷ lệ Hiệu quả Điều trị được Giải thích bởi Thay đổi trong GDF -15Phân tích tỷ lệ tác động điều trị lên tim mạch, HF vàquả thậnkết quả, được giải thích bởi sự thay đổi trong các dấu ấn sinh học huyết tương, đã chứng minh rằng những thay đổi trong GDF {{0}} không giải thích được tác dụng của canagliflozin đối với những kết quả này (tỷ lệ tác dụng giải thích 0,1 phần trăm, 2,3 phần trăm và 2,3 phần trăm cho tim mạch, HF vàquả thậnkết quả tương ứng).
THẢO LUẬNGDF tuần hoàn -15 là một dấu hiệu của tình trạng viêm và tổn thương tế bào và gia tăng ở những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2, mãn tínhbệnh thậnvà HF. Trong phân tích hậu kỳ này từ thử nghiệm CANVAS, chúng tôi chứng minh rằng ở những bệnh nhân tiểu đường loại 2 có nguy cơ tim mạch cao, mức tăng lưu hành GDF -15 có liên quan đến tim mạch, HF vàquả thậnkết quả. Chúng tôi cũng chứng minh rằng canagliflozin làm giảm sự gia tăng GDF -15 theo thời gian, mặc dù tỷ lệ tác dụng bảo vệ của canagliflozin đối với 3 kết quả đã xác định trước không thể giải thích được bằng sự giảm nhẹ GDF -15 được quan sát thấy. Các nghiên cứu trước đây đã kiểm tra mối liên hệ giữa GDF -15 với tim mạch vàquả thậnkết quả ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 có hoặc khôngbệnh thận.8,16 Chúng tôi xác nhận và mở rộng những phát hiện này cho một số lượng lớn bệnh nhân không đồng nhất thuộc nhiều dân tộc khác nhau mắc bệnh tiểu đường loại 2 có nguy cơ tim mạch cao, những người được điều trị theo các hướng dẫn hiện đại. Chúng tôi cũng chỉ ra rằng các mối liên quan này nhất quán giữa các phân nhóm bệnh nhân khác nhau được xác định bởi các thông số nhân khẩu học cơ bản và phòng thí nghiệm lâm sàng. Việc so sánh kết quả của chúng tôi với những phát hiện trước đây ở các quần thể khác nhau làm nổi bật giá trị tiên lượng của GDF ban đầu -15 đối với tim mạch bất lợi-quả thậnkết quả.
Một nghiên cứu thử nghiệm trước đây trên mô hình chuột tiểu đường loại bỏ GDF -15 đã báo cáo lượng đường niệu tăng lên do giảm biểu hiện SGLT2 ở ống thận, cho thấy rằng, ở mức GDF -15 thấp, hoạt động của SGLT2 có thể giảm.18 Để đánh giá cho dù những phát hiện thử nghiệm này có ý nghĩa điều trị hay không, chúng tôi đã đánh giá tác dụng của canagliflozin theo mức GDF -15 ban đầu và quan sát thấy tác dụng nhất quán của canagliflozin đối với tim mạch, HF vàquả thậnkết quả, bất kể mức -15 GDF cơ bản. Trong khi mức giảm nguy cơ tương đối nhất quán, lợi ích tuyệt đối của canagliflozin trong việc ngăn ngừa tim mạch, HF vàquả thậnkết quả cao hơn ở phần cuối của mức GDF -15 cơ sở cao nhất vì những người tham gia này có rủi ro tuyệt đối cao hơn.
Các cơ chế giải thích cách chất ức chế SGLT2 làm giảm tim mạch vàquả thậnsự kiện là một lĩnh vực được quan tâm nghiên cứu lớn. Là một dấu hiệu căng thẳng về viêm và tổn thương mô nói chung, điều thú vị là mức GDF -15 đã được giảm một cách khiêm tốn bởi canagliflozin. Những tác dụng này trở nên rõ ràng sau 3 năm điều trị và nhất quán ở những bệnh nhân bị bảo tồn và suychức năng thận. Những kết quả này trái ngược với một nghiên cứu trước đây về empagliflozin, báo cáo rằng empagliflozin làm tăng mức GDF {{0} }.20 Tuy nhiên, có sự khác biệt quan trọng giữa thử nghiệm của chúng tôi và nghiên cứu empagliflozin. Đầu tiên, nghiên cứu của chúng tôi lớn hơn nhiều, bao gồm 3549 bệnh nhân so với chỉ 72 trong nghiên cứu trước. Ngoài ra, chúng tôi đã so sánh tác dụng của canagliflozin với giả dược, trong khi nghiên cứu trước đó không bao gồm nhóm đối chứng. Mặc dù canagliflozin làm giảm GDF một cách khiêm tốn -15, việc điều chỉnh tác dụng điều trị của canagliflozin đối với những thay đổi trong GDF -15 đã chứng minh rằng GDF -15 không giải thích tác dụng bảo vệ của canagliflozin đối với tim mạch, HF vàquả thậnkết quả. Do đó, mặc dù GDF -15 là một dấu hiệu tiên lượng, các tác dụng có lợi của canagliflozin khó có thể qua trung gian các con đường phân tử được đại diện bởi GDF -15.
CISTANCHE SẼ CẢI THIỆN BỆNH KIDNEY / RENAL
Các đường dẫn tín hiệu hạ lưu về cách GDF -15 có liên quan đến tim mạch bất lợi vàquả thậnkết quả chưa được hiểu đầy đủ, nhưng người ta cho rằng ảnh hưởng có thể được điều hòa bởi các con đường khác nhau, chẳng hạn như thụ thể yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc tế bào thần kinh đệm, giống như thụ thể nitric oxit nội mô, SMAD 2 và 7, và yếu tố hạt nhân-kappa B.21 –23 Một số nghiên cứu chỉ ra rằng GDF -15 được giải phóng trong bối cảnh tổn thương và có thể phát huy vai trò phòng ngừa thông qua sự suy giảm xơ hóa mô kẽ trongthậnvà ngăn ngừa phì đại và giảm sự hình thành các tổn thương ở tim.23–27 Không rõ liệu sự gia tăng GDF tuần hoàn -15 trong các bệnh khác nhau có phải là phản ứng với chấn thương để ngăn chặn tổn thương thêm hay đánh dấu sự thất bại trong việc bảo vệ tim vàquả thận.GDF -15 tăng cao trong các bệnh mãn tính khác nhau bao gồm tiểu đường, ung thư, bệnh tim mạch và các bệnh tự miễn cho thấy nó có liên quan đến sinh lý bệnh của nhiều bệnh. 10,28–31 Bởi vì GDF -15 tăng lên ở các bệnh, tiện ích lâm sàng của GDF -15 như một dấu hiệu chẩn đoán bị hạn chế. Tuy nhiên, GDF -15 đã được chứng minh là có thể dự đoán các tiêu chí lâm sàng trong các bệnh khác nhau này, minh họa công dụng của nó như một dấu hiệu tiên lượng nguy cơ.
Nghiên cứu này có một số hạn chế. Đầu tiên, bởi vì thiết kế của nghiên cứu là hậu kỳ, không có mối quan hệ nhân quả nào có thể được suy ra giữa GDF -15 và các kết quả. Có khả năng, như được hiển thị với các phân tích trung gian, GDF -15 phản ánh các con đường phân tử khác có tác dụng trung gian để ngăn ngừa tim mạch, HF vàquả thậnsự kiện. Thứ hai, mặc dù chúng tôi đo các mẫu thu được trong một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm lớn, nhưng kết quả chỉ có thể được áp dụng cho những bệnh nhân có đặc điểm tương tự như nhóm thuần tập thử nghiệm CANVAS. Tuy nhiên, tính nhất quán trong các phân tích nhóm con và các phát hiện nhất quán trong tài liệu hỗ trợ tính tổng quát của GDF -15 như một dấu hiệu nguy cơ đối với tim mạch, HF vàquả thậnkết quả. Cuối cùng, sự suy giảm GDF -15 ở nhóm canagliflozin so với nhóm giả dược sau 3 năm theo dõi có thể là kết quả của tình trạng bệnh được cải thiện hơn là hiệu quả điều trị của canagliflozin per sé. Kết luận, chúng tôi xác nhận mối liên quan tiên lượng của GDF -15 với tim mạch, HF vàquả thậnkết quả ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 và bệnh tim mạch đã thành lập hoặc những người có nguy cơ tim mạch cao. Ngoài ra, điều trị bằng canagliflozin làm giảm nồng độ GDF -15 theo thời gian. Tác dụng này nhất quán ở các phân nhóm bệnh nhân nội trú nhưng không giải thích được tác dụng bảo vệ của canagliflozin trên tim mạch, HF, hoặcquả thậnkết quả.
