Phần Ⅰ: Dấu ấn sinh học của bệnh thận cấp tính và mãn tính

Liên hệ: emily.li@wecistanche.com

William R. Zhang¹, Chirag R. Parikh

Trừu tượng:Mô hình đơn chiều hiện tại củaquả thậndịch bệnhphát hiện không tương thích với mức độ phức tạp và không đồng nhất của bệnh lý thận. Chẩn đoán bệnh thận chủ yếu tập trung vào lọc cầu thận, trong khi đánh giá sức khỏe của ống thận đáng chú ý là không có. Sau khi bị xúc phạm, các tế bào ống thận trải qua một loạt các phản ứng tế bào dẫn đến sản xuất và tích tụ các protein trọng lượng phân tử thấp trong nước tiểu và tuần hoàn hệ thống. Những tiến bộ hiện đại trong phân tích phân tử và proteomics đã cho phép xác định và định lượng các protein này như là dấu ấn sinh học để đánh giá và xác định đặc điểm của các bệnh thận. Trong bài tổng quan này, chúng tôi nêu bật các dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn về sức khỏe ống thận có nền tảng vững chắc trong sinh lý bệnh của bệnh thận. Các dấu ấn sinh học này đã được áp dụng cho các cơ sở lâm sàng cụ thể khác nhau từ phổ cấp tính đếnmãn tínhquả thậnbệnh tậtchứng minh tiềm năng cải thiện chăm sóc bệnh nhân.

Từ khóa:dấu ấn sinh học; nhọnquả thậnvết thương; AKI; mãn tínhquả thậndịch bệnh; Bệnh suy thận;quả thận

GIỚI THIỆU

Bệnh thậnphức tạp và không đồng nhất. Tuy nhiên, đánh giá lâm sàng vềquả thậndịch bệnhphần lớn phụ thuộc phần lớn vào cầu thận, bộ phận lọc chuyên biệt của thận. Mô hình đơn chiều này hạn chế việc chẩn đoán và điều trị các bệnh thận, hậu quả của nó là rõ ràng:bệnh thận cấp tính và mãn tínhtiếp tục vượt xa quản lý lâm sàng và ngày càng được công nhận là những vấn đề sức khỏe toàn cầu quan trọng (1). Và bởi vì những tình trạng này được phát hiện quá muộn trong quá trình bệnh, đã không có phương pháp điều trị hiệu quả được phát triển để giảm thiểuquả thậnvết thương, thay đổi tiến trình của bệnh, hoặc hạn chế tỷ lệ mắc bệnh và tử vong liên quan.

Cụ thể, chẩn đoán bệnh thận dựa vào creatinine huyết thanh, một sản phẩm phân hủy của creatine và phosphocreatine, phần lớn được lọc tự do bởi cầu thận. Dễ tiếp cận và giá cả phải chăng, creatinine huyết thanh vẫn là tiêu chuẩn vàng trong gần một thế kỷ qua, mặc dù có nhiều hạn chế được công nhận là dấu hiệu gián tiếp của tổn thương thận, bao gồm phát hiện tổn thương chậm (Bảng 1) (2, 3). Ngoài ra, creatinin huyết thanh có thể tăng khi không có tổn thương cầu thận hoặc ống thận và có thể không thay đổi trong điều kiện tổn thương ống thận đáng kể, đặc biệt khi bệnh nhân có chức năng thận cơ bản tốt và dự trữ thận đáng kể (4–6).

Để giải quyết những hạn chế này, nghiên cứu sử dụng các công nghệ mới đã tập trung vào việc xác định các dấu hiệu cấu trúc của tổn thương ống thận trong nước tiểu hoặc hệ thống tuần hoàn do thận trực tiếp sản xuất hoặc tích tụ do rối loạn chức năng của các tế bào ống sau tổn thương thận (7– 10). Liên kết với sinh lý bệnh củaquả thậnvết thương, những dấu hiệu sinh học về sức khỏe ống thận này có thể cho phép phát hiện sớm, xác định vị trí của chấn thương, phân biệt căn nguyên và dự đoán tiên lượng vềquả thậnbệnh tật. Trên thực tế, đặc điểm củaquả thậnốngcó thể đặc biệt quan trọng. Phần lớn chi tiêu năng lượng của thận được dành cho việc duy trì cân bằng nội môi của các chức năng không phải cầu thận của thận, và các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng tiên lượng củaquả thậndịch bệnhngay cả khi nguồn gốc cầu thận (11) phụ thuộc vào mức độ xơ hóa mô kẽ ống thận. Trong bài tổng quan này, chúng tôi nêu bật các dấu ấn sinh học thận đầy hứa hẹn có nền tảng vững chắc trong sinh lý bệnh của chấn thương thận (12). Những dấu ấn sinh học này đã được nghiên cứu về các nguyên nhân khác nhau của chấn thương thận cấp tính (AKI) và gần đây đã được mở rộng thành các biểu hiện khác nhau của bệnh thận mãn tính (CKD). Chúng tôi trình bày kết quả ứng dụng của các dấu ấn sinh học như vậy trong các cơ sở lâm sàng cụ thể khác nhau từ phổ bệnh thận cấp tính đến mãn tính, chứng minh phạm vi ứng dụng lâm sàng của các dấu ấn sinh học này.

Bệnh thận cấp tính và mãn tính là một vấn đề sức khỏe toàn cầu

BIOMARKERS OF KIDNEY TUBULAR HEALTH

Phần lớn các nghiên cứu trong lĩnh vực dấu ấn sinh học thận bắt đầu với các cuộc điều tra về AKI, một tình trạng trong đó creatinine huyết thanh có thể không ở trạng thái ổn định; do đó, các dấu ấn sinh học có tương quan chặt chẽ với tổn thương mô thận thực sự, tương tự như troponin đối với mô tim, sẽ đặc biệt quan trọng để phát hiện các tổn thương cấp tính đối với thận. Một loạt các dấu hiệu sinh học về sức khỏe ống thận đã được xác định trong các mô hình động vật và các nghiên cứu lâm sàng có thể xác định vị trí các phần cụ thể của nephron và biểu thị các phản ứng cơ học riêng biệt trong quá trình tổn thương thận. Là những dấu hiệu chỉ điểm trực tiếp của bệnh lý thận, những dấu ấn sinh học này có thể giải quyết những hạn chế của creatinin huyết thanh. Một số dấu ấn sinh học thận được nghiên cứu kỹ lưỡng được trình bày với một cái nhìn tổng quan về sinh lý học rộng rãi, được phân loại theo cơ địa và cơ chế tổn thương (Hình 1 và 2). Các dấu ấn sinh học này cung cấp một thấu kính về sự phức tạp của cơ chế bệnh sinh của chấn thương thận và tính không đồng nhất mà các phương pháp hiện tại không nắm bắt được đầy đủ để xác định đặc điểm và điều trị bệnh thận.

Dấu ấn sinh học của Tổn thương ống

Như một phản ứng đối với chấn thương ban đầu, các tế bào biểu mô ống trải qua những thay đổi tinh vi và giải phóng các protein cụ thể vào nước tiểu và tuần hoàn toàn thân. Lipocalin liên kết với gelatinase của bạch cầu trung tính (NGAL), còn được gọi là lipocalin 2 (LCN2), là một glycoprotein liên kết với metalloproteinase nền -9 trong bạch cầu trung tính ở người và là một trong những dấu ấn sinh học thận được nghiên cứu rộng rãi nhất. Nó là một protein 25- kDa thuộc siêu họ lipocalin, tham gia vào việc vận chuyển các chất ưa nước qua màng để duy trì cân bằng nội môi của tế bào (13). Thông qua việc liên kết các tế bào phụ của vi khuẩn và cô lập sắt, NGAL ức chế sự phát triển của vi khuẩn và rất quan trọng trong việc bảo vệ vật chủ chống lại các mầm bệnh cần thu nhận sắt để tồn tại. NGAL được thể hiện trong các mô khác nhau trong cơ thể, chẳng hạn như phổi, đường tiêu hóa, gan và thận (14), và được gây ra rõ rệt trong các tế bào biểu mô bị thương để phản ứng với chấn thương, viêm và biến đổi tân sinh (14). Do đó, trong khi cả NGAL trong huyết tương và nước tiểu đã được nghiên cứu là dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn của chấn thương thận, thì NGAL trong nước tiểu đặc hiệu hơn đối với chất do thận tạo ra sau sự xúc phạm. Các nghiên cứu mô tả phiên mã trong mô hình động vật gặm nhấm đã xác định NGAL là một trong những gen được điều chỉnh mạnh nhất ở thận rất sớm sau chấn thương ống thận, đặc biệt là ở các đoạn nephron xa, và bằng chứng cho thấy rằng nó có thể là dấu hiệu sớm nhất được biết đến của chấn thương thận (15, 16). Nồng độ NGAL trong nước tiểu tăng cao đáng kể trong vòng 2 giờ sau chấn thương do thiếu máu cục bộ do tái tưới máu ở thận ở các mô hình chuột (17), và cả nồng độ trong nước tiểu và huyết thanh đều tăng trong vòng 2 giờ sau phẫu thuật tim ở những trẻ phát triển AKI sau phẫu thuật (18). Ngoài ra, trong bệnh thận mạn, nồng độ NGAL trong nước tiểu ở người đã được chứng minh là có tương quan nghịch với tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) và tương quan trực tiếp với cả xơ hóa kẽ và teo ống thận (19). Dựa trên những phát hiện đầy hứa hẹn này, các thử nghiệm NGAL thương mại đã được chấp thuận sử dụng để phát hiện AKI ở Châu Âu và Châu Á với sự chấp thuận của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA).

Phân tử chấn thương thận -1 (KIM -1), còn được gọi là globulin miễn dịch tế bào T và protein chứa miền mucin -1 (TIM -1) và thụ thể tế bào của vi rút viêm gan A 1 ( HAVCR -1), là một glycoprotein xuyên màng loại 90- kDa được biểu hiện đáng kể trong thận, cụ thể là trong các tế bào ống gần, sau tổn thương do thiếu máu cục bộ, trong khi nó hầu như không có hoặc có ở mức thấp ở thận khỏe mạnh (20, 21). KIM -1 đã phát triển như một dấu hiệu của tổn thương ống thận gần, dấu hiệu của hầu như tất cả các bệnh thận do proteinuric, nhiễm độc và thiếu máu cục bộ. KIM -1 đã được chứng minh là một dấu hiệu đặc hiệu và có độ nhạy cao về chấn thương thận ở một số mô hình động vật bị bệnh thận, bao gồm các mô hình thương tích do thiếu máu cục bộ (20, 22) và các độc tố thận khác nhau (23–28). Ngoài việc đóng vai trò như một dấu hiệu của tổn thương ống thận, dữ liệu tiền lâm sàng cũng chứng minh rằng KIM -1 được điều chỉnh trong giai đoạn sau của AKI và được cho là đóng một vai trò quan trọng trong việc sửa chữa thận (29).

Các chất ức chế mô metalloproteinase -2 (TIMP -2) và protein liên kết yếu tố tăng trưởng giống insulin 7 (IGFBP -7) là chất trung gian của quá trình bắt giữ chu kỳ tế bào, một phản ứng thường gây ra chấn thương thận . Cả IGFBP -7 (đến p523 và p21) và TIMP -2 (đến p27) đều ngăn chặn tác động của phức hợp protein kinase phụ thuộc cyclin và gây ra thời gian ngắn bắt giữ chu kỳ tế bào G1 (30–32). Những dấu ấn sinh học này ban đầu được phát hiện trong bối cảnh lâm sàng của bệnh hiểm nghèo và đã được FDA chấp thuận để sử dụng cùng với đánh giá lâm sàng ở những bệnh nhân thuộc đơn vị chăm sóc đặc biệt bị tổn thương tim mạch và / hoặc hô hấp cấp tính (33).

Không có phương pháp điều trị hiệu quả để giảm thiểuchấn thương thận

Dấu ấn sinh học của chức năng hình ống

Chức năng chính của ống lượn gần giàu adenosine 5'-triphosphate (ATP) là tái hấp thu phần lớn dịch lọc. Do đó, các phân tử nhỏ được lọc bởi cầu thận và được xử lý hoặc tái hấp thu bởi các ống gần có thể đóng vai trò là dấu ấn sinh học hiệu quả về chức năng của ống gần. Việc tăng nồng độ các protein này trong nước tiểu có thể cho thấy sự giảm hấp thu của megalin, một thụ thể nội bào đa liên kết, trong các ống gần trước khi tế bào chết không thể phục hồi. Ví dụ, cystatin C là một protein trọng lượng phân tử thấp 13 kDa được tạo ra với tốc độ không đổi bởi tất cả các tế bào có nhân và được loại bỏ hoàn toàn bằng cách lọc cầu thận. Mặc dù nó không được ống thận tiết ra cũng như không được tái hấp thu, nó trải qua quá trình dị hóa gần như hoàn toàn bởi các tế bào ống gần và do đó, rất ít nếu có xuất hiện trong nước tiểu trong những trường hợp bình thường. Sự suy giảm khả năng tái hấp thu ở các ống lượn gần có thể dẫn đến sự gia tăng rõ rệt nồng độ cystatin C trong nước tiểu ở động vật và người (34, 35).

1- Microglobulin (1 triệu) là một ví dụ điển hình khác về dấu hiệu của chức năng ống gần. 1M là một glycoprotein trọng lượng phân tử thấp khoảng 27 đến 30 kDa và là một thành viên khác của siêu họ lipocalin. 1M chủ yếu được tổng hợp bởi gan và có sẵn cả ở dạng tự do và ở dạng phức hợp với immunoglobulin A (IgA) (36). 1M được lọc tự do tại cầu thận và được tái hấp thu hoàn toàn qua trung gian megalin và được dị hóa bởi ống lượn gần bình thường. Do đó, sự gia tăng nồng độ 1M trong nước tiểu cho thấy có tổn thương hoặc rối loạn chức năng ống thận gần, và những bệnh nhân mắc các bệnh về ống thận được phát hiện có nồng độ 1M trong nước tiểu tăng cao. Không giống như 2- microglobulin và protein liên kết retinol, tuân theo một cơ chế tương tự, 1M ổn định hơn trên một loạt các mức độ pH trong nước tiểu (37), hiện đã làm cho nó trở thành dấu hiệu sinh học tiết niệu vượt trội về rối loạn chức năng ống.

Protein liên kết axit béo loại L hoặc loại đòn bẩy (L-FABP) là một protein 15- kDa liên kết chọn lọc với các axit béo tự do và vận chuyển chúng đến ty thể hoặc peroxisome, nơi các axit béo tự do được oxy hóa và tham gia trong cân bằng nội môi axit béo nội bào. Lần đầu tiên được phân lập trong gan dưới dạng một protein liên kết với axit oleic và bilirubin, hiện nay người ta đã biết đến một số loại FABP khác nhau, được biểu hiện trong nhiều loại mô. L-FABP tuần hoàn được cho là được lọc ở cầu thận và được tái hấp thu bởi các tế bào ống lượn gần. Mặc dù nó không được tổng hợp trong các mô hình chuột, L-FABP được biểu hiện trong các ống gần của người sau chấn thương do thiếu máu cục bộ cấp tính (38). Theo đó, mức L-FABP tăng cao đã được chứng minh là một dấu hiệu nhạy cảm và cụ thể của AKI ở cả người lớn và trẻ em (39, 40). Bởi vì L-FABP cũng được biểu hiện bởi gan, tổn thương gan có thể là một nguyên nhân tiềm năng góp phần làm tăng nồng độ dấu ấn sinh học này trong nước tiểu trong suốt quá trình AKI. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng trước đây đã chỉ ra rằng nồng độ L-FABP huyết thanh không có ảnh hưởng đáng kể đến lượng nước tiểu và nồng độ L-FABP trong nước tiểu không cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân bị bệnh gan so với những người khỏe mạnh (39–42).

Uromodulin (UMOD), còn được gọi là protein Tamm-Horsfall, là một glycoprotein 85- kDa được sản xuất độc quyền bởi các tế bào của chi tăng dần dày của Henle. Nó là loại protein phong phú nhất trong nước tiểu sinh lý và với một số lượng lớn dư lượng cysteine, có xu hướng kết tụ và là thành phần chính của phôi hyaline (43). Mặc dù chức năng sinh lý của UMOD vẫn chưa được làm sáng tỏ, nhưng nó có liên quan đến việc điều chỉnh cân bằng nội môi của muối và bảo vệ thận về mặt miễn dịch, bao gồm ngăn ngừa nhiễm trùng và ức chế sỏi thận. Các nghiên cứu trên mô hình động vật và môi trường lâm sàng đã chứng minh khả năng của nó như một dấu hiệu sinh học cho khối lượng và chức năng của ống và do đó, UMOD đã được chứng minh là có liên quan nghịch với nhiều trạng thái bệnh thận. Bằng chứng cũng cho thấy rằng UMOD là dấu hiệu trực tiếp của số lượng tế bào hình ống còn nguyên vẹn của chi đi lên của quai Henle và do đó có thể đại diện cho một dấu hiệu cho số lượng các ống chức năng còn lại (44).

Các dấu ấn sinh học về thận rất quan trọng để phát hiệnchấn thương thận

Dấu ấn sinh học của viêm thận

Việc kích hoạt các con đường viêm trong thận và tuyển dụng các tế bào viêm vào vị trí tổn thương là phản ứng sớm đối với chấn thương thận; các chất trung gian gây viêm như vậy bao gồm interleukin -18 (IL -18), một cytokine tiền viêm 18- kDa và một thành viên của họ IL -1. Là một phản ứng sớm đối với chấn thương, tiền chất của cytokine gây viêm này, pro-IL -18, được phân cắt bởi caspase 1 trong các tế bào ống thận và đại thực bào, và IL -18 được giải phóng vào lòng ống và hệ thống vòng tuần hoàn. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh rằng IL -18 là chất trung gian gây tổn thương ống thận cấp tính, gây ra thâm nhiễm cả bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân vào nhu mô thận (45, 46). Ngoài ra, IL -18 đã được chứng minh là đóng một vai trò chính trong quá trình hoạt hóa đại thực bào, với những con chuột được khắc bằng tủy xương thiếu IL -18- có ít AKI hơn những con có tủy bổ sung IL -18 (47 ). Tương tự, ở IL -18 chuột loại trực tiếp với AKI, yếu tố hoại tử khối u- (TNF-), tổng hợp oxit nitric cảm ứng, protein gây viêm đại thực bào -2 và protein hóa trị đơn bào -1 (MCP {{{ 20}}) biểu hiện RNA thông tin đều giảm, chứng tỏ tác động trung gian gây viêm chính của IL -18 trên AKI. Đáp ứng miễn dịch liên quan đến nhiều chất trung gian bổ sung, bao gồm IL -6 và IL -10. IL -6 là một chất trung gian gây viêm chính, được đặc trưng tốt trong việc điều hòa phản ứng viêm sau tổn thương thận cấp tính và đã được chứng minh là một chất chỉ điểm cao hơn ở bệnh nhân thận so với các ứng cử viên tiền viêm khác, chẳng hạn như hệ thống protein phản ứng C marker gây viêm. Mặt khác, IL -10 là một cytokine chống viêm nguyên mẫu thực hiện chức năng quan trọng là điều chỉnh và ngăn chặn tình trạng viêm, đối kháng với tác dụng của IL -6.

Ngoài ra, các tế bào ống thận cũng sản xuất MCP -1 để phản ứng với các cytokine tiền viêm, bao gồm TNF- và IL -1 (48). MCP -1 là một protein hóa học thu hút các bạch cầu đơn nhân trong máu và đại thực bào mô thông qua tương tác với thụ thể chemokine thụ thể 2 (CCR2) trên bề mặt tế bào mô típ CC (CCR2) (49, 50). Để phản ứng với các kích thích tiền viêm, MCP -1 được biểu hiện ở nhiều loại tế bào khác nhau của con người, bao gồm nguyên bào sợi, tế bào nội mô, tế bào đơn nhân máu ngoại vi và tế bào biểu mô (50–54). Sự thiếu tương quan giữa mức MCP trong nước tiểu và huyết thanh -1 gợi ý rằng MCP nước tiểu -1 được sản xuất tại chỗ bởi thận chứ không phải là kết quả của quá trình lọc MCP huyết thanh -1 (55–57) .

Các thụ thể TNF hòa tan (TNFR1 và TNFR2), dấu hiệu lưu hành của chứng viêm mức độ thấp, gần đây cũng đã được chứng minh là dấu ấn sinh học của bệnh thận. Các protein hòa tan này là dạng tuần hoàn của các thụ thể được tách ra khỏi các đối tác liên kết màng của chúng, không thể thiếu trong các con đường truyền tín hiệu TNF, và đã được chứng minh là có vai trò quan trọng trong sự tiến triển của bệnh xơ vữa động mạch và bệnh thận (58–60). Cụ thể, con đường TNF đã tham gia vào sự phát triển và tiến triển của bệnh thận đái tháo đường ở mô hình động vật (61), và ức chế TNF với protein dung hợp TNFR2 hòa tan, etanercept, đã cải thiện albumin niệu và tổn thương mô (62). Các thụ thể TNF thuộc về siêu họ thụ thể TNF, một nhóm các glycoprotein xuyên màng đơn loại 1. Sự gắn kết của TNF- với TNFRs điều chỉnh các phản ứng viêm và quá trình apoptosis thông qua việc kích hoạt yếu tố nhân kappa B (NF-κB) hoặc protein hoạt hóa 1 (AP -1). Ở người, các nghiên cứu ban đầu đã chỉ ra rằng mức tăng TNFRs lưu hành có liên quan chặt chẽ với sự tiến triển của bệnh thận đái tháo đường đến CKD giai đoạn 3 và bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD), và với tử vong do mọi nguyên nhân (59, 60, 63). Mặc dù các tài liệu chủ yếu ủng hộ việc sử dụng chúng trong bệnh thận do đái tháo đường, các phân tích phụ của bệnh nhân đái tháo đường trong các nghiên cứu này cũng đã xác nhận công dụng của chúng trong các căn nguyên khác của bệnh thận (64).

Khám và điều trị sớm có thể làm tăng cơ hội hồi phục chấn thương thận

Dấu ấn sinh học về sửa chữa thích ứng và xơ hóa

Sau khi bị viêm, chấn thương có thể được theo sau bởi các quá trình so sánh hoặc sự tiến triển liên tục của tình trạng viêm mà cuối cùng dẫn đến xơ hóa. Các con đường sửa chữa thích ứng và xơ hóa được điều chỉnh chặt chẽ này có thể được ghi lại bởi các dấu ấn sinh học nước tiểu liên quan đến các con đường này. YKL -40, còn được gọi là chitinase 3- Không thích protein 1 và BRP -39 ở chuột, là một glycoprotein gây viêm 40- kDa được sản xuất trong một loạt các loại tế bào viêm liên quan đến điều chỉnh các phản ứng thuận lợi đối với tổn thương tế bào (65). Người ta đã giả thuyết rằng protein này có thể báo hiệu phản ứng sửa chữa thích ứng sau khi bị viêm. Ví dụ: trong chấn thương phổi do thiếu oxy, BRP -39 / YKL -40 đã được chứng minh là có thể hạn chế tổn thương phổi, viêm và apxe biểu mô (66). Các nghiên cứu về chuột loại trực tiếp Brp39 đã tiết lộ rằng BRP có nguồn gốc từ đại thực bào -39 rất quan trọng trong việc hạn chế quá trình apoptosis ở ống thận thông qua kích hoạt Akt (còn được gọi là PKB, protein kinase B), và do đó cải thiện khả năng sống sót sau chấn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ ở thận ( 67).

Ngược lại, các dấu ấn sinh học khác phản ánh sự lắng đọng của chất nền ngoại bào là dấu hiệu của xơ hóa. Trong điều kiện sinh lý, thận có một lượng nhỏ collagen hiện diện trong kẽ, trong khi thận đã trải qua tổn thương kéo dài và tiến triển sẽ tăng sản xuất collagen. Procollagen type III N-terminal propeptide (PIIINP) là peptit đầu tận cùng của axit amin 42- kDa của procollagen loại III, được giải phóng trong quá trình tổng hợp và lắng đọng collagen loại III. Theo đó, mức PIIINP trong nước tiểu được cho là dấu hiệu sinh học của giai đoạn đầu của xơ hóa thận. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng mức PIIINP trong nước tiểu không tương quan với protein niệu và do đó có khả năng đại diện cho sự tổng hợp peptide này trong tuyến thượng thận (68). Công việc đang tiến hành tập trung vào sự hiểu biết ngày càng tăng của sinh lý bệnh của tổn thương thận trong điều chế sửa chữa thận. Trái ngược với tim và não, thận sở hữu khả năng tái tạo nội tại sau những xúc phạm do thiếu máu cục bộ và chất độc. Việc sửa chữa được tiến hành kịp thời hay chậm trễ có thể đóng một vai trò quan trọng trong các kết quả sau chấn thương thận. Do đó, quá trình và cân bằng giữa sửa chữa thích ứng và không thích ứng có thể là một điểm nối quan trọng cho can thiệp điều trị và là trọng tâm của các nỗ lực nghiên cứu tích cực. Sinh thiết thận là thủ thuật xâm lấn và tương đối khó, do đó, việc định lượng xơ hóa sớm trong bệnh thận mạn tính có thể trở nên khả thi với các dấu ấn sinh học không xâm lấn này.

Ví dụ, yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), có liên quan đến việc điều chỉnh phản ứng của ống thận đối với chấn thương (69, 70), được xác định là dấu hiệu sinh học của bệnh thận mãn tính thông qua phương pháp tiếp cận khám phá dựa trên bảng điểm sinh thiết thận trong một nghiên cứu trên bốn nhóm thuần tập đa dạng (71). Thông qua một phân tích chức năng không thiên vị của dữ liệu biểu hiện gen, EGF được xác định duy nhất có liên quan đến sự suy giảm chức năng thận. Cùng với mRNA EGF nội thượng thận, EGF niệu được phát hiện có tương quan chặt chẽ với eGFR tại thời điểm sinh thiết và với những thay đổi theo chiều dọc của eGFR, không phụ thuộc vào các yếu tố nguy cơ truyền thống. Hơn nữa, EGF đã bổ sung khả năng dự đoán cho các dấu hiệu tiên lượng lâm sàng truyền thống của các tiêu chí kết thúc tiến triển CKD trên bốn nhóm thuần tập đa dạng. Là một dấu ấn sinh học đặc biệt hứa hẹn, EGF trong nước tiểu đã được chứng minh là có tính đặc hiệu cao đối với thận và thường hiện diện rất ít trong huyết tương (72). Do đó, người ta đã giả định rằng EGF có thể là một dấu ấn sinh học của dự trữ chức năng tái tạo và phản ánh khả năng phản ứng lại những lời lăng mạ. Phù hợp với sự hiểu biết này, việc sử dụng EGF ngoại sinh đã tăng cường sửa chữa và tái tạo chức năng thận ở các mô hình động vật của AKI; Tuy nhiên, điều thú vị là khi có các kích thích gây viêm, EGF càng làm trầm trọng thêm tổn thương (73). Ngoài ra, EGF trong nước tiểu đã được chứng minh là có tương quan nghịch với xơ hóa mô kẽ (74), bệnh thận do đái tháo đường (75), bệnh thận IgA (69, 76), bệnh thận đa nang ở người lớn (77) và bệnh thận mạn ở trẻ em (78).

Chấn thương thận có thể gây xơ hóa thận

ỨNG DỤNG LÂM SÀNG

Bất kể căn nguyên hoặc bệnh cảnh lâm sàng, sự mất GFR nhất định do bệnh thận được phát hiện bằng sự gia tăng giống hệt nhau của nồng độ creatinin huyết thanh. Tuy nhiên, ý nghĩa của những sự gia tăng creatinine huyết thanh này đối với các cơ chế cơ bản của chấn thương và kết cục có thể khác nhau đáng kể dựa trên bối cảnh sinh lý và môi trường mà sự gia tăng xảy ra. Các dấu ấn sinh học về sức khỏe hệ thống ống thận có khả năng cung cấp độ phân giải cao hơn về các sắc thái và mức độ phức tạp của những tình trạng này, đã chứng minh khả năng cải thiện khả năng phát hiện, xác định tính nhạy cảm của bệnh, chẩn đoán bệnh thận cận lâm sàng và dự đoán tiên lượng các tác dụng phụ trong nhiều loại lâm sàng cài đặt. Người ta ngày càng đánh giá cao rằng bất kỳ dấu ấn sinh học đơn lẻ nào cũng có thể không đủ để mô tả tình trạng bệnh. Đúng hơn, những dấu ấn sinh học này phụ thuộc vào ngữ cảnh. Do đó, các dấu ấn sinh học khác nhau đã chứng minh tính hữu ích trong các môi trường khác nhau, phản ánh các khía cạnh độc đáo của các cơ chế cơ bản của chấn thương (Hình 3). Hiểu được mối quan hệ giữa các loại dấu ấn sinh học khác nhau này có thể cải thiện sự hiểu biết và khả năng hình thành các quá trình bệnh này, đồng thời cung cấp thông tin cho sự phát triển của các hợp chất điều trị mới. Chúng tôi làm nổi bật dữ liệu quan sát từ một số bối cảnh lâm sàng đa dạng, trong đó các dấu ấn sinh học này đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong việc cải thiện chăm sóc lâm sàng.

Những dấu ấn sinh học này cho thấy hứa hẹn trong việc thúc đẩy chăm sóc lâm sàng bệnh thận mãn tính

Vui lòng bấm vào đây để ĐẾN PHẦN Ⅱ