Cấu trúc não và mạng lưới chịu trách nhiệm về sự hồi tưởng trí nhớ do kích thích trong quá trình che giấu sự kích thích não sâu đối với bệnh Alzheimer

Liên hệ: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Jürgen Germann1, # Gavin JB Elias1, # Alexandre Boutet1,2 Keshav Narang1 Clemens Neudorfer1 Andreas Horn3

Aaron Loh1 Wissam Deeb4 Bryan Salvato5 Leonardo Almeida4 Kelly D. Foote4 Paul B. Rosenberg6 David F. Tang-Wai7 David A. Wolk8 Anna D. Burke9

Stephen Salloway10 Marwan N. Sabbagh11 M. Mallar Chakravarty12 Gwenn S. Smith6 Constantine G. Lyketsos6 Michael S. Okun4 Andres M. Lozano1

1 Khoa Phẫu thuật Thần kinh, Bệnh viện Tây Toronto, Mạng lưới Y tế Đại học Đại học Toronto, Toronto, Canada

2 Khoa Hình ảnh Y học, Đại học Toronto, Toronto, Canada

3 Đơn vị Rối loạn Vận động & Điều hòa Thần kinh, Khoa Thần kinh, Charité - Đại học Y khoa Berlin, Berlin, Đức

4 Viện Norman Fixel về Bệnh thần kinh, Khoa Thần kinh và Phẫu thuật Thần kinh, Đại học Y tế Florida, Hoa Kỳ

5 Đại học Bang Florida, Hoa Kỳ

6 Khoa Tâm thần và Khoa học Hành vi, Trường Y Đại học Johns Hopkins, Hoa Kỳ

7 Khoa Thần kinh, Bệnh viện Tây Toronto, Mạng lưới Y tế Đại học Đại học Toronto, Canada

8 Đại học Pennsylvania, Hoa Kỳ

9 Khoa Thần kinh, Viện Thần kinh Barrow, Phoenix, Hoa Kỳ

10 Khoa Tâm thần và Hành vi Con người và Thần kinh, Trường Y Alpert thuộc Đại học Brown, Hoa Kỳ

11 Trung tâm Sức khỏe Não bộ tại Phòng khám Cleveland Lou Ruvo, Hoa Kỳ

12 Viện Nghiên cứu Đại học Sức khỏe Tâm thần Douglas, Canada

trừu tượng

Giới thiệu: Kích thích não sâu Fornix (fx-DBS) đang được điều tra chođiều trị bệnh Alzheimer(AD). Chúng tôi đã điều tra các mối tương quan giải phẫu của các hiện tượng hồi tưởng đã được báo cáo trước đây trong quá trình kích thích não cấp tính. Phương pháp: Ba mươi chín bệnh nhân AD nhẹ đã tham gia một thử nghiệm fx-DBS trước đó (NCTO1608061) đã được nghiên cứu. Sau khi xác định vị trí các điện cực cấy ghép của bệnh nhân và lập mô hình thể tích mô được kích hoạt (VTA) bởi DBS trong quá trình kiểm tra kích thích có hệ thống, chúng tôi đã thực hiện (1) lập bản đồ VTA khôn ngoan để xác định các vùng liên quan đến hồi tưởng; (2) dự đoán dựa trên máy học về hồi tưởng xảy ra do VTA quá vòng với các cấu trúc cụ thể; (3) các kết nối chức năng quy chuẩn để xác định các mạng toàn bộ não liên quan đến flash. Kết quả: Một vùng hai não riêng biệt có liên quan đến khả năng hồi tưởng cao hơn. Fornix, hạt nhân giường của thiết bị đầu cuối stria và sự tham gia của dây thần kinh trước đã dự đoán các sự kiện trong bộ nhớ với độ chính xác 72%. Kích thích gây hồi tưởng cho thấy khả năng kết nối chức năng cao hơn với một mạng lướigợi trí nhớvà các trang web liên quan đến bộ nhớ tự truyện. Bàn luận: Những kết quả này làm rõ cơ sở lý luận thần kinh của sự kích thích gợi lên hồi tưởng.

TỪ KHÓA:Bệnh Alzheimer, kết nối não, kích thích não sâu, fornix, chụp cộng hưởng từ,kỉ niệm

1. GIỚI THIỆU

Kích thích não sâu nhắm vào vùng fornix (fx-DBS) hiện đang được điều tra chođiều trị bệnh Alzheimer(AD) .1–4 Một bài báo gần đây đã báo cáo về các hiện tượng giống như hồi tưởng cấp tính— sự nhớ lại không chủ ý của những ký ức tự truyện được các tác giả trước đó mô tả là "hồi tưởng" 5,6 — mà một nhóm nhỏ bệnh nhân AD đã trải qua trong thời gian đầu sau phẫu thuật fx- Lập trình DBS; chúng có liên quan đến các cài đặt kích thích cụ thể và dường như không liên quan đến thể tích toàn bộ não hoặc vùng hải mã nội tại.7 Các thí nghiệm tiên phong trong thế kỷ 19 và 20 liên quan đến kích thích điện trực tiếp trong phẫu thuật của vỏ não tiếp xúc 8-12 cung cấp cái nhìn sâu sắc về mối quan hệ nhân quả giữa các vùng vỏ não và hồi tưởng, và những hiểu biết này vẫn còn tồn tại.5,6 Tuy nhiên, mối quan hệ giữa các hiện tượng trí nhớ này và cấu trúc não sâu vẫn chưa được nghiên cứu một cách có hệ thống và vẫn chưa biết cấu trúc cụ thể nào tạo ra các hồi tưởng được báo cáo trong quần thể fx-DBS nói trên. Mặc dù fornix là mục tiêu được chỉ định để điều hòa thần kinh trị liệu và được biết đến là một thành phần quan trọng của các mạch ghi nhớ của não, vùng kích thích 13–15 bao gồm một số vùng chất trắng và hạt nhân khác cũng có thể đóng một vai trò nào đó. Chúng bao gồm hạt nhân phía trước, 14,16 hạt nhân vách ngăn, 17 và hạt nhân giường của các đầu cuối vân, 18 mỗi hạt trong số đó đã liên quan đếnchức năng bộ nhớvà — như fornix — được kết nối mật thiết với các cấu trúc thùy thái dương trung gian như hồi hải mã và vỏ não ruột / quanh hậu môn.19–21

Để giải quyết câu hỏi này và làm sáng tỏ thêm kiến ​​trúc của trải nghiệm trí nhớ của con người, chúng tôi đã nghiên cứu cơ sở điển hình thần kinh của hồi tưởng do kích thích ở những bệnh nhân AD nhẹ đang trải qua fx-DBS hai bên. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng bản thân fornix sẽ là nhân tố chính gây ra hiện tượng này. Tuy nhiên, do fornix có lẽ tham gia vào hầu hết các trường hợp fx-DBS và không phải tất cả bệnh nhân đều trải qua hồi tưởng, chúng tôi kỳ vọng rằng các cấu trúc lân cận cũng có thể là chất nền cần thiết. Để tạo điều kiện thuận lợi cho cuộc điều tra này, chúng tôi đã thực hiện (1) khối lượng mô hình kích hoạt mô và mô hình tuyến tính voxel về kích thích dẫn đến các sự kiện trí nhớ so với kích thích không có sự kiện; (2) dự đoán dựa trên máy học về sự xuất hiện hồi tưởng với sự tham gia của các cấu trúc não cụ thể; (3) kết nối hình ảnh cộng hưởng từ chức năng trạng thái nghỉ tiêu chuẩn (rsfMRI) liên quan đến khối lượng kích thích nói trên; và (4) xác nhận kết quả kết nối chuẩn bằng cách so sánh với cả hai vùng não trước đây được chứng minh là gợi ra hồi tưởng khi được kích thích bằng điện và cũng với các vùng và mạng liên quan nhiều đến trí nhớ tự truyện vàtruy xuất bộ nhớ.

2. VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP

Phân tích bao gồm các quan sát hành vi và dữ liệu MRI cấu trúc trước và sau phẫu thuật từ 39 bệnh nhân AD nhẹ (Bảng 1) được điều trị bằng fx-DBS hai bên như một phần của thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, bệnh nhân 42- được mô tả trước đây (Số ClinicalTrials.gov: NCT 0 1608061) .3 *** Mỗi bệnh nhân đăng ký tham gia thử nghiệm này, được các hội đồng đạo đức nghiên cứu độc lập tại mọi trang web tham gia phê duyệt, cung cấp sự đồng ý bằng văn bản. Như đã chỉ định trước đây, bệnh nhân được chẩn đoán bằng các tiêu chí chuẩn hóa và kiểm tra chuyên gia, với tiêu chí cho AD có thể xảy ra nhẹ là điểm 0,5 hoặc 1 trên thang Đánh giá chứng sa sút trí tuệ lâm sàng và điểm 12-24 trênBệnh AlzheimerThang đánh giá -11. 22 Tiêu chí bao gồm và loại trừ bổ sung để đăng ký được nêu trong Bảng S1. Tất cả bệnh nhân đều được cấy điện cực DBS tứ cực hai bên (mỗi bên bốn điểm tiếp xúc) (kiểu 3387, Medtronic, Minneapolis, MN) và được kết nối với máy phát xung cấy ghép23 (Bảng S2). Trong số 42 bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng, 3 bệnh nhân bị loại do chất lượng hình ảnh không đủ, điều này đã loại trừ khả năng định vị điện cực chính xác.

Trong quá trình lập trình hậu phẫu ban đầu của thiết bị, mỗi tiếp xúc điện cực (bốn trên mỗi dây dẫn) được thử nghiệm với kích thích tần số cao (13 0 Hz, 90 µs) bắt đầu ở điện áp thấp (∼1 volt) và tăng dần ở {{ 4}} vôn tăng lên đến điện áp tối đa chịu được (tối đa=10 vôn). Đối với mỗi lần tiếp xúc (tám cho mỗi bệnh nhân), nếu bất kỳ cài đặt nào gây ra hồi tưởng, thì cài đặt điện áp gây hồi tưởng thấp nhất sẽ được lấy mẫu, cùng với (các) cài đặt điện áp ngay bên dưới và — nếu có — ở trên không tạo ra hồi tưởng. Đối với tất cả các tiếp điểm không có sự kiện bộ nhớ gây ra, cài đặt điện áp lớn nhất được thử nghiệm đã được sử dụng. Phương pháp lựa chọn thận trọng này được thiết kế để tránh kết quả dương tính giả. Việc phân loại các sự kiện trí nhớ được xác định bằng thang điểm TEMPau (Test Episodique de Mémoire du Passé autobiographique ).24 Mặc dù chất lượng của các hồi tưởng được tạo ra bởi kích thích điện khác nhau, nhưng mục đích chính của bài báo này là làm sáng tỏ các mối tương quan thần kinh của các hiện tượng hồi tưởng nói chung chứ không phải những thay đổi tinh vi cơ bản về chất lượng bộ nhớ; như vậy, chỉ sự hiện diện (điểm TEMPau 1-4; "memory-yes") hoặc không có sự kiện bộ nhớ (TEMPau điểm 0; "memory-no") được xem xét để phân tích.

2.1 Khối lượng mô kích hoạt mô hình

Đầu tiên, chúng tôi sử dụng kỹ thuật mô hình MRI giải phẫu bệnh nhân cụ thể, cài đặt kích thích và thể tích mô được kích hoạt (VTA) để ước tính mức độ mô được điều chỉnh trực tiếp bởi DBS trong mỗi lần quan sát. Sau khi hiệu chỉnh tính không đồng nhất của tất cả các hình ảnh MR, mô hình hóa VTA được tiến hành bằng cách sử dụng một đường ống được mô tả tốt. Điều này liên quan đến việc xác định vị trí các điểm tiếp xúc điện cực trên việc thu nhận MRI sau phẫu thuật bởi hai người dùng có kinh nghiệm (AH và GJBE), chuẩn hóa phi tuyến tính thành không gian chuẩn MNI152 (sử dụng ANTS "phương sai thấp" với một chuyển đổi affine dưới vỏ bổ sung khi cần thiết) thông qua hình ảnh trước phẫu thuật được chọn lọc lõi và ước tính hình dạng / mức độ của trường điện bằng cách sử dụng mô hình phương pháp phần tử hữu hạn với 0. Ngưỡng chuyển màu 2 V / mm.25,26 Một VTA được ước tính cho mỗi "memory-yes" và "được lấy mẫu các quan sát không có bộ nhớ "sử dụng cài đặt kích thích tương ứng (tiếp xúc và điện áp) và ước tính độ dẫn điện quanh điện cực bắt nguồn từ các mồi mô không gian tiêu chuẩn. Các VTA bên trái được lật trong mặt phẳng sagittal để tạo điều kiện thuận lợi cho việc phân tích ở cấp độ nhóm. Hình 1 cung cấp một bản tóm tắt trực quan về các bước xử lý hình ảnh thần kinh chính được sử dụng trong bài báo này.

2.2 Phân tích bằng voxel toàn bộ não về các VTA gây hồi tưởng

Tiếp theo, các VTA "có bộ nhớ" và "không có bộ nhớ" được phân tầng theo điện áp tiếp xúc và kích thích để kiểm tra các tác động có thể có của các yếu tố này độc lập với vị trí của VTA. Các mô hình tuyến tính đơn giản đã được ước tính để đánh giá mối quan hệ giữa tiếp xúc và điện áp, và giữa các sự kiện điện áp và bộ nhớ. Sau đó, hồi quy logistic khôn ngoan bằng voxel toàn bộ não so sánh VTAs "có nhớ" và "không nhớ" được tiến hành để xác định các vùng não liên quan đến hồi tưởng trong khi kiểm soát điện áp kích thích.

2.3 Phân loại máy vector hỗ trợ

Học máy hỗ trợ vectơ (SVM) sau đó được sử dụng để thẩm vấn sâu hơn các cấu trúc não điều khiển các đoạn hồi tưởng và xác định mức độ mà sự tham gia của chúng có thể dự đoán các sự kiện trong bộ nhớ. Cụ thể, sự hiện diện và mức độ (tính bằng mm3) của sự chồng chéo giữa các VTA và cấu trúc (như được xác định bằng cách sử dụng bản đồ não có độ trung thực cao được phân đoạn theo cách thủ công) 27 trong các vùng liên quan đến bộ nhớ đã được tính toán và sử dụng để phân loại VTA là "có bộ nhớ" hoặc " bộ nhớ-không ”. Mô hình hóa được thực hiện với bộ dữ liệu cân bằng gồm 343 quan sát cho cả nhóm "có bộ nhớ" và "không có bộ nhớ"; các quan sát bổ sung cho nhóm thuần tập "memory-yes" được tạo bằng cách lấy mẫu ngẫu nhiên có thay thế. Mô hình phức tạp nhất phân loại tốt nhất những quan sát này đã được xác định và xác thực bằng cách sử dụng 10- lần đầu tiên (phân chia ngẫu nhiên thành 10 nhóm cân bằng ("có bộ nhớ" và "không có bộ nhớ"), 3 với 35 thành viên mỗi nhóm và 7 với 34) phương pháp xác nhận chéo. Ngoài ra, một mô hình thay thế phân loại các sự kiện bộ nhớ chỉ dựa trên điện áp và tiếp xúc điện cực đã được tạo ra cho các mục đích so sánh.

2.4 Lập bản đồ kết nối của các VTA gây hồi tưởng

Để điều tra mạng lưới não rộng hơn liên quan đến kích thích gây hồi tưởng, các bản đồ kết nối toàn bộ não được tạo ra cho mỗi VTA bằng cách sử dụng bộ dữ liệu 3 Tesla rsfMRI chuẩn chất lượng cao như đã mô tả trước đây. 25,28–31 Dữ liệu chuẩn được sử dụng cho phân tích sơ cấp thay vì hình ảnh rsfMRI lấy từ bệnh nhân vì hình ảnh sau này không có ở phần lớn bệnh nhân và có độ trung thực thấp (ví dụ: 1,5 Tesla) khi hiện diện. Theo phương pháp kết nối này, các mối tương quan với vùng hạt giống (tức là VTA) được thu được đối với mỗi voxel trong não dựa trên thời gian dao động tín hiệu tần số thấp phụ thuộc vào mức oxy trong máu (BOLD) trên 1000 đối tượng khỏe mạnh (độ tuổi : 18- 35 năm; 57 phần trăm nữ) (tập lệnh MATLAB nội bộ, The MathWorks, Inc., Phiên bản R2018a. Natick, MA). Sau đó, hồi quy logistic khôn ngoan toàn bộ não được tiến hành để xác định các vùng não có sự kết nối có liên quan đến tỷ lệ các sự kiện trí nhớ. Cuối cùng, để xác nhận những kết quả chuẩn mực này, một phân tích kết nối bổ sung đã được thực hiện bằng cách sử dụng một kết nối cụ thể cho từng bệnh được tập hợp từ 12 bệnh nhân AD DBS có sẵn hình ảnh rsfMRI trước phẫu thuật.

2.5 Sự chồng chéo kết nối với các mạng bộ nhớ chuẩn

Để khám phá những phát hiện này có liên quan như thế nào đến các tài liệu về con người có liên quan, chúng tôi đã phân tích sự chồng chéo không gian giữa mạng kết nối chức năng hồi tưởng do DBS gây ra và (1) cấu trúc não được xác định thông qua phân tích tổng hợp là gợi lên các sự kiện ký ức khi được kích thích5; và (2) các vùng não có phản ứng BOLD liên quan đến trí nhớ theo phân tích tổng hợp Neurosynth của các nghiên cứu fMRI dựa trên nhiệm vụ đã được công bố.32 Đối với trước đây, chúng tôi đã chọn các vùng xác suất song phương quan tâm (ROI) bằng cách sử dụng tập bản đồ tiêu chuẩn hóa (Harvard Tập bản đồ vỏ não-dưới vỏ của Oxford) trong không gian MNI (Hình 4A) .33 Đối với phần sau, chúng tôi sử dụng bản đồ liên kết siêu phân tích của voxels liên kết với bộ nhớ tự truyện và truy xuất bộ nhớ trong 84 và 228 nghiên cứu fMRI đã có từ trước, tương ứng. Để đánh giá xem sự chồng chéo với các thực thể này có phải là không ngẫu nhiên hay không, chúng tôi đã hoán vị các voxel trong mạng kết nối hồi tưởng do DBS gây ra 1000 lần và xác định mức độ trùng lặp của mỗi hoán vị với ROI và bản đồ liên kết phân tích tổng hợp đã nói ở trên. Để xác thực bổ sung, chúng tôi đã sử dụng "bộ giải mã" Neurosynth để xác định các mạng chức năng hành vi — bắt nguồn từ tất cả các phân tích tổng hợp fMRI có sẵn — với sự tương đồng về không gian lớn nhất với mạng hồi tưởng.32,34

2.6 Thống kê

Tất cả các phân tích thống kê được thực hiện bằng R và RMINC. Gói pROC (phiên bản 1.16.2) được sử dụng để tính toán đường cong đặc tính vận hành máy thu (ROC) và gói e1 0 71 (phiên bản 1. 7-3) được sử dụng cho máy vectơ hỗ trợ ( hoặc SVM) phân tích. Hiệu chỉnh toàn bộ não cho nhiều phép so sánh được thực hiện bằng cách sử dụng tỷ lệ phát hiện sai (FDR; ngưỡng voxel của PFDR <0,05). để="" củng="" cố="" mọi="" kết="" quả="" ánh="" xạ="" vta="" khôn="" ngoan="" về="" voxel="" và="" giải="" quyết="" sự="" hiện="" diện="" của="" các="" quan="" sát="" không="" độc="" lập="" trong="" dữ="" liệu="" của="" chúng="" tôi,="" chúng="" tôi="" cũng="" đã="" tiến="" hành="" phân="" tích="" hoán="" vị="" không="" tham="" số="" ở="" cấp="" độ="" cụm.="" theo="" cách="" tiếp="" cận="" được="" mô="" tả="" trước="" đây,="" điểm="" số="" lâm="" sàng="" liên="" quan="" đến="" mỗi="" vta="" được="" xáo="" trộn="" ngẫu="" nhiên="" trên="" tất="" cả="" các="" kết="" hợp="" tiếp="" xúc="" với="" chì,="" tạo="" ra="" 10,="" 000="" tập="" dữ="" liệu="" hoán="" vị="" mới.="" tóm="" tắt="" số="" liệu="" thống="" kê="" q="" thu="" được="" cho="" mỗi="" tập="" dữ="" liệu="" và="" độ="" lớn="" thống="" kê="" tóm="" tắt="" của="" bản="" đồ="" voxel="" thực="" tế="" và="" bản="" đồ="" hoán="" vị="" được="" so="" sánh="" để="" phân="" biệt="" tính="" hợp="" lệ="" của="" các="" kết="" quả="" quan="" sát="">

3. KẾT QUẢ

Trong số 39 bệnh nhân được đưa vào phân tích, 18 (46%) bệnh nhân đã trải qua hiện tượng hồi tưởng ít nhất một lần, trong khi 21 bệnh nhân (54%) chưa bao giờ trải qua hiện tượng hồi tưởng. Đặc điểm nhân khẩu học cơ bản là tương tự giữa hai nhóm bệnh nhân này (Bảng 1). Tổng cộng, 43 quan sát "có nhớ" và 343 quan sát "có nhớ" đã được lấy mẫu, và một VTA riêng biệt được tạo cho mỗi quan sát. Sự phân tầng của VTA "có bộ nhớ" và "không có bộ nhớ" theo điện áp tiếp xúc và kích thích cho thấy rằng kích thích được phân phối từ ba tiếp điểm ở lưng nhiều hơn (tiếp điểm "1-3") đôi khi tạo ra các sự kiện bộ nhớ cấp tính, trong khi kích thích tại tiếp xúc gần nhất (liên hệ "0") không bao giờ làm (Hình 2A). Tiếp xúc có ảnh hưởng đáng kể đến điện áp, với điện áp trung bình tăng dần khi kích thích di chuyển theo mặt lưng (P <0. 0="" 0="" 1,="" điện="" áp="" tại="" các="" tiếp="" điểm="" 0-3="" [="" bụng="" đến="" lưng,="" trung="" bình="" ±="" độ="" lệch="" chuẩn]:="" tiếp="" điểm="" 0:="" 5,16="" ±="" 1,22="" vôn,="" tiếp="" điểm="" 1:="" 5,66="" ±="" 1,61="" vôn;="" tiếp="" điểm="" 2:="" 6,36="" ±="" 1,99="" vôn;="" tiếp="" điểm="" 3:="" 7,57="" ±="" 2,26="" vôn).="" điều="" này="" có="" khả="" năng="" phản="" ánh="" xu="" hướng="" kích="" thích="" lớn="" hơn="" để="" tạo="" ra="" các="" tác="" dụng="" phụ="" tự="" trị="" khó="" chịu="" tại="" các="" điểm="" tiếp="" xúc="" với="" bụng="" (do="" đó="" hạn="" chế="" điện="" áp="" được="" dung="" nạp),="" ở="" gần="" các="" nhân="" vùng="" dưới="" đồi.7="" điện="" áp="" thấp="" hơn="" đáng="" kể="" đối="" với="" "memory-yes"="" so="" với="" "memory-="" không="" có="" "vta="" cả="" tổng="" thể="" (trung="" bình="" ±="" độ="" lệch="" chuẩn,"="" memory-yes="" ":="" 5,67="" ±="" 2.="" 0="" 1="" volt;"="" memory-no="" ":="" 6,36="" ±="" 2,05="" volt,="" p=""><0,01) và="" riêng="" lẻ="" cho="" các="" tiếp="" điểm="" 2="" (="" trung="" bình="" ±="" độ="" lệch="" chuẩn,="" "bộ="" nhớ-có":="" 5,63="" ±="" 1.="" 86="" vôn;="" "bộ="" nhớ-không":="" 6,54="" ±="" 2.="" 00="" vôn,="" p=""><0,05) và="" 3="" (trung="" bình="" ±="" độ="" lệch="" chuẩn="" ,="" "bộ="" nhớ-có":="" 6,14="" ±="" 2,29="" vôn;="" "bộ="" nhớ-không":="" 7,81="" ±="" 2,18="" vôn,="" p=""><0,01) (hình="">

3.1 Phân tích VTA thông minh bằng voxel toàn bộ não

Sử dụng hồi quy logistic voxel toàn bộ não để điều tra mối liên hệ giữa vị trí VTA và các sự kiện bộ nhớ, chúng tôi đã xác định được hai cụm quan trọng (mỗi voxel đã vượt qua hiệu chỉnh FDR tại PFDR <0. {{1="" 0}}="" 5):="" một="" cụm="" lưng="" ở="" màng="" não="" trước,="" đâm="" vào="" cột="" của="" ức="" đòn="" chũm,="" vùng="" vách="" ngăn,="" nhân="" giường="" của="" các="" đầu="" cuối="" vân="" (bnst),="" và="" hạch="" trước,="" có="" liên="" quan="" đến="" khả="" năng="" xảy="" ra="" các="" sự="" kiện="" trí="" nhớ="" nhiều="" hơn;="" và="" một="" cụm="" trung="" tâm="" ở="" vùng="" dưới="" đồi="" có="" liên="" quan="" đến="" khả="" năng="" xảy="" ra="" các="" sự="" kiện="" bộ="" nhớ="" thấp="" hơn="" (hình="" 2c;="" bảng="" s3).="" để="" xác="" nhận="" rằng="" những="" kết="" quả="" này="" không="" bị="" thúc="" đẩy="" bởi="" các="" đặc="" điểm="" cụ="" thể="" của="" bệnh="" nhân="" của="" những="" cá="" nhân="" báo="" cáo="" hồi="" tưởng="" về="" trí="" nhớ,="" một="" phân="" tích="" mô="" hình="" hiệu="" ứng="" hỗn="" hợp="" tuyến="" tính="" với="" đối="" tượng="" là="" một="" biến="" ngẫu="" nhiên="" (thiết="" kế="" số="" đo="" lặp="" lại)="" đã="" được="" thực="" hiện,="" chỉ="" xem="" xét="" những="" bệnh="" nhân="" có="" ít="" nhất="" một="" sự="" kiện="" đáng="" nhớ.="" ở="" những="" bệnh="" nhân="" này,="" chúng="" tôi="" so="" sánh="" từng="" cài="" đặt="" gợi="" ra="" hồi="" tưởng="" với="" một="" cài="" đặt="" phù="" hợp="" ở="" cùng="" một="" điểm="" tiếp="" xúc,="" ngay="" bên="" dưới="" điện="" áp,="" không="" gợi="" ra="" hồi="" tưởng.="" phân="" tích="" bổ="" sung="" này,="" sử="" dụng="" tăng="" cường="" cụm="" không="" có="" ngưỡng38="" (tfce;="" ngưỡng="" voxel="" của="" pbonferroni=""><0. 000="" 1)="" để="" hiệu="" chỉnh="" nhiều="" lần="" so="" sánh,="" đã="" khẳng="" định="" lại="" kết="" quả="" của="" toàn="" bộ="" phân="" tích="" mẫu,="" xác="" định="" một="" cụm="" voxel="" gần="" giống="" nhau="" để="" được="" liên="" kết="" đáng="" kể="" với="" những="" đoạn="" hồi="" tưởng="" trong="" bộ="" nhớ="" (hình="" s1).="" chỉ="" cụm="" lưng="" nằm="" trong="" vùng="" được="" thử="" nghiệm="" hoán="" vị="" không="" tham="" số="" là="" không="" ngẫu="" nhiên="" (ppermutation=""><0,05, n="10," 000="" hoán="">

3.2 Phân loại máy vector hỗ trợ

Mô hình SVM đã củng cố vai trò của fornix, BNST và premissure trong việc gợi ra những đoạn hồi tưởng của bộ nhớ khi kích thích điện. Một mô hình sử dụng điện áp kích thích, sự chồng chéo thể tích (liên tục) với BNST, và xung lực (nhị phân) trên fornix và anterior commissure được cho là thành công nhất trong việc phân loại VTA (Hình 3). Mô hình này đạt độ chính xác 72 phần trăm (tỷ lệ âm tính thực: 0. 68, tỷ lệ âm tính giả: 0. 24, tỷ lệ dương tính giả: 0. 32, tỷ lệ dương tính thật : 0. 76) và 77 phần trăm diện tích dưới đường cong đặc tính vận hành máy thu (ROC) (AUC) so với hiệu suất cơ hội (5 {{2 0}} phần trăm). Việc bổ sung các thành phần khác như vùng vách ngăn, các cấu trúc màng não khác, điểm số thang đo nhận thức trong thang điểm đánh giá bệnh Alzheimer cơ bản, hoặc các đặc điểm nhân khẩu học (ví dụ: tuổi hoặc giới tính) không cải thiện hiệu suất. Mô hình thay thế đã bỏ qua sự tham gia của cấu trúc giải phẫu và chỉ sử dụng điện áp và tiếp xúc với điện cực, hoạt động kém hơn (độ chính xác 67%; tỷ lệ âm tính thực: 0. 46, tỷ lệ âm tính giả: 0. 11 , tỷ lệ dương tính giả: 0. 54, tỷ lệ dương tính thật: 0. 89; 67 phần trăm AUC). Xác thực chéo gấp 10 lần các VTA được phân loại theo mô hình tốt nhất với độ chính xác 71 phần trăm (tỷ lệ âm tính đúng: 0. 64, tỷ lệ âm tính giả: 0. 22, tỷ lệ dương tính giả: 0,36, đúng- tỷ lệ dương tính: 0,78) (Hình S2).

3.3 Lập bản đồ kết nối của các hiện tượng hồi tưởng

Hồi quy logistic khôn ngoan toàn bộ não của các bản đồ kết nối cụ thể VTA đã xác định một số vùng não có sự kết nối liên quan đến các sự kiện đáng nhớ. Kích thích gây hồi tưởng có liên quan đến đáng kể (mỗi voxel vượt qua hiệu chỉnh FDR ở PFDR <0. 05)="" kết="" nối="" lớn="" hơn="" với="" các="" thùy="" thái="" dương="" bên="" và="" trung="" gian="" hai="" bên,="" vùng="" trước="" trán,="" vỏ="" não="" và="" vỏ="" não="" (hình="" 4a).="" những="" vùng="" tương="" tự="" này="" cũng="" có="" liên="" quan="" đáng="" kể="" đến="" kích="" thích="" gây="" hồi="" tưởng="" khi="" sử="" dụng="" một="" kết="" nối="" cụ="" thể="" cho="" từng="" bệnh,="" chứng="" thực="" kết="" quả="" chuẩn="" của="" chúng="" tôi="" (hình="">

3.4 Chồng chéo kết nối với các mạng bộ nhớ chuẩn

Sau đó, mức độ trùng lặp giữa cấu hình kết nối hồi tưởng do DBS gây ra này và ROI kích thích bộ nhớ được báo cáo trước đó và bản đồ liên kết phân tích tổng hợp liên quan đến bộ nhớ sau đó được tính toán. Như được xác minh bằng thử nghiệm hoán vị (n=1000 hoán vị), sự chồng chéo không ngẫu nhiên đáng kể đã được quan sát thấy giữa kết nối hồi tưởng và một số ROI (hạch hạnh nhân, hồi hải mã, con quay thái dương giữa, con quay hồi hải mã và vỏ não không) cũng như cả hai bản đồ liên kết "truy xuất bộ nhớ" và "bộ nhớ tự truyện" (Hình 4B-D). Bằng cách sử dụng "bộ giải mã" Neurosynth, chúng tôi đã xác định được năm mạng hành vi tương tự nhất hàng đầu là "tự truyện" (r=0. 24), "tập" (r=0. 20), "truy xuất" (r=0. 17), "bộ nhớ tự truyện" (r=0. 17) và "bộ nhớ nhiều tập" (r=0. 17).

Khu vực của màng não trước lưng nổi lên là quan trọng để tạo ra những đoạn hồi tưởng về trí nhớ; thông tin chi tiết thu được từ việc học máy cũng gợi ý rằng BNST, 39,40 fornix, 15,41,42 và tiền nhiệm vụ, đặc biệt là 43–45, đã đóng góp vào những sự kiện này. Thực tế là một mô hình kết hợp sự chồng chéo với các cấu trúc này hoạt động tốt hơn so với một mô hình thay thế chỉ dựa vào điện áp kích thích và tiếp xúc — đặc biệt là tránh xác định dương tính giả của các hồi tưởng — nhấn mạnh rằng sự xuất hiện của các sự kiện ký ức không thể được giải thích đầy đủ bằng cường độ kích thích hoặc tương đối độ sâu, thay vì được dự đoán chính xác hơn bằng cách "đánh" vào các chất nền thần kinh cụ thể. Cả ba cấu trúc này đều có liên quan nhiều đến chức năng bộ nhớ. 14,15,19,39–45 Quan tâm, khối lượng chồng chéo VTA dường như tạo ra sự khác biệt đối với cảm ứng hồi tưởng đối với cấu trúc chất xám (BNST) nhưng không cho hai cấu trúc chất trắng. Điều này có thể phản ánh bản chất liên tục của các sợi trục vật chất trắng và quan điểm cho rằng sự tác động lên một mặt cắt xung quanh của một bó nhất định sẽ lan truyền cùng với mức độ của nó.

Thông qua lập bản đồ rsfMRI quy chuẩn, chúng tôi nhận thấy rằng các VTA liên quan đến hồi tưởng được ưu tiên kết nối với một mạng lưới não rộng hơn, chủ yếu bao gồm các thùy thái dương giữa và bên, các vùng trước trán, vỏ não trong và các vùng nhân. Những vùng tương tự này có liên quan đến việc nhớ lại ký ức tự truyện bằng hoạt động kích thích não trước đó5 và các nghiên cứu hình ảnh thần kinh chức năng, 32 cũng như trong một phân tích lập bản đồ quy chuẩn gần đây về các tổn thương não gây ra chứng hay quên.19 Thật vậy, BNST, fornix và anterior commissure được biết là kết nối mật thiết về cấu trúc với thùy thái dương bên và trung gian.13,16,18 Điều này, cùng với bằng chứng hội tụ được mô tả ở đây, đặt những cấu trúc này vào trung tâm của mạng lưới gợi nhớ giả định này và gợi ý rằng chúng có thể phù hợp một cách lý tưởng để gợi lên khái niệm ký ức tự truyện . Các nghiên cứu tiềm năng trong tương lai ở người nên tiếp nối dòng nghiên cứu này, tìm cách làm rõ các vai trò cụ thể hơn cho từng cấu trúc và làm việc để phân biệt mức độ cần thiết hoặc đủ của chúng đối với các đoạn hồi tưởng.

Nghiên cứu này có một số hạn chế. Đầu tiên, việc thu thập dữ liệu hồi tưởng về hành vi có thể đã bị ảnh hưởng bởi các hiện tượng AD khác như ảo tưởng hoặc mất phương hướng. Các hạn chế khác liên quan đến các phương pháp hình ảnh thần kinh được sử dụng. Phương pháp phần tử hữu hạn Mô hình VTA được sử dụng để ước tính kích thước và hình dạng của các trường điện do DBS tạo ra. Mặc dù cách tiếp cận này sử dụng các giá trị độ dẫn và phân đoạn mô không gian tiêu chuẩn để ước tính mức độ của trường điện, nhưng nó vẫn là một cách đơn giản hóa cách thức mà kích thích điện giao tiếp với não. Tuy nhiên, phương pháp này đã được sử dụng trong một số ấn phẩm gần đây25,46 và đã được chứng minh là dự đoán sự cải thiện lâm sàng đối với dữ liệu ngoài mẫu.36 Ngoài ra, phân tích kết nối của chúng tôi được thực hiện chủ yếu bằng cách sử dụng dữ liệu quy chuẩn và do đó có thể đã bỏ qua một số đặc điểm riêng của kết nối chức năng bệnh nhân hoặc bệnh lý cụ thể. Tuy nhiên, nhược điểm này được bù đắp một phần bởi một số ưu điểm rõ ràng của dữ liệu quy chuẩn. Không giống như hình ảnh thu được ở bệnh nhân, thường có chất lượng dưới mức tối ưu, dữ liệu quy chuẩn được thu thập thông qua các sáng kiến ​​như Dự án Siêu cấu trúc gen não cung cấp độ phân giải không gian vượt trội và tỷ lệ tín hiệu trên nhiễu. 32,47,48 Hơn nữa, chúng tôi có thể tái tạo kết nối chính là kết quả sử dụng kết nối cụ thể theo bệnh được lấy từ một tập hợp con các bệnh nhân AD-DBS của chúng tôi có dữ liệu rsfMRI trước phẫu thuật, cho thấy rằng những phát hiện này đúng trong nhóm dân số cụ thể này. Điều này phù hợp với công trình gần đây của Wang và các đồng nghiệp49 so sánh khả năng của các kết nối bình thường khỏe mạnh, bệnh cụ thể và bệnh nhân cụ thể để dự đoán phản ứng điều trị DBS của bệnh Parkinson, phát hiện ra rằng mỗi kết nối xác định một mô hình toàn bộ não tương tự có liên quan đáng kể đến kết quả tối ưu.

Tóm lại, những hiểu biết sâu sắc từ mô hình VTA, học máy và kết nối chức năng quy chuẩn chỉ ra rằng BNST, fornix và giao ban trước là cơ sở chính cục bộ của hồi tưởng được gợi lên trong vùng fornix DBS và kích thích gây hồi tưởng tương tác với mạng não phân tán đã liên quan trước đó trong tự truyệntruy xuất bộ nhớ. Những phát hiện này có thể cung cấp cơ sở cho các liệu pháp điều tra công việc trong tương lai nhằm ổn định hoặcCải thiện bộ nhớở bệnh nhân sa sút trí tuệ.

SỰ ĐÓNG GÓP CỦA TÁC GIẢ

Jürgen Germann, Gavin JB Elias và Alexandre Boutet đã hình thành thí nghiệm. Wissam Deeb, Bryan Salvato, Leonardo Almeida, Kelly D. Foote, Paul B. Rosenberg, David F. Tang-Wai, David A. Wolk, Anna D. Burke, Stephen Salloway, Marwan N. Sabbagh, M. Mallar Chakravarty, Gwenn S. Smith, Constantine G. Lyketsos, Michael S. Okun và Andres M. Lozano đã thu thập dữ liệu. Andreas Horn đã thực hiện đăng ký hình ảnh MR và bản địa hóa điện cực. Alexandre Boutet và Keshav Narang đã xây dựng các VTA. Aaron Loh đã xây dựng hệ thống kết nối dành riêng cho bệnh nhân. Jürgen Germann và Gavin JB Elias thực hiện phân tích dữ liệu. Jürgen Germann, Gavin JB Elias, và Clemens Neudor fer đã viết bản thảo. Tất cả các tác giả đã chỉnh sửa bản thảo. Andres M. Lozano giám sát dự án.

NGƯỜI GIỚI THIỆU

1 Hamani C, McAndrews MP, Cohn M, et al. Tăng cường trí nhớ do kích thích não sâu vùng dưới đồi / fornix. Ann Neurol. 2008; 63: 119-123.

2. Laxton AW, Tang-Wai DF, McAndrews MP, et al. Một thử nghiệm giai đoạn I về kích thích não sâu của các mạch ghi nhớ trong bệnh Alzheimer. Ann Neurol. 2010; 68: 521-534.

3. Leoutsakos J-MS, Yan H, Anderson WS, et al. Kích thích não sâu nhắm mục tiêu Fornix cho Chứng mất trí nhớ Alzheimer Nhẹ (Thử nghiệm ADvance): một cuộc theo dõi hai năm bao gồm cả Kết quả Kích hoạt Trì hoãn. J Alzheimers Dis. 2018; 64: 597-606.

4. Lozano AM, Fosdick L, Chakravarty MM, et al. Một nghiên cứu giai đoạn II về kích thích não sâu của Fornix trong bệnh Alzheimer nhẹ. J Alzheimers Dis; 2016: 1-11.

5. Curot J, Busigny T, Valton L, và cộng sự. Bộ nhớ được xem xét kỹ lưỡng thông qua kích thích điện não: đánh giá về các hiện tượng kinh nghiệm trong 80 năm. Neurosci Biobehav Rev. 2017; 78: 161-177.

6. Curot J, Roux FE, Sol JC, Valton L, Pariente J, Barbeau EJ. Đánh thức craniotomy và cảm ứng trí nhớ thông qua kích thích điện: tại sao những phát hiện của Penfield không được nhân rộng trong kỷ nguyên hiện đại ?. Phẫu thuật thần kinh. Năm 2020; 87: E 130- E137.

7. Deeb W, Salvato B, Almeida L, et al. Fornix-vùng não sâu kích thích trí nhớ Hồi tưởng trong bệnh Alzheimer. N Engl J Med. 2019; 381: 783-785.

8. Ferrier D. Các Chức Năng Của Bộ Não. Luân Đôn: Smith, Elder & Co .; Năm 1876.

9. Ferrier D. Người Croonian giảng về bản địa hóa não. Br Med J. 1890; 1: 1349-1355.

10. Foerster O. Vỏ não ở người. Cây thương. Năm 1931; 221: 309-312.

11. Các cơ chế bộ nhớ Penfield W. Khoa tâm thần Arch Neurol. Năm 1952; 67: 178.

12. Penfield W, Rasmussen T. Vỏ não của con người: một nghiên cứu lâm sàng về sự định vị chức năng. JAMA. Năm 1950; 144: 1412.

13. DeVito JL, Jr WhiteLE. Các phép chiếu từ fornix đến sự hình thành hồi hải mã ở khỉ sóc. J Comp Neurol. Năm 1966; 127: 389-398.

14. Botez-Marquard T, Botez MI. Trí nhớ thị giác bị suy giảm sau khi tổn thương dây thần kinh trước và bên phải. Arch Neurol. Năm 1992; 49: 321- 324. 15. Douet V, Chang L. Fornix như một chất đánh dấu hình ảnh cho tình trạng suy giảm trí nhớ theo từng đợt khi lão hóa khỏe mạnh và trong các chứng rối loạn thần kinh khác nhau. Tế bào thần kinh lão hóa phía trước. 2014; 6: 343.

16. Peltier J, Verclytte S, Delmaire C, Pruvo JP, Havet E, Le Gars D. Giải phẫu vi phẫu của tuyến trước: tương quan với theo dõi hình ảnh sợi căng khuếch tán và liên quan đến lâm sàng. Phẫu thuật thần kinh. 2011; 69: trên 241- trên 246; thảo luận trên 246–7.

17. Berti A, Arienta C, Papagno C. Một trường hợp mất trí nhớ sau khi cắt bỏ vách ngăn. J Neurol Khoa tâm thần phẫu thuật thần kinh. Năm 1990; 53: 922-924.

18. Staniloiu A, Markowitsch HJ. Mối quan hệ giữa cảm xúc và nhận thức: hạch hạnh nhân, cảm xúc và mức độ liên quan của bản thân trong ký ức nhiều tập - tự truyện. Behav Brain Sci. 2012; 35

19. Ferguson MA, Lim C, Cooke D, và cộng sự. Một mạch ghi nhớ của con người bắt nguồn từ các tổn thương ở não gây ra chứng hay quên. Nat Commun. 2019; 10: 3497.

20. Mishkin M. Một hệ thống trí nhớ ở khỉ. Philos Trans R Soc Lond B Biol Khoa học viễn tưởng. Năm 1982; 298: 83-95.

21. Squire LR, Wixted JT. Khoa học thần kinh nhận thức của trí nhớ con người kể từ HM Annu Rev Neurosci. 2011; 34: 259-288.

22. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al. Giới thiệu về các khuyến nghị từ các nhóm làm việc của Viện Quốc gia về Người cao tuổi-Hiệp hội Alzheimer về các hướng dẫn chẩn đoán bệnh Alzheimer. Bệnh mất trí nhớ Alzheimer. 2011; 7: 257-262.

23. Jack CR Jr, Bernstein MA, Fox NC, et al. Sáng kiến ​​chẩn đoán thần kinh bệnh Alzheimer (ADNI): Phương pháp MRI. J Magn Reson Hình ảnh. 2008; 27: 685-691.

24. Piolino P, Desgranges B, Eustache F. Ký ức tự truyện theo giai đoạn theo thời gian: Những phát hiện về nhận thức, tâm lý thần kinh và hình ảnh thần kinh. Rối loạn tâm thần kinh. 2009; 47: 2314-2329.

25. Horn A, Reich M, Vorwerk J, et al. Khả năng kết nối dự đoán kết quả kích thích não sâu trong bệnh Parkinson. Ann Neurol 2017; 82: 67- 78.

26 Horn A, Li N, Dembek TA, et al. Lead-DBS v2: Hướng tới một đường ống toàn diện cho hình ảnh kích thích não sâu. Hình ảnh thần kinh. 2019; 184: 293-316.

27. Neudorfer Clemens, Germann Jürgen, Elias Gavin JB, Gramer Robert, Boutet Alexandre, Lozano Andres M. (2020) Tập bản đồ hình ảnh cộng hưởng từ in vivo có độ phân giải cao về vùng dưới đồi của con người. Dữ liệu Khoa học, 7 (1),

28. Joutsa J, Shih LC, Horn A, et al. Xác định mục tiêu điều trị từ các tổn thương não có lợi tự phát. Ann Neurol. 2018; 84: 153-157.

29. Elias GJB, Giacobbe P, Boutet A, et al. Kiểm tra mạch hoảng sợ với kích thích não sâu: phân tích kết nối và xem xét tài liệu. Kích thích não bộ. Năm 2020; 13: 10-14.

30. Boutet A, Jain M, Elias GJB, et al. Cơ sở mạng lưới các cơn co giật do kích thích não sâu: tổng quan tài liệu và phân tích kết nối. Thế giới Neurosurg. 2019; 132: 314-320.

31. Mithani K, Boutet A, Germann J, et al. Mạng lưới tổn thương khu trú tự do co giật sau khi cắt đốt nhiệt kẽ bằng laser có hướng dẫn MR. Tái bản khoa học 2019; 9: 18598.

32. Yarkoni T, Poldrack RA, Nichols TE, Van Essen DC, Wager TD. Tổng hợp tự động quy mô lớn dữ liệu hình ảnh thần kinh chức năng của con người. 2011; 8: 665-670.

33. Desikan RS, Ségonne F, Fischl B, et al. Một hệ thống ghi nhãn tự động để chia nhỏ vỏ não người trên quét MRI thành các vùng quan tâm dựa trên con quay. Hình ảnh thần kinh. Năm 2006; 31: 968-980.

34. Rubin TN, Koyejo O, Gorgolewski KJ, Jones MN, Poldrack RA, Yarkoni T. Giải mã hoạt động của não bằng cách sử dụng bản đồ giải phẫu chức năng xác suất quy mô lớn về nhận thức của con người. PLoS Comput Biol. 2017; 13: e1005649.

35. Eisenstein SA, Koller JM, Black KD, et al. Giải phẫu chức năng kích thích nhân dưới đồi trong bệnh Parkinson. Ann Neurol. 2014; 76: 279-295.

36. Dembek TA, Roediger J, Horn A, et al. Điểm ngọt xác suất dự đoán kết quả vận động để kích thích não sâu trong bệnh Parkinson. Ann Neurol. 2019; 86: 527-538.

37. Dembek TA, Barbe MT, Åström M, et al. Lập bản đồ xác suất về tác động kích thích não sâu trong chứng run cơ bản. Hình ảnh thần kinh Clin. 2017; 13: 164-173.

38. Smith SM, Nichols TE. Cải tiến cụm không ngưỡng: giải quyết các vấn đề về làm mịn, phụ thuộc vào ngưỡng và bản địa hóa trong suy luận cụm. Hình ảnh thần kinh. 2009; 44: 83-98.

39. Goode TD, Maren S. Vai trò của hạt nhân giường của đầu cuối vân trong học tập và trí nhớ không thuận lợi. Tìm hiểu Mem. 2017; 24: 480-491.

40. Goode TD, Acca GM, Maren S. Sự không xuất hiện của mối đe dọa quy định vai trò của hạt nhân giường của các thiết bị đầu cuối của tâm vân trong nỗi sợ hãi theo ngữ cảnh. Neurobiol Tìm hiểu Mem. Năm 2020; 167: 107116.

41. D'Esposito M, Verfaellie M, Alexander MP, Katz DI. Mất trí nhớ sau phẫu thuật cắt bỏ giáp hai bên do chấn thương. Thần kinh học. 1995; 45: 1546-1550.

42. Tsivilis D, Vann SD, Denby C, et al. Một vai trò không cân xứng đối với cơ thể fornix và mammillary trong việc nhớ lại so với bộ nhớ nhận dạng. 2008; 11: 834-842.

43. Lewine JD, Doty RW, Astur RS, Provencal SL. Vai trò của não trước trong tích hợp ghi nhớ hai bán cầu ở khỉ. J Tế bào thần kinh. Năm 1994; 14: 2515-2530.

44. Doty RW, Overman WH, Negrão N. Role of Forebrain Commissures in Hemispheric Specialization and Memory in Macaques. Cơ cấu và chức năng của các cơ quan đại não; 1979

45. Kucharski D, Burka N, Hội trường WG. Chi trước của thùy trước là một đường dẫn đến các ký ức khứu giác được lưu trữ bên cạnh. Tâm sinh học. Năm 1990; 18: 195-204.

46. ​​Baldermann JC, Melzer C, Zapf A, et al. Hồ sơ kết nối dự đoán kích thích não sâu hiệu quả trong rối loạn ám ảnh cưỡng chế. Khoa tâm thần sinh học. 2019; 85: 735-743.

47. Yeo BTT, Krienen FM, Sepulcre J, et al. Tổ chức của vỏ não con người được ước tính bằng kết nối chức năng nội tại. J Neurophysiol. 2011; 106: 1125-1165.

48. Glasser MF, Smith SM, Marcus DS, et al. Phương pháp tiếp cận hình ảnh thần kinh của Dự án Kết nối Con người. Nat Neurosci. 2016; 19: 1175- 1187.

49. Wang Q, Akram H, Muthuraman M, et al. Kết nối não bình thường so với bệnh nhân cụ thể trong Kích thích não sâu. Hình ảnh thần kinh 2020; 224: 117307.