Tác dụng có lợi của chất bổ sung ketogen ngoại sinh đối với quá trình lão hóa và các bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến tuổi tác Phần 2

SIRT và AMPK cũng có vai trò trong việc điều chỉnh tuổi thọ. Kích hoạt các con đường qua trung gian AMPK bằng mức năng lượng thấp có vai trò ức chế sản xuất glucose, tăng hoạt động oxy hóa beta (đốt cháy chất béo) và thúc đẩy các chức năng của ty thể và sinh học ty thể [79,80] (Hình 1).

Là cơ quan sản xuất năng lượng chính trong tế bào, ty thể có tác động vượt xa điều đó. Trong những năm gần đây, ngày càng có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng chức năng của ty thể có liên quan chặt chẽ đến khả năng nhận thức và trí nhớ của chúng ta. Kết nối này cung cấp một cách mới để hiểu rõ hơn và ngăn ngừa suy giảm nhận thức và mất trí nhớ.

Vai trò của ty thể vượt xa khả năng sinh sản và duy trì chức năng tế bào. Nghiên cứu mới cho thấy ty thể rất quan trọng trong việc điều chỉnh quá trình trao đổi chất của tế bào, giảm tổn thương tế bào và duy trì sức khỏe. Mối liên hệ của chúng với trí nhớ, khả năng nhận thức và hơn thế nữa bắt nguồn từ vai trò quan trọng của chúng trong quá trình cung cấp năng lượng trong tế bào. Tế bào não đang trong trạng thái tiêu hao năng lượng cao và cần một lượng năng lượng lớn để duy trì các hoạt động trao đổi chất bình thường. Cung cấp năng lượng không đủ sẽ ảnh hưởng đến sự tồn tại và chức năng của tế bào thần kinh, dẫn đến các vấn đề như giảm trí nhớ và suy giảm nhận thức.

Chức năng của ty thể bị ảnh hưởng bởi nhiều chất và hoạt động sống. Ví dụ, tập thể dục và giảm cân thúc đẩy sự phát triển và hoạt động hiệu quả của ty thể. Dinh dưỡng hợp lý và tăng cường ăn thực phẩm giàu chất chống oxy hóa cũng có thể cải thiện hiệu quả hoạt động của ty thể và giảm tổn thương tế bào.

Mặc dù chức năng của ty thể có liên quan đến trí nhớ và khả năng nhận thức của chúng ta, nhưng không phải tất cả các tình trạng đều ảnh hưởng xấu đến ty thể. Tránh căng thẳng quá mức, giảm ô nhiễm không khí và học cách điều chỉnh cảm xúc tích cực cũng có liên quan chặt chẽ đến sức khỏe của ty thể.

Tóm lại, ty thể được liên kết chặt chẽ với trí nhớ và khả năng nhận thức của chúng ta. Duy trì thói quen sống tốt và chăm sóc cơ thể cũng như sức khỏe của bạn sẽ giúp duy trì sức khỏe của ty thể và hướng tới sức khỏe tâm thần. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche Deserticola có thể cải thiện đáng kể trí nhớ, bởi vì Cistanche Deserticola có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và chống lão hóa, có thể giúp làm giảm quá trình oxy hóa và các phản ứng viêm trong não, từ đó bảo vệ cơ thể. sức khỏe của hệ thần kinh. Ngoài ra, Cistanche Deserticola còn có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh, từ đó tăng cường khả năng kết nối và chức năng của mạng lưới thần kinh. Những tác động này có thể giúp cải thiện trí nhớ, tốc độ học tập và tư duy, đồng thời cũng có thể ngăn ngừa sự phát triển của rối loạn chức năng nhận thức và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Bấm biết để cải thiện trí nhớ ngắn hạn

AMPK tác động lên quá trình chuyển hóa năng lượng bằng cách phosphoryl hóa, ví dụ, (i) ACC (acetyl-CoA carboxylase), chẳng hạn như ACC1, mà sự ức chế ACC1 dẫn đến tăng cường quá trình oxy hóa axit béo/oxy hóa ty thể và ngăn chặn quá trình tạo mỡ; và (ii) yếu tố phiên mã SREBP1 (protein liên kết với yếu tố điều hòa sterol 1).

Tác dụng ức chế của AMPK dẫn đến giảm tổng hợp axit béo [80]. Có ý kiến ​​​​cho rằng kích hoạt AMPK có thể là mục tiêu điều trị chống lão hóa đầy hứa hẹn, ví dụ, bằng cách cải thiện rối loạn chức năng ty thể. Kích hoạt AMPK không chỉ làm giảm hoạt động của các con đường đồng hóa và tăng hoạt động của các con đường dị hóa dẫn đến tăng hoạt động của các con đường tạo ra năng lượng (ATP) và giảm các quá trình tiêu thụ năng lượng (ATP), mà còn làm tăng tuổi thọ ở bệnh nhân tiểu đường [79 ,80].

Hơn nữa, sự gia tăng hoạt động của AMPK làm giảm sự biểu hiện của các cytokine tiền viêm, do đó điều chỉnh sự giao tiếp giữa các tế bào (Hình 1) bằng cách ức chế các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycation nâng cao (AGEs) - dẫn đến sự gia tăng mức độ của yếu tố phiên mã NF-κB (yếu tố hạt nhânkappa-ánh sáng- chất tăng cường chuỗi của tế bào B được kích hoạt) mRNA và protein [81].

Tuy nhiên, kích hoạt AMPK có thể ngăn chặn tình trạng viêm thông qua chất cảm ứng phản ứng viêm NF-κB bằng các con đường khác, ví dụ, thông qua việc kích hoạt hoạt động ức chế của SIRT1, PGC-1 (thụ thể được kích hoạt bởi chất tăng sinh peroxisome/bộ đồng hoạt hóa PPAR 1), FOXO và p53( yếu tố phiên mã protein ức chế khối u 53) trên tín hiệu NF-κB hoặc thông qua sự ức chế căng thẳng ER (lưới nội chất) của chất kích hoạt NF-κB và stress oxy hóa [82]. Hơn nữa, AMPK có thể tăng hoạt động PGC{11}} không chỉ một cách trực tiếp (bằng quá trình phosphoryl hóa, trước khi khử acetyl PGC1- bởi SIRT1) [83] mà còn thông qua việc ngăn chặn tác dụng ức chế PGC-1 của mTORC1 [66 ] (Hình 1).

Người ta cũng đã chứng minh rằng việc hạn chế calo có thể ảnh hưởng đến tuổi thọ thông qua SIRT [84], do đó SIRT được coi là yếu tố chống lão hóa giả định. SIRT, chẳng hạn như SIRT1 và SIRT3, có thể cảm nhận mức năng lượng thấp thông qua việc phát hiện nồng độ NAD+ cao. SIRT là HDAC loại III histone deacetylase, enzyme sử dụng coenzym NAD+ để loại bỏ các nhóm acyl của protein, chẳng hạn như dư lượng acetyl-lysine của histone và non -histones, chẳng hạn như PGC-1 , FOXO, p53 và NF-κB [69,85].

Trong tình trạng thiếu chất dinh dưỡng (hạn chế calo), mức độ deacetylase SIRT1 cảm nhận chất dinh dưỡng tăng lên (ví dụ: làm tăng sản xuất glucose ở gan thông qua PGC-1 ), nhưng mức độ của nó bị giảm do cho ăn quá nhiều [86, 87. Người ta đã chứng minh rằng việc kích hoạt (biểu hiện quá mức) SIRT1 có thể làm tăng tuổi thọ và có vai trò giảm bớt tất cả các quá trình liên quan đến tuổi tác (dấu hiệu) (Hình 1) và một số bệnh, chẳng hạn như bệnh thoái hóa thần kinh [88–90]. Thật vậy, biểu hiện SIRT1 được phát hiện là giảm theo tuổi tác, ví dụ như trong não [91].

Hơn nữa, người ta cũng chứng minh rằng mức SIRT1 giảm trong microglia có thể dẫn đến suy giảm nhận thức (suy giảm trí nhớ qua trung gian Tau) trong quá trình lão hóa và thoái hóa thần kinh do điều hòa tăng IL-1 (interleukin-1 ) [91]. Người ta cũng chứng minh rằng việc hạn chế calo có thể làm giảm sự tiến triển của bệnh Alzheimer, ví dụ, bằng cách giảm sự tích tụ mảng A [92] và thúc đẩy tuổi thọ và lão hóa khỏe mạnh [93] có thể thông qua kích hoạt SIRT1 [93–95], trong khi lượng calo tiêu thụ cao hơn có thể làm tăng nguy cơ về sự phát triển của bệnh Alzheimer [96].

Việc giảm nồng độ SIRT1 cũng được chứng minh ở vỏ não đỉnh ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer, có liên quan đến sự tích tụ A và Tau [97], trong khi việc kích hoạt SIRT1 có thể ức chế sự kết tụ -synuclein [98]. Người ta đã chứng minh rằng SIRT1-kích thích bảo vệ thần kinh có thể không chỉ làm giảm độc tính kích thích và thoái hóa thần kinh [99,100] mà còn cải thiện tuổi thọ sức khỏe và kéo dài tuổi thọ thông qua kích hoạt PGC-1 (điều hòa sinh học ty thể) (Hình 1) và FOXO (tăng cường phản ứng căng thẳng thông qua quá trình tự thực, khả năng chống lại stress oxy hóa và tổn thương DNA cũng như khả năng gây ra sự bắt giữ chu kỳ tế bào của FOXO30), cũng như ức chế p53 (điều hòa quá trình apoptosis và chu kỳ tế bào) và SREBP1 (điều hòa chuyển hóa lipid ) kích hoạt [6,88,101,102].

Những con đường này có thể dẫn đến giảm bớt tác động trong các bệnh thoái hóa thần kinh, chẳng hạn như bệnh Alzheimer và bệnh xơ cứng teo cơ một bên, chẳng hạn như thông qua SIRT1-khử hoạt tính (và kích hoạt) PGC-1 [94].

Người ta đã chứng minh rằng SIRT1 có thể ức chế sự lão hóa tế bào thông qua p53 (khử acetyl do đó ức chế cả p53 và hoạt động tiền apoptotic của nó) [103] và có thể điều chỉnh sự phát triển (số phận) của các tế bào tiền thân thần kinh [104]. Người ta cũng chứng minh rằng mức độ NAD+ của tế bào giảm theo tuổi tác (ví dụ do tổn thương DNA tích lũy trong quá trình lão hóa) dẫn đến giảm hoạt động SIRT, rối loạn chức năng ty thể [88,105] và phát triển các bệnh liên quan đến tuổi tác, chẳng hạn như bệnh thoái hóa thần kinh [106]. Do đó, các công cụ trị liệu, chẳng hạn như sử dụng các loại thuốc và liệu pháp trao đổi chất khác nhau, làm tăng nồng độ NAD+ có thể làm giảm tác dụng đối với các quá trình và bệnh tật liên quan đến lão hóa, cũng như thúc đẩy tuổi thọ [6,106] (Hình 1).

Người ta cũng chứng minh rằng đột biến, thiếu, biến thể di truyền hoặc bất hoạt thụ thể insulin/IGF-1, cũng như việc hạn chế calo (ức chế tín hiệu insulin/IGF-1) (Hình 1), kéo dài tuổi thọ chứ không phải chỉ ở các động vật khác nhau, chẳng hạn như chuột mà cả ở động vật vô nhân đạo [6,107,108] thông qua con đường PI3K (phosphatidyl inositol-3-kinase)/Akt/FOXOs thúc đẩy quá trình phòng vệ trước căng thẳng.

Trong những điều kiện này (ví dụ, làm giảm mức ininsulin do hạn chế calo), các FOXO không được phosphoryl hóa có thể được vận chuyển đến nhân để thúc đẩy quá trình phiên mã của một số gen (cụ thể là quá trình phosphoryl hóa của chúng cản trở sự di chuyển của chúng vào nhân) dẫn đến tăng sức đề kháng với stress, ngừng chu kỳ tế bào, phá hủy sửa chữa và tăng tuổi thọ (tuổi thọ) [72,109].

2.2. Sự rút ngắn telomere và sự mất ổn định của bộ gen

Việc giảm độ dài của các chuỗi ribonucleoprotein lặp đi lặp lại ở đầu xa của nhiễm sắc thể nhân chuẩn (telomere) trong quá trình phân chia tế bào đã được chứng minh trong quá trình lão hóa sinh lý ("tự nhiên") của động vật có vú [110].

Tuy nhiên, nếu độ dài của telomere quá ngắn, nó có thể gây tổn hại cho các phân tử DNA, lão hóa tế bào, rối loạn chức năng của ty thể (giảm chức năng và sinh học của ty thể, cũng như tăng mức ROS/các loại oxy phản ứng thông qua p53-gây ra sự ức chế PGC -1 / ), và viêm do đó lão hóa [110–112]. Người ta cũng đề xuất rằng việc kích hoạt hoạt động telomerase không chỉ giúp tăng cường thời gian sống sót và tăng tuổi thọ của động vật có vú [3,113] mà còn có thể tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của tế bào ung thư (bằng cách giảm sự lão hóa và bất tử) [2,114].

Do đó, telomere ngắn hơn và sự lão hóa do hoạt động của telomase thấp (nếu có) có thể ngăn ngừa sự hình thành khối u ít nhất ở những động vật có tuổi thọ dài [2]. Người ta cũng cho rằng telomereattrition có thể có vai trò trong sự phát triển của các bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến tuổi tác, chẳng hạn như bệnh Alzheimer [111]. AMPK và SIRT1 có thể làm giảm tình trạng rút ngắn telomere liên quan đến tuổi tác thông qua PGC-1 (Hình 1) cho thấy vai trò có lợi của việc kích hoạt AMPK/SIRT1 đối với các bệnh thoái hóa thần kinh [115].

Không chỉ sự rút ngắn telomere mà cả sự lệch bội nhiễm sắc thể, đột biến soma và đột biến sao chép cũng có thể có vai trò gây tổn thương DNA [116]. Hơn nữa, các khiếm khuyết của cơ chế sửa chữa DNA (chẳng hạn như sửa chữa cắt bỏ bazơ), đột biến DNA ty thể và sự xáo trộn của lớp màng nhân cũng có thể tạo ra sự mất ổn định của bộ gen (tích lũy tổn thương di truyền), rối loạn chức năng tế bào và lão hóa do lão hóa [63,117–119], quá trình này có thể gợi lên (hoặc có vai trò trong) các bệnh liên quan đến tuổi tác [78].

Thật vậy, tổn thương DNA có thể gây ra sự khởi phát của các bệnh thoái hóa thần kinh, chẳng hạn như bệnh Parkinson và bệnh xơ cứng teo cơ một bên [120]. Những thay đổi về tính toàn vẹn và tính ổn định của DNA có thể được gây ra thông qua cả các tác động ngoại sinh (ví dụ, do các tác nhân hóa học, vật lý và sinh học) và các ảnh hưởng nội sinh (ví dụ, do tăng mức ROS và các lỗi sao chép DNA) [118].

SIRT1 có ảnh hưởng tích cực đến việc sửa chữa DNA do đó làm mất ổn định bộ gen (Hình 1), cho thấy làm giảm tác dụng của việc kích hoạt SIRT1 đối với các bệnh thoái hóa thần kinh [115].

2.3. Thay đổi biểu sinh

Bộ gen biểu sinh chứa các công tắc phân tử mà nhờ đó gen có thể được kích hoạt hoặc bị ức chế trong suốt vòng đời [121]. Người ta đã chứng minh rằng những thay đổi biểu sinh, chẳng hạn như những thay đổi trong kiểu methyl hóa DNA (sự methyl hóa tỷ lệ nghịch với quá trình kích hoạt gen), tái cấu trúc nhiễm sắc thể, biểu hiện của RNA không mã hóa và sửa đổi histone sau dịch mã cũng có thể thúc đẩy quá trình lão hóa [78,122].

Ví dụ, người ta đã chứng minh rằng quá trình methyl hóa (siêu) trình tự khởi đầu của gen (và nói chung trên DNA) có thể dẫn đến làm im lặng các gen liên quan đến, ví dụ như apoptosis [123], trong khi quá trình methyl hóa DNA thúc đẩy kích hoạt gen [124,125]. Người ta cũng chứng minh rằng những thay đổi trong mô hình methyl hóa DNA (hypermethylation hoặc hypomethylation) theo độ tuổi có thể quan trọng trong cơ chế lão hóa [126] và được sử dụng như một đồng hồ lão hóa (ví dụ, mối liên hệ giữa methylcytosine/DNA methyl hóa và tuổi tác đã được chứng minh) [125,127 ].

Cả sự giảm methyl hóa DNA toàn cầu (sự giảm methyl hóa có thể gây ra sự mất ổn định gen liên quan đến tuổi tác và sự mất tính toàn vẹn của telomere) và sự tăng methyl hóa các trình tự khởi đầu đặc hiệu tại một vị trí đã được quan sát theo độ tuổi [122–124,128]. Một nghiên cứu trước đây cho thấy tình trạng giảm methyl hóa do tuổi tác đã được khắc phục bằng cách hạn chế calo [129].

Có ý kiến ​​​​cho rằng việc hạn chế calo có thể điều chỉnh quá trình phiên mã SIRT1 dẫn đến sự gia tăng quá trình khử acetyl và methyl hóa DNA, tác động này có thể bù đắp cho sự suy giảm cả hoạt động SIRT1 và quá trình methyl hóa DNA, cũng như sự gia tăng quá trình acetyl hóa histone theo độ tuổi và tăng tuổi thọ. (ví dụ, bằng cách duy trì mô hình methyl hóa DNA đầy đủ và sự ổn định của bộ gen) [90,130] (Hình 1).

Histone acetyltransferase (HAT) có thể gắn các nhóm acetyl vào histone dẫn đến tăng điện tích dương và làm giảm sự tương tác với DNA, từ đó tăng cường quá trình phiên mã DNA. Ngược lại, HDACscan loại bỏ các nhóm acetyl khỏi histone, tác dụng này giúp tăng cường sự tương tác giữa histone và DNA dẫn đến giảm phiên mã.

Do đó, chất đối kháng HDAC có thể tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình phiên mã DNA [131,132]. Dựa trên những kết quả trên, sự biểu hiện của gen có thể bị chặn (im lặng) không chỉ thông qua quá trình methyl hóa DNA (ví dụ, methyl hóa các trình tự khởi đầu của gen) mà còn khử hoạt tính của histone, việc làm im lặng liên tục của gen có thể là một yếu tố quan trọng trong quá trình lão hóa tiến triển [123 ].

Hơn nữa, quá trình methyl hóa và khử methyl histone (bởi histone methyl transferase và demethylase) và acetyl hóa và deacetyl hóa histone (bởi HAT và HDAC) có thể điều chỉnh tuổi thọ, lão hóa và các bệnh liên quan đến tuổi tác [124,133,134]. Ví dụ: SIRT1-gây ra quá trình khử acetyl của Nk2 homeobox 1 có thể kéo dài tuổi thọ và trì hoãn quá trình lão hóa ở chuột [133]. Người ta đã chứng minh rằng các chất ức chế HDAC (HDAC loại I, II và IV), chẳng hạn như TrichostatinA, có thể có hiệu quả trong điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh và kéo dài tuổi thọ [135,136].

Hơn nữa, các chất ức chế HDAC làm giảm tỷ lệ tử vong của các tế bào thần kinh vận động, tăng cường hiệu suất vận động, tăng thời gian sống sót và dẫn đến kéo dài sự sống trên mô hình chuột mắc bệnh xơ cứng teo cơ một bên [137], phục hồi khả năng học tập sợ hãi, giảm tích lũy A và cải thiện hiệu suất nhận thức ở mô hình chuột. bệnh Alzheimer [138,139] và tạo ra sự bảo vệ thần kinh trong mô hình bệnh Parkinson [140].

Người ta cũng đề xuất rằng miRNA (microRNA; một loại RNA im lặng không mã hóa nhỏ, có vai trò trong việc điều hòa dịch mã mRNA) có thể thúc đẩy tuổi thọ và có vai trò trong cả bệnh thoái hóa thần kinh và bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến tuổi tác [141,142]. Ví dụ, sự điều hòa tăng lên vùng đồi thị của miR-181 và sự giảm biểu hiện SIRT1 có liên quan và kết quả là sự giảm độ dẻo của khớp thần kinh đã được chứng minh trên mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer [143].

Để phản ứng với tổn thương DNA nghiêm trọng, dai dẳng (ví dụ, do stress oxy hóa), poly(ADP-ribose)-polymerase-1 (PARP-1) được kích hoạt sẽ thêm các đơn vị ADP-ribose vào histone dẫn đến thúc đẩy thư giãn chất nhiễm sắc [144], tăng cường PARylation (tạo ra các polyme PAR dưới dạng hiệu ứng biểu sinh) tại các vị trí tổn thương DNA (thay đổi) [63] và gây ra cái chết tế bào thần kinh thông qua điều chế biểu hiện gen và rối loạn chức năng ty thể [145].

Hơn nữa, sự kích hoạt PARP1 quá mức đã được chứng minh trong các bệnh lão hóa và thoái hóa thần kinh dẫn đến rối loạn chức năng ty thể, viêm thần kinh, ion và rối loạn điều hòa quá trình tự thực (và giảm thiểu; ví dụ, thông qua kích hoạt mTOR) [144,146]. Ví dụ, PARP1 tăng cường tình trạng viêm thông qua NF-κB, giảm mức độ NAD+ và hoạt động SIRT1, đồng thời có vai trò làm rút ngắn telomere và do đó, tăng cường lão hóa, dẫn đến thoái hóa thần kinh và giảm tuổi thọ [144,146,147]. Khi hoạt động SIRT1 giảm dần [91], trong điều kiện này, cả quá trình acetyl hóa (kích hoạt) PARP1 và PAPR{13}}gây ra tình trạng viêm thần kinh đều có thể tăng lên. Tuy nhiên, để duy trì các chức năng của nó thông qua việc duy trì mức NAD+, SIRT1 có thể vô hiệu hóa (deacetylate) Parp1 [148].

Hơn nữa, sự biểu hiện gia tăng và kích hoạt quá mức PARP1 đã được chứng minh ở bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer và bệnh xơ cứng teo cơ một bên [145,149,150]. Như đã được chứng minh, sự tích lũy A và -synuclein có thể tạo ra sự kích hoạt PAPR1 thông qua việc tăng mức độ ROS; do đó, hoạt động PARP1 được tăng cường làm trầm trọng thêm bệnh Alzheimer và các triệu chứng của bệnh Parkinson bằng cách thúc đẩy sự tổng hợp A và -synuclein tương ứng [145,149].

Do đó, ức chế PARP1 có thể làm giảm tình trạng viêm thần kinh, rối loạn điều hòa quá trình tự thực bào và rối loạn chức năng ty thể do đó ức chế sự phát triển của các bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến viêm (tuổi) (hoặc làm giảm các triệu chứng của chúng), ví dụ như thông qua kích hoạt SIRT1 [146,151].

Người ta cũng chứng minh rằng sự gia tăng nồng độ HB có thể gợi lên sự điều hòa gen biểu sinh (hậu dịch mã) bằng cách -hydroxybutyrylation của histone dẫn đến sự điều hòa biểu hiện gen từ đó giúp tế bào thích ứng với nguồn năng lượng tế bào bị thay đổi [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com