Các kiểu con phụ thuộc vào dấu ấn sinh học của chấn thương thận cấp tính
Dec 22, 2022
Nhiều dấu ấn sinh học trong máu và nước tiểu đã được chứng minh là có thể dự đoán sự phát triển của AKI, chẳng hạn như lipase liên kết với gelatinase (NGAL) trong huyết tương hoặc nước tiểu, phân tử tổn thương thận tiết niệu 1 (KIM-1), chất ức chế metallicoproteinase mô tiết niệu{{3 }} (TIMP-2) và protein liên kết với yếu tố tăng trưởng giống như insulin 7 (IGFBP7), các dấu ấn sinh học cũng được sử dụng để xác định các kiểu hình con AKI. Một trong những kiểu con AKI có nguồn gốc từ dấu ấn sinh học là AKI cận lâm sàng. AKI cận lâm sàng đề cập đến tình huống lâm sàng trong đó có tổn thương cấu trúc thận mà không tăng creatinine. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng NGAL hoặc KIM{10}} trong nước tiểu tăng mà không có creatinine tăng sau đó báo trước sự khởi đầu của KRT hoặc tử vong tại bệnh viện.
Bấm vào thảo dược Cisanche cho bệnh thận
Trong một nghiên cứu thuần tập về phẫu thuật tim, nồng độ interleukin-18 và KIM-1 trong nước tiểu có liên quan độc lập với tỷ lệ tử vong 3-năm gia tăng ở những bệnh nhân không mắc AKI. Gần đây hơn, các dấu ấn sinh học trong huyết tương và nước tiểu thay thế một lần nữa đã chứng minh xu hướng tiến triển hướng tới tăng kết quả xấu ở những bệnh nhân mắc AKI cận lâm sàng so với những người mắc AKI đã thành lập. Mối liên hệ này nhấn mạnh vấn đề với creatinine, rằng tổn thương thận có thể xảy ra ngay cả khi creatinine không tăng đáng kể và tương quan với các kết quả lấy bệnh nhân làm trung tâm. Cho dù tổn thương này chỉ giới hạn ở thận, như được đề xuất bởi các dấu ấn sinh học dành riêng cho thận, hay nó bao gồm cả các cơ quan khác, chẳng hạn như nội mạc, cần được làm sáng tỏ thêm.
Dấu ấn sinh học cũng được tìm thấy để dự đoán khả năng không thể đảo ngược của AKI. Trong một phân tích trên 331 bệnh nhân, mô-đun CC chemokine phối tử 14 (CCL14) đã được tìm thấy để phân tầng bệnh nhân theo khả năng mắc AKI nặng kéo dài. Những kết quả này cho thấy rằng trong tương lai nếu được xác thực, dấu ấn sinh học có thể giúp chia bệnh nhân thành hai thử nghiệm để tìm cách cải thiện khả năng phục hồi AKI và đảm bảo theo dõi đầy đủ chức năng thận.
Một cách tiếp cận khác để suy ra các kiểu hình con AKI là sử dụng phân tích cụm không giám sát như LCA. Bhatraju và các đồng nghiệp đã áp dụng LCA cho 29 biến số khác nhau ở hai nhóm bệnh nhân AKI bị bệnh nặng. Họ đã xác định được hai kiểu hình con AKI (AKI-SP1 và AKI-SP2) với các đặc điểm lâm sàng riêng biệt liên quan đến kết quả lâm sàng, ngay cả sau khi điều chỉnh bệnh và mức độ nghiêm trọng của AKI. Họ cũng tìm thấy sự không đồng nhất về hiệu quả điều trị trong một phân tích hậu kỳ về bệnh nhân mắc AKI liên quan đến nhiễm trùng huyết trong Thử nghiệm Vaspressin và Sốc nhiễm trùng (VASST), với việc bổ sung sớm vasopressin và norepinephrine ở những bệnh nhân mắc AKI-SP1, tỷ lệ tử vong do điều trị thấp hơn. Đồng thời, không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân mắc AKI-SP2.
Những phát hiện này trái ngược với kết quả tổng thể của thử nghiệm VASST, cho thấy không có lợi ích về tỷ lệ tử vong khi bổ sung vasopressin sớm để gây sốc. Các phát hiện cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xác định các kiểu con AKI khác biệt về mặt sinh học, vì chúng có thể phản ứng khác nhau với điều trị trong các thử nghiệm lâm sàng. Các nhóm khác cũng đã áp dụng LCA cho các nhóm thuần tập ICU có AKI và xác định được hai kiểu hình con của AKI. Wiersema và các đồng nghiệp đã nghiên cứu 301 bệnh nhân mắc AKI liên quan đến nhiễm trùng huyết và áp dụng LCA cho 30 biến số khác nhau, bao gồm 12 biến số liên quan đến viêm hệ thống và rối loạn chức năng nội mô. Họ đã xác định được hai kiểu hình con AKI với các đặc điểm và kết quả lâm sàng riêng biệt.
Sự không đồng nhất của các hội chứng lâm sàng AKI cũng có thể hạn chế việc xác định các cơ chế mới và rủi ro di truyền của AKI. Một đánh giá có hệ thống năm 2009 đã kết luận rằng nghiên cứu di truyền về AKI không nhất quán và mâu thuẫn. Một lý do là do thiếu sự đồng thuận về định nghĩa AKI khi báo cáo này được xuất bản. Ví dụ, các tác giả đã xác định năm định nghĩa khác nhau về AKI trong các nghiên cứu di truyền trước đây. Mặc dù định nghĩa KDIGO về AKI hiện được sử dụng rộng rãi, AKI vẫn là một chẩn đoán hội chứng có thể quá không đồng nhất để xác định các yếu tố nguy cơ di truyền. Do đó, sự không đồng nhất trong định nghĩa lâm sàng của AKI có thể được khắc phục bằng cách sử dụng các kiểu hình con AKI. Bhatraju et al đã sử dụng các kiểu con AKI được mô tả trước đây để đánh giá rủi ro di truyền đối với sự phát triển AKI.
Họ đã thực hiện một nghiên cứu di truyền được nhắm mục tiêu để xác định các đa hình nucleotide đơn (SNP) trong phạm vi 50 kb của các gen ANGPT1, ANGPT2 và TNFRSF1A2-có liên quan đến AKI-SP ở 452 đối tượng. Họ đã chứng minh rằng SNP gần ANGPT2 (rs2920656) có liên quan đến việc giảm nguy cơ mắc AKI-SP2 và SNP này có liên quan đến việc giảm nồng độ angiopoietin-2 (Ang-2) trong huyết tương. Những phát hiện này hỗ trợ vai trò sinh lý bệnh của Ang-2 trong AKI và cũng hỗ trợ việc sử dụng nó như một mục tiêu điều trị. Ngoài ra, tính nhạy cảm di truyền có thể tập trung ở một số quần thể nhất định, chẳng hạn như tính đa hình di truyền khác liên quan đến nồng độ Ang-2 tăng trong ARDS truyền nhiễm ở các đối tượng có nguồn gốc châu Âu. Một số nghiên cứu trong các lĩnh vực khác, chẳng hạn như bệnh tiểu đường và hen suyễn, cũng sử dụng các kiểu hình phụ của bệnh để khám phá các biến thể di truyền mới liên quan đến bệnh.
Công việc đã hoàn thành cho đến nay trong việc xác định các kiểu hình phụ AKI dựa trên dấu ấn sinh học đặt ra câu hỏi liệu các kiểu hình phụ AKI này là duy nhất đối với AKI hay được tìm thấy trong các hội chứng lâm sàng, ARDS hoặc nhiễm trùng huyết khác. Như trong ARDS, nhiễm trùng huyết và các bệnh khác, các dấu ấn sinh học lưu hành của hoạt hóa nội mô và viêm có liên quan đến AKI, nhưng không cụ thể. Những phát hiện này cho thấy những điểm tương đồng cơ bản giữa các hội chứng bệnh hiểm nghèo và các cơ chế sinh lý bệnh phổ biến giữa các bệnh. Một số nhà nghiên cứu đã đề xuất chuyển đổi từ mô hình bệnh cụ thể sang mô hình "đặc điểm có thể điều trị" giữa các bệnh. Các ví dụ tiềm ẩn trong bệnh ung thư bao gồm các liệu pháp điều hòa miễn dịch không dành riêng cho một loại ung thư nhưng có hiệu quả đối với nhiều bệnh ung thư, với biểu hiện PD-1 cao trên các tế bào khối u. Một ví dụ khác, mepolizumab, một kháng thể đơn dòng ngăn chặn tín hiệu interleukin-5, có thể được sử dụng để điều trị bệnh phổi tăng bạch cầu ái toan bất kể bệnh nhân bị hen suyễn hay COPD.
Các kiểu hình phụ của các hội chứng ICU khác
Tương tự như AKI, người ta rất quan tâm đến việc xác định các phân nhóm của các dạng bệnh hiểm nghèo khác, bao gồm nhiễm trùng huyết và ARDS. Trong bối cảnh của ARDS, cả hai phân nhóm đều có thể được xác định một cách đáng tin cậy trong các quần thể thử nghiệm lâm sàng. Kiểu hình phụ tăng viêm được đặc trưng bởi mức độ cao của các dấu ấn sinh học tiền viêm, bao gồm interleukin-6, interleukin-8, thụ thể yếu tố hoại tử khối u hòa tan-1 và chất ức chế chất kích hoạt plasminogen- 1. Tỷ lệ tử vong cao hơn. Ngược lại, kiểu hình phụ viêm thấp có liên quan đến mức protein C và bicarbonate cao hơn và huyết áp tâm thu cao hơn.
Bệnh nhân bị viêm và các phân nhóm viêm phản ứng khác nhau với nhiều phương pháp điều trị, bao gồm kiểm soát chất lỏng, áp lực dương cuối thì thở ra và statin. Ví dụ, trong một phân tích lại thử nghiệm HARP-2, simvastatin đã cải thiện khả năng sống sót ở những bệnh nhân thuộc phân nhóm tăng viêm. Cả hai loại phụ cũng đã được xác định trong các nghiên cứu đoàn hệ quan sát trong tương lai tổng quát hơn. Cuối cùng, các kiểu hình phụ này có thể được xác định một cách đáng tin cậy bằng cách sử dụng một tập hợp con nhỏ của ba dấu ấn sinh học, nâng cao tiềm năng cho các phép đo dấu ấn sinh học tại điểm chăm sóc gần thời gian thực và làm giàu dự đoán thử nghiệm lâm sàng.
Trong một phân tích xác định các kiểu hình phụ chỉ sử dụng các dấu ấn sinh học, các kiểu hình phụ 'không gây viêm' và 'phản ứng' đã được xác định và liên kết với một số con đường truyền tín hiệu trong một nghiên cứu phiên mã máu toàn phần. Các kiểu hình phụ này chia sẻ nhiều dấu ấn sinh học giống như các kiểu hình phụ 'siêu viêm' và 'giảm viêm' và nhấn mạnh quan điểm rằng tình trạng viêm quá mức có liên quan đến một loạt các kết quả bất lợi trong nhiều loại bệnh nghiêm trọng và có thể được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng nhắm mục tiêu can thiệp điều trị cụ thể.
Các kiểu hình phụ của nhiễm trùng huyết ở trẻ em và người lớn đã được nghiên cứu. Ở đây, số lượng các kiểu hình con thay đổi nhiều hơn so với trong nghiên cứu ARDS, có thể là do toàn bộ dân số được nghiên cứu lớn hơn và do đó có thể thu được nhiều kiểu hình con hơn. Tuy nhiên, một số chủ đề quan trọng đã xuất hiện từ những nghiên cứu này. Đầu tiên, có thể thực hiện các nghiên cứu kiểu hình phụ lâm sàng quy mô lớn bằng cách sử dụng dữ liệu từ hồ sơ sức khỏe điện tử do số lượng lớn bệnh nhân nhiễm trùng huyết nhập viện. Một số nghiên cứu này tập trung vào quỹ đạo của một số biến số hạn chế (chẳng hạn như nhiệt độ), trong khi những nghiên cứu khác tập trung vào phân nhóm bệnh nhân dựa trên dữ liệu có sẵn tại thời điểm trình bày.
Các kiểu hình phụ này thay đổi tùy theo đặc điểm lâm sàng và tỷ lệ tử vong; tuy nhiên, những kiểu hình phụ này có thể không bổ sung đáng kể vào những hiểu biết sinh học của chúng ta về nhiễm trùng huyết. Trong một số trường hợp, các phân tích tiếp theo đã liên kết các phản ứng viêm với các kiểu hình phụ lâm sàng, bao gồm cả các kiểu hình phụ dựa trên nhiệt độ. Thứ hai, các kiểu hình phụ đáp ứng khác nhau với điều trị có thể được xác định ở trẻ em và người lớn. Ví dụ: phân tích lại các thử nghiệm lâm sàng về chất đối kháng thụ thể interleukin-1 đã cho thấy các kết quả khác nhau đối với các kiểu hình con khác nhau. Tuy nhiên, những nghiên cứu này cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc nghiên cứu trẻ em và người lớn và nhu cầu nhân rộng. Đó là, khi phân tích tác dụng của steroid đối với kết quả nhiễm trùng huyết, trong khi một nhóm nhỏ trẻ em có tỷ lệ tử vong cao hơn khi được điều trị bằng steroid, thì người lớn lại không. Rõ ràng, cần nhiều nghiên cứu hơn để xác định và hiểu rõ hơn về các phân lớp nhiễm trùng huyết, vì các bệnh đi kèm cơ bản (chẳng hạn như trạng thái ức chế miễn dịch) làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và cũng có thể thay đổi phản ứng của vật chủ đối với nhiễm trùng, điều này có thể có thêm Độ phức tạp. Cuối cùng, nhiều nghiên cứu liên kết các kiểu hình phụ nhiễm trùng huyết với các kiểu biểu hiện gen và phản ứng của vật chủ là rất quan trọng để xác định các phương pháp điều trị chính xác cho nhiễm trùng huyết. Tuy nhiên, rõ ràng cần nhiều công việc hơn để xác định các kiểu phụ của hội chứng phức tạp này.
Tác động hiện tại và tương lai
Cho đến nay, phần lớn các nỗ lực phân loại kiểu hình AKI đã tập trung vào sự khác biệt trong tiên lượng, xác định cụ thể bệnh nhân AKI nào có khả năng gặp phải kết quả bất lợi, bao gồm cả tử vong. Ví dụ, một số nhóm hiện đã xác định được các kiểu hình phụ dựa trên lâm sàng và/hoặc dấu ấn sinh học của AKI liên quan đến nhiễm trùng huyết ở người lớn và trẻ em có liên quan đến các kết quả thú vị khác nhau, bao gồm tăng khả năng cần KRT, chức năng thận không phục hồi và tử vong. Các chiến lược kiểu hình phụ này có thể được áp dụng tại giường bệnh để cung cấp thông tin về chăm sóc lâm sàng (tức là xem xét sớm KRT ở những bệnh nhân có nguy cơ cao) và có lẽ quan trọng hơn là hướng dẫn bệnh nhân được thông báo về rủi ro tham gia các thử nghiệm điều trị trong tương lai (nghĩa là chỉ những bệnh nhân có nguy cơ cao mới được đưa vào nghiên cứu). thử nghiệm).
Thật không may, cho đến nay, hầu hết các công cụ này đã không đến được đầu giường, có thể là do thiếu xác nhận trên quy mô lớn, cũng như các vấn đề về sự sẵn có kịp thời của các dấu ấn sinh học đi kèm, sự phức tạp tổng thể của xét nghiệm di truyền và các mô hình kiểu hình phụ. Đây là những vấn đề cần được giải quyết. Liên quan đến việc xác định các kiểu hình phụ ARDS, các dự án đang triển khai đang xem xét các giải pháp khả thi để xác định các kiểu hình phụ tại điểm chăm sóc bằng cách sử dụng máy học hoặc phân tích dấu ấn sinh học tại điểm chăm sóc (NCT04009330).
Việc áp dụng hai phân nhóm AKI riêng biệt (AKI-SP1 và AKI-SP2) cho một nhóm bệnh nhân từ thử nghiệm VASST cho thấy những bệnh nhân mắc AKI-SP1 ít kích hoạt và viêm nội mô hơn AKI-SP2 ít có khả năng gặp điều trị vasopressin hơn. tỷ lệ tử vong sau 28 ngày và 90-ngày được cải thiện, mặc dù tỷ lệ phục hồi thận không khác nhau. Mặc dù không có mối liên hệ trực tiếp nào giữa sinh học cơ bản của bệnh nhân AKI-SP1 và phản ứng của họ với vasopressin, nhưng việc tạo kiểu hình phụ phân tử đang diễn ra của AKI bằng cách sử dụng các chiến lược như vậy đòi hỏi phải nỗ lực đáng kể để áp dụng các công cụ này vào giường của bệnh nhân. Đặc biệt, khả năng xác định nhanh chóng các kiểu hình phụ ở bệnh nhân AKI vẫn là rào cản quan trọng nhất.
Tóm lại là
Các kiểu hình phụ giúp phân biệt tất cả bệnh nhân AKI với những bệnh nhân có cơ chế sinh lý bệnh, mức độ nghiêm trọng của bệnh và tiên lượng khác nhau. Phân tích cụm bao gồm dữ liệu từ các dấu ấn sinh học được đo lường độc đáo cho thấy các kiểu hình phụ có khả năng sinh lý bệnh khác biệt về phản ứng viêm, mở ra con đường nghiên cứu các liệu pháp nhắm mục tiêu. Cần nhiều nghiên cứu hơn để xác nhận các kiểu hình phụ AKI đã được xác định và phát triển các phương pháp để nhanh chóng phân biệt giữa các kiểu hình phụ khác nhau ngay tại giường bệnh.
để biết thêm thông tin:ali.ma@wecistanche.com
