Autophagy-Lysosomal Pathway là mục tiêu điều trị tiềm năng trong bệnh Parkinson

Xin vui lòng liên hệoscar.xiao@wecistanche.comđể biết thêm thông tin

Trừu tượng:Hệ thống kiểm soát chất lượng tế bào đã được chú ý nhiều trong những thập kỷ gần đây. Trong số này, autophagy là một cơ chế tự bảo tồn tự nhiên liên tục loại bỏ các thành phần độc hại của tế bào và hoạt động như một quá trình chống lão hóa. Nó rất quan trọng đối với sự tồn tại của tế bào và duy trì cân bằng nội môi. Một số con đường tự động thử nghiệm chuẩn hoặc không chuẩn phụ thuộc vào loại tế bào đã được báo cáo cho thấy các mức độ chọn lọc khác nhau liên quan đến các chất nền được nhắm mục tiêu. Tại đây, chúng tôi cung cấp một đánh giá cập nhật về cơ chế autophagy và thảo luận về vai trò của các dạng autophagy khác nhau trong các bệnh thoái hóa thần kinh, đặc biệt tập trung vào bệnh Parkinson. Chúng tôi mô tả những phát hiện gần đây đã dẫn đến việc đề xuất các chiến lược điều trị nhắm vào autophagy để thay đổi quá trình tiến triển của bệnh Parkinson.

Từ khóa:autophagy; lysosome; bệnh thoái hóa thần kinh; Bệnh Parkinson; quyền tự do

Vui lòng bấm vào đây để biết thêm

1. Giới thiệu

Mặc dù một số yếu tố của bệnh Parkinson (PD) đã được mô tả cách đây rất lâu, nhưng mô tả y học rõ ràng đầu tiên về bệnh này đã được xuất bản vào năm 1817 bởi James Parkinson [1]. Kể từ đó, những nỗ lực đáng kể đã được thực hiện để hiểu cơ chế bệnh sinh và các yếu tố bệnh lý của căn bệnh phức tạp này, về các thay đổi bệnh lý thần kinh và giải phẫu [2-5]. PD là một bệnh đa yếu tố với các yếu tố gây bệnh không đồng nhất, bao gồm các thành phần di truyền, môi trường, phân tử và tế bào. PD được đặc trưng bởi một phổ rộng các dấu hiệu và triệu chứng vận động và không vận động. Chúng bao gồm run khi nghỉ ngơi, rối loạn vận động não, mất ổn định tư thế / dáng đi không vững và cứng, cùng với rối loạn tâm thần, rối loạn giấc ngủ, rối loạn chức năng tự động, đau, anosmia và rối loạn nhận thức. Các dấu hiệu vận động chủ yếu là do mất tế bào thần kinh dopaminergic (DA) trong các tế bào thần kinh đệm (SNpc) và bao gồm nội bào của -synuclein (c-syn), được bao bọc hoặc không trong các thể Lewy (LB) và các tế bào thể Lewy ( LN) trong tế bào thần kinh [3,6] (Hình 1; xem phần phụ lục để biết định nghĩa).

Các triệu chứng của PD phát triển dần dần theo tuổi.cistanche là gìHọ có thể bắt đầu bằng một tay run nhẹ và cảm giác cứng cơ thể; bradykinesia là thường xuyên. Các nghiên cứu gần đây xác nhận rằng hơn 3 phần trăm dân số nói chung từ 65 tuổi bị ảnh hưởng bởi PD. Tuy nhiên, trong 5 phần trăm -10 phần trăm trường hợp, các triệu chứng của PD xuất hiện sớm hơn; điều này được gọi là PD trẻ khởi phát (YOPD). Nam giới có nguy cơ phát triển PD cao hơn 50% so với phụ nữ, nhưng nguy cơ đối với phụ nữ dường như tăng lên theo tuổi tác.

Hình 1. Các phát hiện bệnh lý thần kinh trong bệnh Parkinson. (A, B) Mesencephalon sau khi chết và bệnh từ một bệnh nhân đối chứng (A) và từ một bệnh nhân PD (B): SN có vẻ nhợt nhạt hơn ở B do khử dopaminergic. Nhuộm (C), SN, H&E (× 250). (D): Nhuộm H&E (× 250) của LB trong tế bào thần kinh vỏ não. Mũi tên màu đen hiển thị LB. Các từ viết tắt không được mô tả trong văn bản: H&E, hematoxylin và eosin.

Nguyên nhân gốc rễ của PD phần lớn vẫn chưa được biết.bioflavonoidsMột số trường hợp PD có liên quan đến đột biến gen, nhưng rất khó xác định nguyên nhân di truyền rõ ràng của bệnh này. Thật vậy, chỉ có 15% bệnh nhân mắc chứng PD có tiền sử gia đình mắc bệnh. Một số gen có liên quan đến các dạng bệnh khác biệt, điển hình hoặc hiếm hơn, bao gồm bệnh khởi phát ở tuổi vị thành niên hoặc người lớn, sớm hoặc muộn, dạng lặn, trội hoặc liên kết X [4, 7-9]. Các yếu tố nguy cơ gây bệnh liên quan đến các nhóm dân tộc cụ thể cũng đã được xác định. Các gen được liên kết thường xuyên nhất với PD bao gồm GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI -1, DNAIC6, FBXO7, HTRA2, MAPT, PINK1, PLA2G6, VPS35 và VPS13C [4, {{19} }]. Phần lớn các gen này mã hóa các protein được liên kết trực tiếp hoặc gián tiếp với các cơ chế kiểm soát chất lượng rất quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi của tế bào, các con đường vận chuyển dạng mụn nước, quá trình tự động và hệ thống endo-lysosome. Các thay đổi di truyền khác cũng có liên quan đến PD, bao gồm các thay đổi biểu sinh, chẳng hạn như methyl hóa DNA, tái cấu trúc nhiễm sắc, sửa đổi histone, microRNA và RNA dài không mã hóa [4,14].

2. Sinh bệnh học và Bệnh học

Các nghiên cứu bệnh học lâm sàng cho thấy sự tiến triển chậm của PD từ vùng bụng bên của SNpc, sau đó lan sang các vùng não khác [15]. Các triệu chứng lâm sàng của PD có thể phát hiện được khi sự thoái hóa của tế bào thần kinh DA tiến triển trong SNpc. LB được quan sát thấy tại các vị trí tổn thương tế bào thần kinh (Hình 1). Trong sinh lý bình thường, -syn lắng đọng trong các cấu trúc này thực hiện các chức năng trung tâm trong quá trình nội bào; buôn bán mụn nước; tổng hợp, lưu trữ và giải phóng dopamine; Ca2 cộng với cân bằng nội môi; động lực học vi ống; và các quy trình khác [16]. Như vậy, hoạt động của tế bào thần kinh hoàn toàn phụ thuộc vào -syn, và cả sự cân bằng nội môi của ty thể. Mặc dù -syn hiện diện chủ yếu trong các LB bạch cầu ái toan của tế bào, nó cũng đã được phát hiện trong ti thể, lysosome và các bào quan khác trong não PD sau khi chết. Sự hiện diện của LB trong hệ thống thần kinh ngoại vi, ruột và trung ương (CNS) có liên quan đến cả các triệu chứng vận động và không vận động của PD [17,18].mua cistancheCác đột biến điểm trong trình tự -syn hoặc các bệnh lý khác dẫn đến sự hình thành các oligome, sau đó có thể nhóm lại với nhau thành các tập hợp lớn hơn. Những tập hợp này có thể làm thay đổi nhiều con đường tế bào và phân tử trong tế bào thần kinh —- đặc biệt liên quan đến quá trình autophagy và proteasomal, chẳng hạn như chức năng của ty thể, vận chuyển túi, bào quan và sự phân hủy protein —- tất cả đều dẫn đến thoái hóa thần kinh. Sau đó, do kết quả của quá trình thoái hóa thần kinh, các tập hợp o-syn được lắng đọng trong SN, nơi chúng kích hoạt microglia [19]. Sự kích hoạt không thể kiểm soát này có thể tạo ra các tín hiệu tiền viêm [20] có thể dẫn đến thoái hóa thần kinh hơn nữa khi đạt đến ngưỡng quan trọng.

Cistanche có thể chống lão hóa

2.1 Biểu hiện tâm thần kinh của PD

Không có xét nghiệm cụ thể nào để chẩn đoán PD. Do đó, chẩn đoán dựa trên bệnh sử, xem xét các dấu hiệu và triệu chứng, và khám thần kinh và thể chất (Hộp 1). Các dấu hiệu vận động của PD thường bắt đầu vào khoảng 60 tuổi [21], nhưng YOPD không hiếm, đặc biệt là ở một số dạng di truyền [22]. Rối loạn vận động não một bên hoặc không đối xứng và / hoặc run khi nghỉ ngơi là những triệu chứng đầu tiên của bệnh [23]. Run khi nghỉ ngơi xuất hiện ở các cơ thư giãn và biến mất trong khi hoạt động và khi ngủ. Nó có thể được tăng lên bằng cách tính nhẩm. Bradykinesia, được xác định bằng sự chậm chạp của chuyển động và giảm biên độ hoặc tốc độ, dẫn đến khó khăn với các chuyển động lặp đi lặp lại, hình ảnh vi mô, dáng đi bước nhỏ và khó nói (giảm chứng và loạn nhịp), sẽ xuất hiện khi bệnh tiến triển.cistanchCứng nhắc có thể gây đau và góp phần vào biến dạng tư thế (uốn cong cột sống thắt lưng). Tiến triển chậm với sự kéo dài hai bên của rối loạn vận động, run và tăng trương lực, sau đó là mất ổn định tư thế, dáng đi đơ, ngã, và ở một số bệnh nhân, triệu chứng rối loạn vận động. Một số dấu hiệu không vận động (tiền vận động) có thể xảy ra vài năm trước khi có các triệu chứng vận động đầu tiên; chúng bao gồm trầm cảm, hạ huyết áp, táo bón hoặc rối loạn giấc ngủ chuyển động mắt nhanh [24]. Lo lắng và thờ ơ có thể xuất hiện ngay từ khi bắt đầu PD, trong khi rối loạn chuyển hóa máu nghiêm trọng (hạ huyết áp thế đứng, rối loạn chức năng tiết niệu do tăng động giảm chú ý), phân mảnh giấc ngủ, rối loạn nhận thức (rối loạn liên tiếp) và ảo giác xuất hiện sau đó, và sẽ góp phần làm mất tự chủ [ 24,25].

2.2. Các phương pháp điều trị hiện tại cho PD và quản lý lâm sàng

Điều trị triệu chứng là lựa chọn lâm sàng duy nhất hiện có [26], với các liệu pháp nhằm bù đắp sự thiếu hụt dopaminergic. Thuốc dopaminergic (levodopa kết hợp với chất ức chế dopa-decarboxylase, chất chủ vận dopaminergic, hoặc chất ức chế monoamine oxidase-type B), được sử dụng riêng lẻ hoặc trong các phác đồ đa trị liệu, rất hiệu quả trong giai đoạn đầu của bệnh. Tuy nhiên, việc quản lý trở nên khó khăn hơn theo tiến độ của năm. Thật vậy, các phương pháp điều trị dopaminergic, giúp cải thiện các dấu hiệu vận động, có thể gây ra các biến chứng rất tàn phế. Hiện tượng chán nản (hết liều) và rối loạn vận động xảy ra sau vài năm điều trị bằng levodopa [27]. và thường gặp hơn với thuốc chủ vận dopamine [29]. Các phương pháp điều trị khác, bao gồm thuốc ức chế catechol-O-methyltransferase để điều trị rối loạn vận động hoặc amantadine để điều trị rối loạn vận động [26] có thể được sử dụng sau đó khi bệnh tiến triển. Điều trị bậc hai (truyền liên tục dưới da sử dụng apomorphin, dùng gel droxidopa liên tục vào hỗng tràng, kích thích nhân dưới đồi hai bên) được đề xuất khi biến động vận động và rối loạn vận động trở nên nghiêm trọng [30]. Các phương pháp điều trị này nhằm đạt được kích thích dopaminergic thể vân ổn định nhưng không ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh. Hơn nữa, một số triệu chứng trục (rối loạn nhịp tim, mất ổn định tư thế) không nhạy cảm với dopa và quản lý lâm sàng đối với tình trạng không vận động triệu chứng còn khó [31,32].

Nhiều thập kỷ điều tra đã dẫn đến sự phát triển của các chiến lược điều trị, chắc chắn đã cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Tuy nhiên, làm chậm sự tiến triển của bệnh vẫn còn là một thách thức, và một ưu tiên lâu dài [33], và các phương pháp điều chỉnh bệnh mới đang được háo hức chờ đợi [3,34]. Mặc dù các chức năng của proteasome và của autophagy, bao gồm macroautophagy và autophagy qua trung gian chaperone (CMA), từ lâu đã được biết là góp phần vào việc thanh thải -syn [35,36l, nhưng sự rối loạn điều hòa của các quá trình này vẫn còn chưa được hiểu rõ trong PD.cistanche ÚcMột số đột biến gen và sự thay đổi protein liên quan đến PD có liên quan chặt chẽ đến quá trình tự chết, đặc biệt là các con đường phân bào và tự sinh lysosome. Trong bài đánh giá này, chúng tôi tập trung vào sự tham gia của autophagy trong PD, nhận xét về các câu hỏi chính chưa được trả lời trong lĩnh vực này và đề xuất các hướng mới cho các can thiệp trị liệu có thể nhắm vào các con đường autophagy.

3. Autophagy

Autophagy là một hệ thống phân hủy nội bào chính mà qua đó các vật liệu tế bào chất được đưa đến lysosome để phân hủy. Dựa trên con đường mà nội dung được phân phối đến lysosome, một số hình thức autophagy đã được xác định. Các dạng khác nhau này cũng có mức độ chọn lọc khác nhau đối với các loại cargos được nhắm mục tiêu (Bảng 1; Hình 2). Ba loại quy trình autophagy chính là macroautophagy, CMA và microautophagy / EMI. Dù là con đường phân phối nào, vai trò chính của các quá trình này là làm suy giảm các mate-rial không mong muốn bị lỗi, có thể độc hại, hoặc đã được sản xuất quá mức, và do đó để duy trì cân bằng nội môi của tế bào.

3.1 Máy móc Autophagy

Các cơ chế của autophagy đã được điều tra kỹ lưỡng và được nhiều tác giả xem xét chi tiết [61-63]. Các đặc điểm chung của ba con đường được trình bày trong Hình 2. Những tiến bộ gần đây liên quan đến các quá trình tự thực tự thực theo quy luật và không hợp quy - đặc biệt là trong các hệ thống của động vật có vú - đã bổ sung cho chúng ta hiểu biết về các cơ chế có thể đóng vai trò quan trọng trong các bệnh thoái hóa thần kinh như PD. Tuy nhiên, nhiều khám phá phân tử dựa trên sự hiểu biết hiện tại của chúng ta về quy định của quá trình autophagy đã xuất hiện từ các phân tích liên quan đến nấm men. Trong tế bào, ba dạng autophagy cùng tồn tại và đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi của tế bào. Tuy nhiên, phần lớn các kết quả có sẵn trong lĩnh vực này liên quan đến macroautophagy. Quá trình này được chia thành các bước sau: tạo mầm, kéo dài, hình thành autophagosome, hợp nhất autophagosome-lysosome và thoái hóa (Hình 2). Mỗi bước được điều chỉnh một cách tinh vi về mặt di truyền và đóng vai trò cụ thể của riêng nó trong việc duy trì tính năng động của quá trình. Ví dụ, một số protein liên quan đến autophagy được bảo tồn hoạt động theo cách phân cấp để làm trung gian cho sự hình thành autophagosome. Khi cảm ứng ngược dòng, cơ chế tự động tiếp xúc với màng cách ly / phagophore. Nguồn gốc ban đầu và mạng lưới nội chất nguồn phức hợp nhất định (ER), phức hợp Golgi, nội chất và ty thể] của màng cách ly sơ khai vẫn còn là vấn đề tranh luận [64]. Một nghiên cứu siêu cấu trúc liên quan đến các thí nghiệm kính hiển vi điện tử đã xác nhận rằng một miền phụ chuyên biệt của ER góp phần tạo ra phagophore [65]. Khoảng 40 protein liên quan đến autophagy (ATG) đã được xác định là có liên quan đến quá trình năng động này, chúng được tổ chức theo thứ bậc, bắt đầu từ khi bắt đầu quá trình và tiến dần đến quá trình trưởng thành của autophagosomes. Các protein này hoạt động cùng nhau trong một số phức hợp chức năng, đặc biệt là (i) Unc -51- như phức hợp kinase 1 (ULK1) / ATG1 kinase; (ii) phức hợp phosphatidylinositol (PI) 3- lớp II; (ii) phức hợp PI (3) ATG liên kết P 2- ATG18; (iv) hai hệ thống liên hợp (hệ thống liên hợp ATG12 và protein liên kết vi ống 1A / 1B-chuỗi nhẹ 3 (MAP1LC3) / hệ thống liên hợp ATG8); và (v) máy nhiệt hạch (Hình 2).

Trên thực tế, một số protein ATG được gọi là có các chức năng thay thế ngoài khả năng tự động [66]. Do đó, ví dụ, lipid hóa MAP1LC3 (một cơ chế từ lâu đã được sử dụng để đánh giá hoạt động tự thực [67,68]) cũng tham gia vào các cơ chế tế bào không tự thực như thực bào, LAP, vi bạch cầu hoặc nhiễm virus. Các quá trình này được gọi là các quá trình tự thực chiến không chính tắc [69]. Trong các quá trình phi chính tắc này, các chức năng của chúng vẫn chưa được đặc trưng hoàn toàn [70,71] MAP1LC3 liên hợp với các mem-brane đơn (liên hợp ATG8 màng đơn, SMAC), và các thành phần tế bào không được phân phối đến lysosome [72].

3.2. Neuronal Autophagy góp phần vào sinh lý học thần kinh

Có bằng chứng thuyết phục ủng hộ ý kiến ​​cho rằng quá trình tự động thần kinh đóng một vai trò quyết định trong một số khía cạnh của sự phát triển tế bào thần kinh và trong việc duy trì hoạt động của tế bào thần kinh [73-75]. Trong các tế bào sau nguyên phân như tế bào thần kinh, autophagy đặc biệt quan trọng đối với sự sống còn và cân bằng nội môi, vì các tế bào này không thể loại bỏ các chất độc hại tích lũy và các bào quan bị hư hại trong quá trình phân chia tế bào. Do đó Autophagy, cũng như hệ thống proteasomal [76], là một trong những cơ chế kiểm soát chất lượng quan trọng đảm bảo tuổi thọ của các tế bào thần kinh. Quá trình autophagy trước synap ở đầu tận cùng của sợi trục cũng cần thiết cho việc duy trì và độ dẻo của synap [77].

Trong số các tế bào thần kinh, chỉ có tế bào thần kinh vỏ não, tế bào Purkinje và tế bào thần kinh vùng dưới đồi có thể tăng hàm lượng autophagosome của chúng khi có kích thích. Hiện vẫn chưa rõ lý do chính xác cho cơ chế thích hợp này [62,78]. Một lời giải thích có thể là tầm thường và liên quan đến thực tế là, giống như đối với một số loại tế bào khác, việc đo tự động ở các tế bào thần kinh, đặc biệt là trong não, vẫn còn nhiều thách thức [79,80]. Ngoài ra, bởi vì các tế bào thần kinh được biệt hóa ở giai đoạn cuối - với khả năng tái tạo thấp hơn các tế bào khác - chúng kém tự thực hơn. Tuy nhiên, các nghiên cứu về não của những con chuột bị thiếu hụt autophagy đã cung cấp bằng chứng rằng protein sequestosome -1 (SQSTM1) / p62 và protein polyubiquitinated tích tụ trong hầu hết các tế bào thần kinh [81]. Ngược lại, sự thiếu hụt SQSTM1 không dẫn đến sự thiếu hoàn toàn của autophagy. Do đó, có vẻ như hàm lượng autophagosome phụ thuộc vào loại tế bào và loại tác nhân gây căng thẳng.

3.3. Autophagy và bệnh thoái hóa thần kinh

Như đã giới thiệu ở trên, để ngăn ngừa rối loạn chức năng tế bào thần kinh và khớp thần kinh, tế bào thần kinh đã phát triển các cơ chế để loại bỏ các thành phần và bào quan độc hại, khiếm khuyết. Những cơ chế này rất cần thiết để duy trì mức độ dẫn truyền thần kinh cao và tính toàn vẹn của proteome chức năng trong tế bào thần kinh. Autophagy là trung tâm của hệ thống bảo vệ này. Sự mất chức năng liên quan đến tuổi tác của autophagy làm cho các tế bào thần kinh dễ bị căng thẳng hơn và có thể dẫn đến chết tế bào [82]. Sự gián đoạn bệnh lý của con đường autophagy cũng có thể dẫn đến rối loạn thoái hóa thần kinh có thể có hoặc không liên quan đến lão hóa.

Tự động thỏa hiệp đã được ghi nhận trong nhiều bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm PD, bệnh Alzheimer (AD), bệnh Huntington (HD) và bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) (để xem xét toàn diện, xem [63,84]). Nghiên cứu các cơ chế liên kết giữa autophagy với các bệnh này, người ta đã quan sát thấy, ví dụ, những con chuột bị thiếu hụt đặc biệt đối với Atg5 trong tế bào thần kinh phát triển những thiếu hụt tiến triển trong chức năng vận động đồng thời tích tụ các thể bao gồm tế bào chất trong tế bào thần kinh [85]. Tương tự, ở những con chuột thiếu Atg7, Atg5 hoặc Ambral, ubiquitin được tìm thấy tích tụ trong thần kinh trung ương và các tạp chất trong tế bào chất có liên quan đến rối loạn chức năng vận động và khuyết tật ống thần kinh trong phôi chuột [86]. Đột biến gen liên quan đến quá trình tự thực - ví dụ, SQSTM1, optineurin / OPTN, E3 ubiquitin ligase PARKIN / PRKN, PINK1, TBK1 - cũng có liên quan đến nhiều bệnh thoái hóa thần kinh. Đặc biệt, các khiếm khuyết trong mitophagy cũng được thấy trong các bệnh viêm hệ thống và cụ thể ở các cơ quan, đã được ghi nhận trong các bệnh thoái hóa thần kinh [87]. Ngoài những đột biến di truyền này, những thay đổi đáng kể đối với sự biểu hiện của protein có liên quan đến các bệnh thoái hóa thần kinh. Ví dụ, biểu hiện bất thường của tế bào biểu mô tuyến protein 1 (GABARAPL1 / GEC1) có liên quan đến các bệnh thoái hóa thần kinh [88]. 3.4. Autophagy và bệnh Parkinson

Trong số các dấu hiệu bệnh lý của PD là LB có chứa protein -syn tổng hợp bất thường. Các đột biến hoặc sự nhân đôi của gen mã hóa -syn (SNCA) là rất hiếm nhưng rõ ràng có liên quan đến sự khởi đầu và tiến triển của PD. Điều thú vị là, bất kỳ sự cố nào ảnh hưởng đến một trong các thành phần của quá trình phân hủy, trực tiếp hoặc gián tiếp, đều làm suy yếu các quá trình autophagy khác. Hệ thống ubiquitin-proteasome (UPS) được biết đến là con đường phân hủy chính đối với -syn monoubiquitin, trong khi con đường macroautophagy phân hủy a-syn đã khử chất béo [89,90]. Do đó, trong PD, cả ti thể và lysosome đều đóng những vai trò quan trọng (Hình 3). 3.4.1 Vai trò của Mitophagy trong PD

Là một bào quan sản xuất năng lượng, ty thể là trung tâm của một số bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả PD [91-95]. Nhiều cuộc điều tra cho thấy các đột biến di truyền liên quan đến PD (ví dụ, PRKN, PINK1, và những người khác) cũng có liên quan chặt chẽ đến các khuyết tật của ty thể, bao gồm cả các khuyết tật trong ty thể (Bảng 2) [9]. Loại thiệt hại gây ra cho ty thể tự nhiên phụ thuộc vào loại a-syn (hình thành tập hợp hay không, được tạo ra từ dạng SNCA đột biến hoặc bản địa). Các nghiên cứu sâu hơn đã xác nhận rằng o-syn ảnh hưởng đến sự tương tác của màng liên kết ty thể với ER. Sự tương tác này đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh tín hiệu Ca4 cộng và quá trình apoptosis. Ngoài ra, o-syn bất thường can thiệp vào thụ thể gamma kích hoạt peroxisome-gamma coactivator 1- alpha, đóng một vai trò quan trọng trong quá trình sinh học ty thể và trong quá trình chết rụng. Rối loạn chức năng ti thể với sự tham gia của các yếu tố liên quan đến a-syn đã được thảo luận toàn diện ở những nơi khác [9,97,98].

Hình 3. Suy giảm khả năng tự động nói chuyện trong PD. Các hình thức tự động haha ​​bị suy giảm đã được quan sát thấy trong PD. Các đột biến di truyền của -syn có liên quan đến việc làm suy yếu quá trình autophagy. Nhiều yếu tố, chẳng hạn như yếu tố di truyền, buôn bán ty thể bị lỗi, stress oxy hóa, chu trình ATP bị rối loạn, động lực của ty thể bị bãi bỏ quy định và quá trình phân bào bị thay đổi làm nhiễu loạn các ty thể khỏe mạnh. Các ty thể bị hư hỏng / rối loạn chức năng cho phép PINK1 tuyển dụng PRKN, từ đó kích hoạt các protein thiết yếu khác, chẳng hạn như OPTN và ubiquitin, Rab7, và các loại khác, do đó bắt đầu quá trình kiểm soát chất lượng, tức là mitophagy. Chức năng của Rab7 được điều chỉnh bởi TBC1D15 / 17 (thuộc họ TBC có chức năng Rab-GAP), nó cũng điều chỉnh chức năng định hình và chức năng đích của màng cách ly bằng cách liên kết ngang với Fis1 và MAP1LC3B. Các bước tuần tự của mitophagy là sự hình thành phagophore, trưởng thành thành mitoautophagosome và dung hợp mitoautophagosome với lysosome. Chế độ autophagy thông thường cũng đóng một vai trò thiết yếu trong sự suy thoái (cả ngây thơ và tổng hợp) -syn. x-syn liên kết có chọn lọc với thụ thể nhận dạng mầm bệnh, TLR -4, kích hoạt đường truyền tín hiệu xuôi dòng sau quá trình kích hoạt NF-kB, để kích thích sản xuất SQSTM1 / p62. SQSTM1 được tạo ra liên kết với -syn bên trong và bắt đầu quá trình autophagy. Quá trình autophagy bị rối loạn điều hòa dẫn đến sự tích tụ -syn cùng với SQSTM1. Ngoài mitophagy và macroautophagy, CMA cũng phân hủy một cách có chọn lọc -syn, có chứa mô típ giống KFERQ. Sự ức chế CMA có chọn lọc hoặc chức năng CMA bị thay đổi ảnh hưởng đến sự thoái hóa -syn. Các từ viết tắt không được mô tả trong văn bản: Điền, Ti thể phân hạch 1 prôtêin; GAP, protein hoạt hóa GTPase; IKK, IkB kinase; MyD88, protein biệt hóa dòng tủy 88; Rab, Ras siêu họ của protein G nhỏ; TBC, Tre -2 / Bub2 / Cdc16; TIRAP, protein tiếp hợp thụ thể Toll-interleukin 1.

Các khiếm khuyết trong con đường mitophagy, đặc biệt là PARK2 (đột biến PRKN) và PARK6 (đột biến PINK1), đã được đề xuất là nguyên nhân chính của PD gia đình. Trong điều kiện khỏe mạnh, PINK1, khu trú trong ty thể, được chuyển vào màng trong của ty thể, nơi nó bị thoái hóa. Trong một số điều kiện không xác định, ty thể bị hư hỏng và mất điện thế màng (Hình 3). Điều này dẫn đến việc kích hoạt PINK1 và tuyển dụng PRKN, giúp tạo ra quá trình ty thể trong khi tác động lên các protein màng ti thể khác là OPTN và protein chấm hạt nhân 52- kDa (NDP52)] [62, 119-124]. Đột biến PRKN là nguyên nhân thường xuyên nhất của YOPD lặn trên NST thường, sau đó là đột biến ở PINK1. Cùng với vai trò của nó trong mitophagy, PRKN đóng một vai trò thiết yếu trong quá trình xử lý lipid và sự phổ biến của GTPase Rab7, điều chỉnh động lực của lysosome [125-128]. Thiếu PRKN dẫn đến thoái hóa tế bào thần kinh DA ở chuột và các nguyên bào sợi phôi có nguồn gốc từ chuột bị thiếu PINK 1- cho thấy rối loạn chức năng lysosome [129]. Ngoài ra, các đột biến ở PINK1 và PRKN góp phần vào các khiếm khuyết trong quá trình nguyên phân [62]. Tuy nhiên, các nghiên cứu vẫn chưa giải thích được tại sao PRKN không được tuyển chọn vào ty thể trong tế bào thần kinh DA trong điều kiện khử cực [130]. Hậu quả của rối loạn chức năng mitophagy trong tế bào thần kinh là căng thẳng không kiểm soát được (tức là tạo ra các loại oxy phản ứng), gây ra cái chết của tế bào thần kinh. Phù hợp với tác dụng này, việc nhắm mục tiêu các khuyết tật mitophagy có thể có lợi trong PD. Ví dụ, người ta đã chỉ ra rằng một chất ức chế deubiquitinase USP30 của ty thể, điều chỉnh tiêu cực ty thể qua trung gian PRKN, làm tăng một cách có chọn lọc thông lượng mitophagy, do đó nó có thể được quan tâm cho việc phát triển các phương pháp điều trị mới [131,132].

Ngoài tác động chính của đột biến PINK1 và PRKN, đột biến SNCA đã được nghiên cứu trong bối cảnh của mitophagy. -syn tương tác với các protein Miro (protein tiếp hợp màng ngoài ty thể, có ích trong hoạt động của ty thể) và can thiệp vào quá trình phân hủy Miro, đây là một bước thiết yếu trong quá trình ty thể [133]. Các nghiên cứu trên chuột và nấm men chứa đột biến trong SCNA đã xác nhận vai trò của -syn trong quá trình chết tế bào thần kinh, thông qua rối loạn chức năng ty thể [134,135].

Yếu tố phiên mã yếu tố tăng cường myocyte 2D (MEF2D) là một chất điều hòa ty thể thiết yếu khác (Bảng 2). Nó là yếu tố trung tâm trong việc truyền các tín hiệu ngoại bào và kích hoạt các chương trình di truyền để đáp ứng với một loạt các kích thích ở một số loại tế bào, bao gồm cả tế bào thần kinh. MEF2D là chất điều hòa quan trọng biểu hiện gen IL -10, tham gia vào việc kiểm soát tiêu cực phản ứng viêm vi mô và ngăn ngừa độc tế bào qua trung gian viêm [136]. Giảm biểu hiện MEF2D có liên quan trực tiếp đến việc giảm mức độ nicotinamide adenine dinucleotide dehydrogenase 6 (NADH), một thành phần của phức hợp ty thể I. Phân tích mẫu não sau khi chết của bệnh nhân PD cho thấy mức độ giảm của cả MEF2D và NADH [137].

Một số đột biến di truyền khác, bao gồm sự thiếu hụt yếu tố cảm ứng quá trình apoptosis của ty thể (AF) và yếu tố phiên mã ty thể A (TFAM; [138] làm nhiễu loạn con đường endo-lysosome, cũng ảnh hưởng đến chức năng và sinh lý của ty thể, dẫn đến suy giảm ty thể, rối loạn chức năng phosphoryl hóa oxy hóa, động lực học ty thể bị bãi bỏ điều chỉnh, quá trình phân bào bị thay đổi, mất cân bằng canxi, vận chuyển ty thể bị thay đổi và cảm ứng stress oxy hóa (Bảng 2). Các con đường qua trung gian ligase của ubiquitin [97,139,140]. Hiện tại vẫn chưa biết các con đường này được liên kết với PD ở mức độ nào.

Bài viết này được trích từ Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells