Phần 1: Astrocyte Glycogen và Lactate: Những hiểu biết mới về cơ chế học tập và trí nhớ

để biết thêm thông tin: ali.ma@wecistanche.com

Xin vui lòng nhấp vào đây để Phần 2

Cristina M. Alberini, Emmanuel Cruz, Giannina Descalzi, Benjamin Bessières và Virginia Gao

Trung tâm Khoa học Thần kinh, Đại học New York, New York, NY, 10003

Bấm vào đểCistanches và cistanche cho trí nhớ

trừu tượng

Kỉ niệm, khả năng lưu giữ thông tin đã học, cần thiết cho sự tồn tại. Cho đến nay, các cuộc điều tra phân tử và tế bào vềkỉ niệmsự hình thành và lưu trữ chủ yếu tập trung vào các cơ chế tế bào thần kinh. Tuy nhiên, ngoài các tế bào thần kinh, não còn bao gồm các loại tế bào và hệ thống khác, bao gồm tế bào thần kinh đệm và mạch máu. Theo đó, công trình thử nghiệm gần đây đã bắt đầu đặt ra câu hỏi về vai trò của các tế bào không phải tế bào thần kinh trongkỉ niệmsự hình thành. Những nghiên cứu này cung cấp bằng chứng cho thấy tất cả các loại tế bào thần kinh đệm (tế bào hình sao, tế bào hình hạt và microglia) đều có những đóng góp quan trọng trong việc xử lý thông tin được mã hóa và lưu trữ ký ức. Trong bài tổng quan này, chúng tôi tóm tắt và thảo luận về những phát hiện gần đây về vai trò quan trọng của tế bào hình sao trong vai trò cung cấp năng lượng cho những thay đổi tế bào thần kinh lâu dài cần thiết cho lâu dài.kỉ niệmsự hình thành. Chúng tôi tập trung vào ba phát hiện chính: thứ nhất, vai trò của chuyển hóa glucose và sự kết hợp trao đổi chất phụ thuộc vào hoạt động và học tập giữa các tế bào hình sao và tế bào thần kinh phục vụ lâu dài.kỉ niệmsự hình thành; thứ hai, vai trò của chuyển hóa glucose tế bào hình sao trong trạng thái hưng phấn, một trạng thái góp phần hình thành những ký ức rất dài và chi tiết; và cuối cùng, do nhu cầu năng lượng cao của não trong giai đoạn phát triển ban đầu, chúng ta sẽ thảo luận về vai trò có thể có của chuyển hóa glucose tế bào hình sao và tế bào thần kinh trong việc hình thành ký ức đầu đời. Chúng tôi kết luận bằng cách đề xuất các hướng đi trong tương lai và thảo luận về tác động của những phát hiện này đối với sức khỏe và bệnh tật của não.

Từ khóa

đường glucozo; sự trao đổi chất; hoa mộc lan; đường phân; glycogenolysis; kich thich cam xuc; sự phát triển

Dài hạnkỉ niệmvà các cơ chế sinh học tập trung vào tế bào thần kinh cơ bản của nó về các cơ chế và mạch sinh học cơ bản của chúng. Mặc dù những ký ức dài hạn thường yêu cầu biểu hiện denovogene, nhưng những ký ức ngắn hạn dựa trên sự thay đổi protein sau dịch mã (Alberini 2009; Alberini và Kandel 2014; Squire và Dede 2015).

Ký ức cũng có thể được chia thành nhiều loại khác nhau trên cơ sở loại thông tin được mã hóa và lưu trữ. Ví dụ, một sự khác biệt chính phân loại ký ức là rõ ràng (còn được gọi là khai báo ở người) hoặc ngầm (không khai báo) (Squire 2004). Ký ức rõ ràng lưu giữ thông tin về sự kiện, con người, địa điểm và sự vật (còn được gọi là ký ức về cái gì, ở đâu, ai và khi nào, hoặc ký ức www) và bao gồm ký ức theo từng giai đoạn và ngữ nghĩa. Những ký ức tiềm ẩn, được nhớ lại một cách vô thức / tự động, lưu giữ thông tin về các phản ứng tự động đã học và bao gồm ký ức về quy trình, ký ức về thủ tục (ký ức về cách thực hiện mọi việc) và phản xạ đơn giản (Tulving 1972; Squire và Wixted 2011). Ký ức rõ ràng và tiềm ẩn tuyển dụng các hệ thống riêng biệt (mạng các vùng) để mã hóa, hợp nhất và lưu trữ của chúng. Cả nghiên cứu lâm sàng và động vật đều tiết lộ rằng ký ức rõ ràng được xử lý bởi thùy thái dương trung gian, trong đó một vùng quan trọng là vùng hải mã, trong khi ký ức tiềm ẩn được xử lý ở nơi khác và có thể hoạt động mà không có một hệ thống rõ ràng nguyên vẹn (Eichenbaum 2006; Kim và Fanselow 1992; Scoville và Milner 1957; Squire và Wixted 2011). Do đó, ký ức rõ ràng còn được gọi là ký ức phụ thuộc vào hồi hải mã. Mặc dù ngầm và rõ ràngkỉ niệmcác hệ thống có thể được phân tách về mặt chức năng, trong điều kiện lành mạnh bình thường, chúng hợp tác để xử lý và lưu trữ thông tin phức tạp (Kim và Baxter 2001; McDonald et al. 2004).

Các nghiên cứu nhằm làm sáng tỏ cơ sở sinh học của ký ức dài hạn chủ yếu tập trung vào ký ức phụ thuộc vào hồi hải mã. Tuy nhiên, hầu hết những hiểu biết của chúng ta về các cơ chế tế bào và phân tử cơ bảnkỉ niệmsự hình thành và lưu trữ ban đầu bắt nguồn từ các cuộc điều tra về các hình thức học đơn giản, chẳng hạn như phản xạ rút mang của Aplysia California và học khứu giác ở Drosophila melanogaster (Yin et al. 1994; Dubnau và Tully 1998; Davis 2011; Kandel 2012). Ở Aplysia, những nghiên cứu này đã khám phá ra rất nhiều thông tin về các con đường phân tử và tế bào được kích hoạt và thu nhận để thực hiện các sửa đổi lâu dài về sức mạnh của khớp thần kinh hoặc độ dẻo dài hạn của khớp thần kinh. Những dữ liệu này hội tụ với kết quả di truyền và hành vi thu được ở Drosophila. Được hướng dẫn bởi kiến ​​thức từ hai hệ thống động vật không xương sống này, các nghiên cứu về mô hình trí nhớ của động vật có vú cho thấy rằng các con đường phân tử tương tự cũng cần thiết ở động vật có vú phức tạp hơn.kỉ niệm, bao gồm cả những ký ức phụ thuộc vào hồi hải mã. Cuối cùng, nhiều nghiên cứu trong 30 năm qua trên nhiều loài đã tập trung vào kết luận rằng các cơ chế sinh học được bảo tồn tiến hóa làm nền tảng cho tính dẻo dai của khớp thần kinh và hình thành trí nhớ dài hạn (Alberini 2009; Kandel 2012; Kandel et al. 2014). Một ví dụ cổ điển, đã được nghiên cứu rộng rãi, là vai trò được bảo tồn về mặt tiến hóa của con đường phụ thuộc adenosine monophosphate (cAMP)-một con đường phụ thuộc vào chu kỳ và sự hoạt hóa liên kết chức năng của protein liên kết phần tử phản ứng cAMP (CREB) - một dòng biểu hiện gen phụ thuộc ( Kida và Serita 2014; Lonze và Ginty 2002; Silva và cộng sự 1998) (Hình 1).

Nhiều mô hình động vật có vú về các loại trí nhớ ngắn hạn và dài hạn khác nhau, đặc biệt là ở loài gặm nhấm, đã được sử dụng để điều tra mức độ phức tạp của động vật có vúkỉ niệmxử lý ở nhiều vùng não khác nhau. Những nghiên cứu này cho thấy rằng sự biểu hiện và điều hòa sau phiên mã của nhiều lớp gen, RNA và protein là cần thiết để hình thành và lưu trữ trí nhớ dài hạn; chúng bao gồm các gen sớm xuất hiện ngay lập tức (ví dụ: c- Fos, Zif268, NPAS4 và Arc / Arg3.1) (Bramham và cộng sự 2008; Guzowski 2002; Loebrich và Nedivi 2009; Sun và Lin 2016; Veyrac và cộng sự 2014), thụ thể metabotropic và ionotropic

cho các chất dẫn truyền thần kinh khác nhau (ví dụ: AMPA, NMDA, Kainate, GABA và các thụ thể metabotropic glutamate) và các chất điều hòa thần kinh (ví dụ, các thụ thể dopaminergic và serotoninergic), các yếu tố dưỡng thần kinh (ví dụ: thụ thể tyrosine kinase) (Fanselow và cộng sự 1994; Gonzalez-Burgos và Feria -Velasco 2008; Kandel 2001; Makkar và cộng sự 2010; Morris 2013; Purcell và Carew 2003; Riedel 1996; Riedel và cộng sự 2003), kinases (ví dụ: ERK, CamKII, PKA, PKC, PKMζ và MAPK) (Bejar et al. 2002; Kandel 2012; Lisman et al. 2002; Mayford 2007; Pastalkova et al. 2006; Rahn et al. 2013), các yếu tố phiên mã (ví dụ: CREB, C / EBP, NFkB, AP1, NPAS4, Zif268, NR4a , và SRF) (Alberini 2009; Alberini và Kandel 2014; Jones và cộng sự 2001; Sun và Lin 2016), bộ điều chỉnh biểu sinh (ví dụ: MSK1, RSK2, NFkB, DNMT, HATs và HDACs) (Day and Sweatt 2011; de la Fuente và cộng sự 2015; Franklin và Mansuy 2010; Rudenko và Tsai 2014), microRNA (ví dụ: miR -124, miR -132, miR -128 b và miR {{33} }) (Bredy và cộng sự 2011; Nudelman và cộng sự 2010; Saab và Mansuy 2 014), và một số protein tác động tham gia vào các thay đổi cấu trúc, chẳng hạn như các phân tử kết dính tế bào (ví dụ, neurexin và neuroligin) (Murase và Schuman 1999; Hoa hồng năm 1996; Ye và cộng sự. Năm 2017; Bailey và cộng sự. 2015) (Hình 1).

Các nghiên cứu phân tử này đã được thực hiện song song với các nghiên cứu điện sinh lý học, cho thấy rằng các cơ chế tế bào cơ bản về lâu dàikỉ niệmliên quan đến những thay đổi chức năng của khớp thần kinh trong thời gian dài, và đặc biệt là sự tăng hoặc giảm dài hạn trong quá trình dẫn truyền qua khớp thần kinh được gọi tương ứng là tăng áp lực dài hạn (LTP) và trầm cảm dài hạn (LTD) (Bliss và Collingridge 1993; Malenka và Bear 2004) . Những thay đổi điện sinh lý bổ sung trong não có liên quan đến sự hình thành trí nhớ dài hạn bao gồm sự gắn kết điện não đồ (EEG), tức là đồng bộ hóa pha của các dao động điện thế trường, điều phối thời gian tăng vọt tế bào thần kinh để thúc đẩy tính dẻo của khớp thần kinh trên các vùng não phân bố (Corcoran et năm 2016; Zanto và cộng sự 2011). Đáng chú ý, sự giao tiếp cấp độ hệ thống này giữa các vùng não được điều khiển bởi các gợn sóng sắc nét (SPW-Rs) (Buzsáki 2015), mô hình dân số không đồng bộ trong vùng hải mã tham gia vào nhiễu xuyên âm với một vùng rộng của vỏ não và một số hạt nhân dưới vỏ. SPW-Rs xảy ra ở trạng thái "ngoại tuyến" của não khi thức dậy và trong giấc ngủ không REM và được cho là có tác dụng củng cố các ký ức theo từng giai đoạn trên hệ thống đồi thị-vỏ não (Buzsáki 2015; Inostroza và Born 2013). Những hoạt động trên toàn hệ thống này cung cấp một lời giải thích cơ học khả thi cho lý do tại sao những ký ức phụ thuộc vào hồi hải mã, vốn rất mỏng manh trong giai đoạn đầu khi chúng tham gia vào một mạng lưới của cả vùng hải mã và vỏ não, trở nên ổn định hơn và độc lập với hồi hải mã theo thời gian. Sự phân phối lại các biểu diễn và lưu trữ bộ nhớ này được gọi là hợp nhất cấp hệ thống (Dudai và cộng sự 2015; Squire và cộng sự 2015; Frankland và Bontempi 2005).

Mặc dù những nghiên cứu này cung cấp rất nhiều thông tin về cơ sở sinh học của việc học vàkỉ niệm, họ tập trung vào các cơ chế tế bào thần kinh và do đó đưa ra các kết luận hầu như chỉ giới hạn ở các tế bào thần kinh và các chức năng của tế bào thần kinh. Tuy nhiên, ngoài tế bào thần kinh, não còn bao gồm nhiều loại tế bào và hệ thống, bao gồm tế bào thần kinh đệm và mạch máu.

các hệ thống. Các cuộc điều tra gần đây đã bắt đầu đánh giá vai trò của các tế bào không phải tế bào thần kinh trong dài hạnkỉ niệmvà cung cấp bằng chứng rõ ràng rằng tất cả các loại tế bào thần kinh đệm (tức là tế bào hình sao, tế bào hình hạt và microglia) đóng vai trò quan trọng trong xử lý bộ nhớ (Adamsky và Goshen 2017; Fields 2008; Gibbs và cộng sự 2008; Lee và cộng sự 2014; Moraga-Amaro và cộng sự cộng sự 2014; Parkhurst và cộng sự 2013; Suzuki và cộng sự 2011).

Tế bào hình sao được trang bị đặc biệt tốt để tác động đến các chức năng tế bào thần kinh liên quan đến việc hình thành trí nhớ (Haydon và Nedergaard 2014; Moraga-Amaro và cộng sự 2014): chúng dễ bị kích thích thông qua sự dao động canxi và phản ứng với các chất dẫn truyền thần kinh được giải phóng tại các khớp thần kinh; chúng đồng bộ hóa thông qua sóng canxi và giải phóng chất dẫn truyền thần kinh đệm của riêng chúng, rất cần thiết cho sự dẻo dai của khớp thần kinh; chúng liên lạc với các mạch máu do đó kết hợp lưu thông (lưu lượng máu) đến hoạt động của não tại chỗ; và cuối cùng, chúng điều chỉnh quá trình chuyển hóa năng lượng để hỗ trợ các chức năng của tế bào thần kinh, bao gồm cả những chức năng cần thiết chokỉ niệmhình thành (Henneberger và cộng sự 2010; Pannasch và Rouach 2013; Perea và cộng sự 2009; Bazargani và Attwell 2016). Về vai trò trao đổi chất này, tế bào hình sao có vị trí hoàn hảo để cân bằng chuyển hóa glucose trong não: một mặt, endfeet tế bào hình sao tiếp xúc trực tiếp với các lớp của mạch máu nhập glucose từ máu thông qua chất vận chuyển glucose chọn lọc GLUT1, và mặt khác, các tế bào này mở rộng các quá trình bao bọc xung quanh các ngăn trước và sau khớp thần kinh của tế bào thần kinh (Falkowska và cộng sự 2015; Morgello và cộng sự.

1995) (Hình 2).

Trong bài tổng quan này, chúng tôi sẽ thảo luận cụ thể về sự đóng góp quan trọng của tế bào hình sao, hoạt động như những cơ quan điều hòa chuyển hóa glucose, đối vớikỉ niệmhình thành và lưu trữ.

Các chất chuyển hóa glycogen và glucose đóng vai trò quan trọng trongkỉ niệmsự hình thành

Các nghiên cứu của Paul Gold và các đồng nghiệp đã xác định glucose toàn thân là chất trung gian củakỉ niệm- tăng cường tác dụng của norepinephrine (Gold và Korol 2012). Những ký ức được mã hóa ở trạng thái kích thích được ghi nhớ tốt hơn (nghĩa là trong thời gian dài hơn và chi tiết hơn), và kích thích được biết đến là cơ chế điều chỉnh việc giải phóng epinephrine từ tuyến thượng thận. Epinephrine liên kết với các thụ thể adrenergic (AR) trên tế bào gan và bắt đầu phân hủy glycogen, một polyme của glucose được lưu trữ trong gan (Sutherland và Rall 1960), dẫn đến việc giải phóng glucose vào máu. Tiêm đường toàn thân với liều lượng tương đương với liều lượng được tìm thấy trong máu sau khi điều trị bằng epinephrine là đủ để tăng cườngkỉ niệm, trong khi dự trữ glycogen ở gan thấp, như ở chuột già hoặc thiếu thức ăn, có liên quan đến việc kém tăng cường trí nhớ sau khi điều trị bằng epinephrine (Morris et al. 2010; Talley et al. 2000). Ngược lại, việc ngăn chặn các thụ thể adrenergic ở ngoại vi sẽ ngăn chặn khả năng tăng cường của epinephrinekỉ niệmvà tăng lượng glucose trong máu. Nói chung, những nghiên cứu này ủng hộ kết luận rằng một cơ chế chính làm cơ sở cho hoạt động của epinephrine do kích thích tiết ra là sự gia tăng lượng glucose trong máu.

Tác dụng của glucose như mộtkỉ niệmChất tăng cường đã được quan sát thấy với cả tiêm toàn thân và tiêm trong não, và nó có liên quan đến việc điều chỉnh giải phóng norepinephrine hoặc acetylcholine. Ragozzino và các đồng nghiệp đã chỉ ra rằng tiêm glucose toàn thân và nội hải mã, giống như tiêm epinephrine, tăng cường sự luân phiên tự phát, một hình thức hoạt động trong không giankỉ niệm, và tăng giải phóng acetylcholine trong hải mã (Ragozzino và cộng sự 1998; Ragozzino và cộng sự 1996).

Sự hiểu biết về vai trò của glucose đối với việc điều chỉnh trí nhớ đã được nâng cao đáng kể nhờ quan sát thấy rằng khi chuột được thử nghiệm trong một nhiệm vụ luân phiên tự phát, mức độ glucose ngoại bào trong hồi hải mã giảm đáng kể. Do đó, người ta đề xuất rằng học vàkỉ niệmtiêu thụ glucose, có lẽ để hỗ trợ nhu cầu năng lượng của não khi nó xử lý trải nghiệm mới và lưu trữ thông tin quan trọng (McNay et al.

Năm 2000; McNay và cộng sự. Năm 2001; McNay và Sherwin 2004).

Thật vậy, bộ não tiêu thụ mức năng lượng cao: bộ não của người trưởng thành sử dụng trung bình khoảng 20% ​​tổng năng lượng cơ thể, mặc dù chỉ chiếm 2% tổng trọng lượng cơ thể. Glucose, nguồn năng lượng chính đi vào não từ hệ tuần hoàn, có thể được chuyển hóa trực tiếp hoặc lưu trữ dưới dạng glycogen. Trong não trưởng thành, glycogen được lưu trữ hầu hết trong các tế bào hình sao (Brown và cộng sự 2004; Brunet và cộng sự 2010; Cali và cộng sự 2016; Cataldo và Broadwell, 1986; Maxwell và Kruger 1965; Petersen 1969; Pfeiffer-Guglielmi và cộng sự. 2003; được đánh giá trong Waitt và cộng sự 2017), và trong điều kiện nhu cầu năng lượng cao như thiếu hụt glucose hoặc hoạt động thần kinh cường độ cao, có thể bị dị hóa để cung cấp nhanh chóng các chất nền trao đổi chất (tức là pyruvate và lactate) (Brown và Ransom 2015). Mặc dù tế bào thần kinh sở hữu bộ máy enzym để lưu trữ và phân hủy glycogen, trong các điều kiện sinh lý, chúng ngăn chặn quá trình lưu trữ glycogen thông qua một loạt cơ chế. Trên thực tế, dự trữ glycogen trong tế bào thần kinh chỉ được quan sát thấy trong các bệnh thần kinh nặng như động kinh giật cơ tiến triển hoặc bệnh Lafora, một rối loạn não đặc trưng bởi các cơn co giật tái phát (động kinh) và suy giảm chức năng trí tuệ (Vilchez et al. 2007). Do đó, glucose, được chuyển hóa trực tiếp qua quá trình đường phân hoặc được cung cấp bởi quá trình đường phân tế bào hình sao, có thể thúc đẩy nhu cầu năng lượng cao liên quan đến những thay đổi cơ bản của tế bào,kỉ niệmsự hình thành, vàkỉ niệmkho.

Một câu hỏi đã được tranh luận từ lâu là liệu các tế bào thần kinh có trực tiếp nhập glucose vào não từ máu và sử dụng nó ngay lập tức để cung cấp năng lượng cần thiết để hỗ trợ các chức năng của chúng hay không. Một mô hình thay thế, được đề xuất bởi Pellerin và Magistretti (Pellerin và Magistretti 1994), đề xuất rằng nhu cầu năng lượng cao của các tế bào thần kinh được kích thích được hỗ trợ bởi các tế bào hình sao, cung cấp cho các tế bào thần kinh với lactat được tạo ra thông qua quá trình đường phân hiếu khí, do đó cung cấp năng lượng cần thiết cho hoạt động- các chức năng tế bào thần kinh cảm ứng; do đó, trong trường hợp học tập, đối với những thay đổi liên quan đến quá trình xử lý và lưu trữ ký ức. Cũng có thể cả hai cơ chế đều được sử dụng, có lẽ để đáp ứng với các điều kiện cụ thể.

Mô hình do Magistretti và Pellerin đề xuất đã được tranh luận rất nhiều. Những cuộc tranh luận này rất phức tạp và có thể phản ánh sự phức tạp của các quy định trao đổi chất trong các điều kiện khác nhau. Với sự đa dạng của các điều kiện và hệ thống này, chúng tôi sẽ không thể thảo luận về các điểm tranh luận trong bản thảo này, do đó chúng tôi tham khảo một số đánh giá báo cáo chúng (Chih và cộng sự, 2001; Chih và Roberts, 2003; Dienel và Hertz, 2001 ; Pellerin và Magistretti, 2003, 2012; Aubert và cộng sự, 2005; Dienel, 2010, 2017; DiNuzzo và cộng sự, 2010; Steinman và cộng sự, 2016). Tuy nhiên, chúng ta sẽ thảo luận về các tài liệu quan trọng đối với những phát hiện về vai trò của glycogen, glucose và lactate trong học tập và trí nhớ cũng như tính dẻo của não.

Một số nghiên cứu báo cáo rằng việc kích thích các vùng não làm tăng quá trình phân giải glycogenolysis và glycolysis, cũng như sự hấp thụ glucose, ở các tế bào hình sao, phù hợp với quan điểm rằng sự chuyển hóa glycogen và glucose của tế bào hình sao là cần thiết để duy trì các quá trình phụ thuộc vào hoạt động. Ví dụ, quang phổ NMR, cho phép đo nồng độ lactate invivo, cho thấy sự gia tăng lactate trong vỏ não thị giác của con người trong quá trình kích thích ngữ âm sinh lý (Prichard et al. 1991), và các phép đo dựa trên vi cảm biến cho thấy sự gia tăng nồng độ lactate ngoại bào trong răng giả gyrus của hồi hải mã chuột sau khi kích thích điện vào đường tiết nước hoa (Hu và Wilson 1997). Hơn nữa, kích thích râu ở chuột còn thức dẫn đến sự phân hủy glycogen nhanh chóng trong lớp IV của vỏ não somatosensory (Swanson et al. 1992) và dẫn đến sự gia tăng ưu tiên sự hấp thu glucose vào tế bào hình sao so với tế bào thần kinh trong vỏ não somatosensory. al., 2010), mặc dù các chi tiết cơ học cần được hiểu rõ hơn (Dienel và Cruz 2015). Vị trí vật lý của tế bào hình sao, giữa dòng máu bên này và tế bào thần kinh bên kia, hỗ trợ thêm cho ý tưởng rằng cơ chế điều hòa tế bào hình sao đối với quá trình chuyển hóa glucose hỗ trợ nhu cầu năng lượng của hoạt động, độ dẻo, học tập vàkỉ niệmsự hình thành.

Theo quan điểm này, cấu trúc trao đổi chất của tế bào hình sao và tế bào thần kinh cho thấy các đặc điểm riêng biệt cho thấy quá trình đường phân xảy ra chủ yếu ở tế bào hình sao. Ví dụ, tế bào thần kinh được nuôi cấy tạo ra CO2 với tốc độ cao hơn nhiều so với tế bào hình sao, và cấu hình enzym tương ứng của chúng phù hợp với ưu thế tương đối của quá trình đường phân trong tế bào thần kinh đệm và quá trình oxy hóa trong tế bào thần kinh (Bélanger và cộng sự 2011; Hamberger và Hydén 1963; Hydén và Lange Năm 1962). Ngoài ra, các tế bào hình sao tinh khiết được FACS phân lập sâu thể hiện cấu hình chủ yếu là glycolytic (Lovatt và cộng sự 2007; Zhang và cộng sự 2014). Cuối cùng, enzyme 6- phosphofructo -2- kinase / fructose -2, 6- bisphosphatase 3 (Pfkfb3), thúc đẩy quá trình đường phân, hoạt động trong tế bào hình sao nhưng liên tục bị phân hủy protein trong tế bào thần kinh (Bolaños và cộng sự 2010; Herrero-Mendez và cộng sự 2009), một lần nữa ủng hộ ý tưởng rằng tế bào hình sao là vị trí chính của quá trình đường phân. Do đó, một lượng lớn bằng chứng hội tụ kết luận rằng tế bào hình sao chủ yếu là tế bào đường phân, trong khi tế bào thần kinh thì không, và thay vào đó thể hiện hoạt động oxy hóa cao.

Chứng minh đầu tiên rằng quá trình đường phân tế bào hình sao là rất quan trọng đối với việc học tập và trí nhớ đến từ các nghiên cứu được thực hiện bởi Leif Hertz, Marie Gibbs và các đồng nghiệp, những người đã chỉ ra rằng quá trình đường phân là cần thiết để hình thành trí nhớ. Sử dụng phương pháp huấn luyện tránh mùi vị ở gà một ngày tuổi, họ đã chỉ ra rằng tiêm vào nội sọ một chất ức chế glycogen phosphorylase, 1, 4- Dideoxy -1, 4- imino-d-arabinitol (DAB) , suy giảm trí nhớ theo cách phụ thuộc vào liều lượng, và kết luận rằng quá trình phân giải glycogenolysis là một yêu cầu quan trọng cho lâu dàikỉ niệmlưu trữ (Gibbs và cộng sự 2006). Đồng ý với kết luận này, sự phân hủy glycogen trong não tăng lên đáng kể trong quá trình kích hoạt cảm giác ở chuột (Cruz và Dienel 2002; Swanson và cộng sự 1992), và các nghiên cứu sau đó chi tiết dưới đây đã chứng minh rằng glycogen góp phần vào một số loại hình thành trí nhớ ở chuột và chuột. Ngoài quá trình đường phân, đường phân hiếu khí cũng có thể cần thiết chokỉ niệmhình thành, như được tiết lộ trong các thí nghiệm trong đó chất ức chế đường phân 2- deoxyglucose được tiêm vào não của gà con 1 ngày tuổi khi huấn luyện, dẫn đến suy giảm trí nhớ lâu dài (Gibbs et al. 2007). Do đó, một số nghiên cứu đã tập trung vào kết luận rằng quá trình glycogenolysis và aerobic glycolysis, dẫn đến sản xuất lactate, có liên quan rất quan trọng đến sự hình thành trí nhớ. Điều này đặt ra một số câu hỏi: Chính xác thì quy định này xảy ra như thế nào? Tế bào hình sao được kết hợp với nhau về mặt chức năng như thế nào với tế bào thần kinh? Các cơ chế mục tiêu tiêu thụ mức năng lượng cao khi học và cho phép sự củng cố trí nhớ xảy ra là gì?

Quá trình phân giải đường phân bào tử, đường phân hiếu khí và lactat là rất quan trọng cho lâu dàikỉ niệmhình thành trong một số vùng não

Một mô hình được đề xuất bởi Pellerin và Magistretti (Pellerin và Magistretti 1994), được gọi là con thoi lactate tế bào hình sao-nơ-ron (ANLS), gợi ý rằng quá trình đường phân tế bào hình sao và quá trình oxy hóa tế bào thần kinh đóng vai trò phối hợp trong việc hình thành trí nhớ dài hạn thông qua vận chuyển lactate. Mô hình này dự đoán rằng sự kích thích, và do đó giải phóng glutamate, kích thích sự hấp thụ glutamate của các tế bào hình sao, được chuyển hóa thành glutamine (chu trình glutamate-glutamine), cuối cùng duy trì sự giải phóng glutamate qua synap. Chu kỳ này đòi hỏi năng lượng từ các tế bào hình sao, do đó sẽ kích hoạt sự hấp thu glucose từ máu và chuyển hóa nó thành lactate. Lactate, được giải phóng bởi tế bào hình sao thông qua chất vận chuyển monocarboxylate (MCT), có thể xâm nhập vào các loại tế bào khác bằng cách sử dụng chất vận chuyển tương tự, hoạt động trên cơ sở gradient nồng độ của proton và monocarboxylate qua màng sinh chất (Halestrap 2013; Pierre và Pellerin 2005). MCT là những chất vận chuyển màng sinh chất liên kết với proton mang các phân tử có chứa một nhóm cacboxylat (do đó có thuật ngữ là monocarboxylat), chẳng hạn như các thể lactat, pyruvate và xeton, qua màng sinh chất. MCT1 được biểu hiện trong các tế bào hình sao, tế bào phụ, tế bào đầu gai và tế bào nội mô của mạch máu, trong khi MCT4 được biểu hiện một cách chọn lọc bởi các tế bào hình sao và được làm giàu tại các vị trí tiếp hợp (Pierre và Pellerin 2005; Rinholm và cộng sự 2011; Suzuki và cộng sự 2011). Mặt khác, MCT2 được biểu hiện một cách chọn lọc bởi các tế bào thần kinh (Debernardi et al. 2003).

Do đó, lactate, được giải phóng bởi tế bào hình sao qua MCT4 và MCT1 được MCT2 vận chuyển vào tế bào thần kinh, nơi nó được chuyển thành pyruvate, sau đó được chuyển hóa thông qua quá trình phosphoryl hóa oxy hóa trong ty thể để tạo ra 14–17 ATP trên mỗi phân tử lactate (Hình 2). Nguồn cung cấp lactate này từ tế bào hình sao đến tế bào thần kinh cung cấp lời giải thích cho cách các tế bào thần kinh có thể xử lý các yêu cầu năng lượng cao do các quá trình hoạt động gây ra để đáp ứng với các kích thích.

Các nghiên cứu đầu tiên mô tả ANLS được thực hiện trong ống nghiệm, và các câu hỏi đã được đặt ra về việc liệu các cơ chế này có xảy ra không (Chih và Roberts 2003; Dienel và Cruz 2004; Gjedde và cộng sự 2002). Tuy nhiên, các nghiên cứu của Hertz và Gibbs trên con gà được mô tả ở trên cho thấy rằng quá trình phân giải đường phân có liên quan đếnkỉ niệmhình thành (để xem lại Gibbs 2016). Trong những nghiên cứu này, gà con được tiếp xúc với hai hạt, một màu đỏ và một màu xanh lam, và được huấn luyện để tránh mổ hạt màu đỏ do liên quan đến sở thích dị ứng. Trong quá trình kiểm tra độ lưu giữ, tỷ lệ giữa số lượng vết mổ của các hạt màu đỏ và màu xanh được đo, cho thấy sự gia tăng khả năng tránh mổ các hạt màu đỏ; sự thay đổi tỷ lệ phân biệt là biểu hiện của trí nhớ (Hertz và cộng sự 1996). Kết quả ban đầu cho thấy mức glycogen trong não trước giảm 30 phút sau khi học, đồng thời với sự gia tăng của glutamate, cho thấy quá trình tổng hợp glutamate từ glycogen được hỗ trợ.kỉ niệmhợp nhất (Hertz và cộng sự 2003; O'Dowd và cộng sự 1994). Một vài năm sau, cùng một nhóm đã chỉ ra rằng DAB làm suy giảm trí nhớ chán ghét vị giác ở gà con một ngày tuổi khi được truyền vào vùng liên kết đa phương thức của não trước, vùng trung bì trung gian (IMM), một vùng não cần thiết để củng cố trí nhớ (Gibbs et al. 2006 ; Gibbs và Hertz 2008). Sau đó, họ phát hiện ra rằng glutamine là đủ để cứu trí nhớ, và do đó đề xuất rằng quá trình phân giải glycogenolysis rất quan trọng đối với con thoi glutamate / glutamine, cũng có thể bị ảnh hưởng bởi DAB. Một nghiên cứu tiếp theo từ cùng các tác giả đã chứng minh rằng L-lactate cũng đủ để giải cứu trí nhớ chán ghét vị giác của gà sau khi điều trị bằng chất ức chế glycogenolysis (DAB) hoặc glycolysis (2- deoxyglucose) (Gibbs et al. 2007). Hơn nữa, sử dụng D-lactate, dạng lactate cạnh tranh không có hoạt tính sinh học, làm suy giảm vị giác của gà conkỉ niệmvới thời gian trễ cho thấy nó ức chế chuyển hóa L-lactate và không hấp thu, dẫn đến các tác giả kết luận rằng chuyển hóa tế bào hình sao thông qua quá trình phân giải glycogenolysis và chuyển hóa lactate là rất quan trọng cho sự hình thành trí nhớ (Gibbs và Hertz 2008). Những phát hiện này đã ủng hộ ý tưởng rằng việc học ở gà con sơ sinh dựa vào sự phân hủy glycogen để tổng hợp glutamate trong tế bào hình sao (Gibbs et al. 2007).

Tuy nhiên, một giải thích bổ sung là lactate được tạo ra bởi quá trình phân giải glycogenolysis được vận chuyển vào các tế bào thần kinh để sử dụng chúng, do đó góp phần hỗ trợ các thay đổi tế bào thần kinh quan trọng đối với sự hình thành trí nhớ. Chúng tôi đã kiểm tra giả thuyết này trong não của động vật có vú, tập trung đặc biệt vào việc liệu các cơ chế phân giải glycogenolysis, giải phóng lactate tế bào hình sao và vận chuyển vào tế bào thần kinh có liên quan đến việc củng cố trí nhớ hay không, quá trình ổn định trí nhớ mới hình thành, ban đầu mỏng manh thành một biểu hiện ổn định lâu dài (Alberini 2009 , Dudai 2004).

Sử dụng chuột trưởng thành được huấn luyện về nhiệm vụ tránh ức chế (IA), trong đó các con vật học cách tránh bối cảnh trước đó kết hợp với sốc chân (phản ứng theo ngữ cảnh đối với mối đe dọa), chúng tôi đã chứng minh rằng lactate vận chuyển từ tế bào hình sao đến tế bào thần kinh trong hải mã. một vai trò quan trọng trong việc củng cố trí nhớ dài hạn (Suzuki et al. 2011). Cụ thể, chúng tôi nhận thấy rằng quá trình phân giải glycogetic của tế bào hình sao ở hải mã là cần thiết để củng cố trí nhớ, tăng cường lâu dài ở vùng hippocampal và sự gia tăng do học tập gây ra trong các thay đổi đại phân tử tế bào và tiếp hợp, bao gồm biểu hiện của protein liên kết tế bào quy định hoạt động gen sớm (IEG). (Arc hoặc Arg3.1) và quá trình phosphoryl hóa yếu tố phiên mã CREB và của cofilin protein cắt đứt actin, tất cả đều là dấu hiệu cho thấy tính dẻo dai của khớp thần kinh. Trên thực tế, DAB tiêm hai bên hồi hải mã ở lưng trước hoặc ngay sau khi đào tạo IA liên tục làm gián đoạn khả năng duy trì trí nhớ, và sự gián đoạn này được ngăn chặn bằng cách tiêm đồng thời L-lactate, nhưng nồng độ glucose không bằng nhau. Ngoài ra, sau khi huấn luyện IA, nồng độ lactate ngoại bào ở hải mã, được đo bằng thẩm tách vi khuẩn, tăng lên đáng kể và duy trì ở mức cao trong hơn 1 giờ, trở lại mức ban đầu sau khoảng 90 phút sau khi huấn luyện. Sự gia tăng lactate này đã bị loại bỏ hoàn toàn bằng cách tiêm DAB hai bên vào vùng hải mã, cho thấy rằng đó là kết quả của quá trình phân giải glycogetic hình sao.

Hơn nữa, chúng tôi phát hiện ra rằng việc tiêm vào hải mã đồng phân không hoạt động D-lactate trước khi luyện tập cũng ngăn chặn khả năng duy trì trí nhớ lâu dài, cho thấy rằng sự chuyển hóa lactate là rất quan trọng để hình thành trí nhớ dài hạn. Các tác động tương tự đối với khả năng duy trì trí nhớ đã được quan sát thấy sau khi đánh sập các chất vận chuyển lactate (MCT). Đáng chú ý, mặc dù sự suy giảm trí nhớ gây ra bởi sự đánh sập các chất vận chuyển lactate biểu hiện trong các tế bào hình sao (MCT1 và MCT4) đã được giải cứu bằng cách bổ sung L-lactate, nhưng sự suy giảm do đánh sập chất vận chuyển được biểu hiện trong các tế bào thần kinh (MCT2) thì không, phù hợp với ý tưởng rằng việc vận chuyển lactate ra khỏi tế bào hình sao và vào tế bào thần kinh là rất quan trọng cho sự hình thành trí nhớ. Phù hợp với cách giải thích này, một gradient lactate giữa tế bào hình sao và tế bào thần kinh gần đây đã được quan sát và đặc trưng ở kính hiển vi hai photon kích thích độ phân giải cao (Machler et al. 2016). Do đó, chúng tôi kết luận rằng quá trình phân giải glycogenolysis và vận chuyển lactate tế bào hình sao-nơ-ron hỗ trợ rất nhiều cho các chức năng tế bào thần kinh cần thiết để hình thành trí nhớ dài hạn. Một cuộc điều tra gần đây hơn đã hỗ trợ thêm vai trò của lactate tế bào hình sao trong việc hình thành trí nhớ bằng cách chỉ ra rằng huấn luyện IA gây ra biểu hiện ở vùng hải mã của các phân tử liên quan đến vận chuyển tế bào thần kinh hình sao, chẳng hạn như MCT và sự biểu hiện của lactate dehydrogenase (LDH) A và B, các enzyme mà xúc tác sự chuyển hóa lẫn nhau của lactate và pyruvate (Tadi và cộng sự 2015).

Các kết luận tương tự cũng được Newman et al. (2011), người đã sử dụng các tế bào sinh học nhạy cảm để đo nồng độ glucose và lactate trong não ở vùng hải mã của chuột khi chúng trải qua nhiệm vụ ghi nhớ hoạt động trong không gian. Họ phát hiện ra rằng trong khi lượng glucose ngoại bào giảm, nồng độ lactate tăng lên trong quá trình thực hiện nhiệm vụ, và việc truyền L-lactate vào nội hải mã giúp tăng cường trí nhớ trong nhiệm vụ này. Ngoài ra, sự ức chế dược lý của quá trình phân giải glycogetic hình sao với suy giảm trí nhớ DAB, và sự suy giảm này được đảo ngược bởi L-lactate hoặc glucose, cả hai đều có thể cung cấp lactate cho tế bào thần kinh trong trường hợp không có đường phân. Trong nghiên cứu này, cũng như trong nghiên cứu của chúng tôi, việc phong tỏa các MCT chịu trách nhiệm hấp thu lactate vào tế bào thần kinh làm suy giảm trí nhớ và sự suy giảm này không bị đảo ngược bởi glucose hoặc L-lactate, một lần nữa ủng hộ ý kiến ​​rằng sự hấp thu lactate của tế bào thần kinh là cần thiết để hỗ trợ hình thành trí nhớ . Các tác giả đã kết luận, như chúng tôi đã làm, các tế bào hình sao điều chỉnh sự hình thành trí nhớ bằng cách kiểm soát việc cung cấp lactate để duy trì các chức năng thần kinh.

Các nghiên cứu bổ sung dựa trên các phương pháp tiếp cận di truyền hỗ trợ những kết luận này. Delgado-Garcia và các đồng nghiệp đã phát hiện ra rằng việc loại bỏ glycogen synthase trong hệ thống thần kinh của chuột làm suy yếu cả LTP hồi hải mã và khả năng học tập liên kết (Duran et al. 2013). Ngoài ra, Boury-Jamot et al. (2016) và Zhang et al. (2016) báo cáo rằng việc củng cố và tái hợp nhất điều hòa cảm giác ngon miệng bằng cách sử dụng ma túy lạm dụng (tức là, sở thích dùng cocaine hoặc tự dùng) cũng phụ thuộc vào quá trình phân giải đường phân và sự vận chuyển có hướng của lactate từ tế bào hình sao đến tế bào thần kinh thông qua MCT trong hạch hạnh nhân hai bên. (BLA) của chuột. Hơn nữa, lactate ngoại bào, được đo bằng phương pháp thẩm tách vi sinh invitro, tăng cao trong BLA sau quá trình đào tạo và phục hồi IA (Sandusky et al. 2013).

Phù hợp với kết quả của những nghiên cứu này, chúng tôi nhận thấy rằng quá trình phân giải đường phân BLA rất quan trọng đối với sự hình thành trí nhớ IA, được chứng minh bằng thực tế rằng việc tiêm hai bên DAB vào BLA 15 phút trước khi luyện tập IA làm gián đoạn quá trình duy trì trí nhớ ở chuột. Suy giảm này không được cứu vãn bởi một cú sốc nhắc nhở được đưa ra trong một bối cảnh khác, một giao thức giúp khôi phục lại những ký ức đã bị dập tắt (Inda và cộng sự 2011), cho thấy rằng việc ngăn chặn quá trình phân giải glycogenolysis trong hạch hạnh nhân trước khi huấn luyện sẽ làm gián đoạn quá trình hợp nhất. Việc sử dụng đồng thời L-lactate với DAB trong hạch hạnh nhân đã giải cứu chứng suy giảm trí nhớ, khẳng định tầm quan trọng của vai trò của quá trình phân giải glycogenolysis và lactate trong các vùng não đa dạng đối với việc củng cố trí nhớ IA (Hình 3).

Các chức năng đích được thúc đẩy bởi sự chuyển hóa lactate và / hoặc glucose phần lớn vẫn chưa được biết. Năng lượng não cần thiết để hỗ trợ các xung điện cần thiết cho giao tiếp tế bào thần kinh và cho nhiều hoạt động vệ sinh, bao gồm tổng hợp protein, chuyển hóa phospholipid, chu kỳ dẫn truyền thần kinh và vận chuyển các ion qua màng tế bào (Du et al. 2008). Như đã chỉ ra trong các nghiên cứu được mô tả ở trên, sự trao đổi chất lactate hỗ trợ sự hình thành trí nhớ dài hạn và sự gia tăng biểu hiện phụ thuộc vào quá trình luyện tập của một số phân tử liên quan đến hoạt động và độ dẻo, bao gồm Arc, cFos và Zif268 (Gao et al. 2016; Suzuki et al. 2011;

Yang và cộng sự. 2014). Những tác động này phụ thuộc vào thụ thể NMDA, ngụ ý rằng những thay đổi phụ thuộc vào lactate có liên quan đến hoạt động và / hoặc độ dẻo (Yang và cộng sự 2014). Invivo, lactate là đủ để duy trì hoạt động của tế bào thần kinh (Wyss và cộng sự 2011) và dữ liệu gần đây cho thấy rằng độ cao K cộng với tế bào kẽ có thể kích hoạt một kênh trên màng tế bào hình sao mà qua đó lactate tế bào hình sao có thể chảy vào trung gian, song song với sự vận chuyển đã được thiết lập qua MCT (Sotelo-Hitschfeld và cộng sự, 2015). Con đường giải phóng lactate tế bào hình sao này được kết hợp với điện thế màng và cho phép giải phóng lactate theo gradient nồng độ, trong khi MCT là trung tính điện và thông lượng ròng bị chi phối bởi nồng độ xuyên màng của H cộng và lactate. Hơn nữa, cơ chế tế bào hình sao thông qua adenylyl cyclase hòa tan đáp ứng với bicarbonate dẫn đến phân hủy glycogen, tăng cường quá trình đường phân và giải phóng lactate vào không gian ngoại bào, sau đó được tế bào thần kinh tiếp nhận để sử dụng làm chất nền năng lượng đã được chứng minh (Choi et al. . 2012). Nói chung, các nghiên cứu này ủng hộ kết luận rằng việc phân phối lactate bởi tế bào hình sao đến tế bào thần kinh có thể được điều chỉnh theo nhiều cách để đáp ứng với hoạt động và cần có các nghiên cứu để hiểu liệu các cơ chế song song hay chọn lọc có xảy ra học tập. Tuy nhiên, có thể thấy rằng lactate cần thiết để hỗ trợ không chỉ cân bằng nội môi của màng ion sau khi khử cực, mà còn nhiều chức năng tế bào thần kinh khác cần thiết cho những thay đổi lâu dài liên quan đến việc hình thành và lưu trữ trí nhớ.