Hình ảnh cộng hưởng từ tim: Cái nhìn sâu sắc về lập trình phát triển và hậu quả của nó đối với lão hóa Phần 2

Xin vui lòng liên hệoscar.xiao@wecistanche.comđể biết thêm thông tin

Các nghiên cứu CMR của tâm nhĩ hầu hết được áp dụng cho tâm nhĩ trái (LA). LA hoạt động như một cảm biến thể tích, thông qua sự co giãn của tâm nhĩ sẽ ức chế sự bài tiết của vasopressin, do đó làm thay đổi RAS. Tác dụng của vasopressin thông qua một số cơ chế sinh lý bao gồm tăng huyết áp động mạch, thể tích máu trung tâm, áp lực tĩnh mạch trung tâm, và thay đổi điểm đặt baroreflex giao cảm. Áp lực tĩnh mạch trung tâm và tăng bài tiết natri qua thận.42 Vì vậy, không có gì ngạc nhiên khi những thay đổi về kích thước LA có thể là dấu hiệu sinh học cho sự gia tăng liên tục của áp lực làm đầy LV, đặc biệt ở những bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu được bảo tồn phức tạp bởi Tăng huyết áp.43 Các phép đo thu được bằng CMR bao gồm thể tích LA tối đa / tối thiểu, tổng thể tích và phân đoạn làm rỗng LA, thể tích và phân đoạn làm trống LA thụ động, thể tích và phân đoạn làm trống LA chủ động và thể tích ống dẫn.cistanche là gìNhững thay đổi về thể tích LA, được chỉ mục theo khối lượng cơ tim, đã được chứng minh là có liên quan chung đến chức năng tâm trương ở người bình thường, mặc dù nó có thể mang tính dự đoán cho các vấn đề cụ thể hơn tùy thuộc vào đối tượng được nghiên cứu.44 Thể tích tâm nhĩ phải (RA) cũng có đã được nghiên cứu với CMR liên quan đến suy tim mãn tính và tăng áp động mạch phổi. Tiện ích của phép đo hình ảnh tâm nhĩ trong việc thiết lập sinh lý tim bị thay đổi bởi chương trình phát triển trên các mô hình động vật vẫn chưa được nghiên cứu và đang là một lĩnh vực nghiên cứu mới nổi.

Tái tạo cơ tim là một đặc điểm của chương trình phát triển, đã được xác định bằng cách sử dụng siêu âm tim ở thai nhi và trẻ sơ sinh. I7 "Chỉ số hình cầu" được sử dụng trong siêu âm tim như một chỉ số của sự tái cấu trúc tâm thất. Thông thường, trong các nghiên cứu siêu âm tim, chỉ số hình cầu được tính gần đúng. Vì CMR được sử dụng để đo thể tích toàn thất, nên chỉ số hình cầu 3D có thể được sử dụng, là tỷ số giữa thể tích não thất với thể tích của hình cầu có chiều dài tâm thất là bán kính của nó.

Vui lòng bấm vào đây để biết thêm

Ngoài ra, CMR có thể được sử dụng để đánh giá biến dạng cơ tim. Các sợi cơ ở lớp vách giữa bao quanh tim trong khi các sợi dọc ở lớp nội tâm mạc và ngoại tâm mạc kéo tim từ đỉnh đến đáy. Chuyển động phức tạp trong quá trình co bao gồm các lực tác động dọc theo một vòng xoắn thuận tay phải trong nội tâm mạc nhưng theo một vòng xoắn tay trái ở ngoại tâm mạc. Biến dạng kết quả, hoặc "biến dạng" có thể được phân giải thành các thành phần theo ba hướng: trục, chu vi và dọc. Độ căng được định nghĩa liên quan đến chiều dài ban đầu dưới dạng tỷ lệ phần trăm không thứ nguyên. Tốc độ biến dạng, "tốc độ biến dạng", là đạo hàm không gian của vận tốc và có đơn vị là giây nghịch đảo. Phương pháp ban đầu sử dụng cách tiếp cận được gọi là "gắn thẻ mô", trong đó một trình tự đặc biệt "đánh lừa" các hạt nhân từ tính để các đường của tín hiệu vô hiệu được lắng đọng và theo dõi trong suốt chu kỳ tim. 45,46 Một cải tiến gần đây, tính năng CMR theo dõi, đánh giá các yếu tố giải phẫu khác nhau dọc theo bờ của cơ tim dọc theo thành buồng / nội tâm mạc và ranh giới dưới màng ngoài tim. Chức năng tâm thu và tâm trương RV và LV có thể được đặc trưng bằng cách sử dụng sức căng và tốc độ căng cũng như lực xoắn cơ tim và độ giật tâm trương. Các thông số sức căng cơ tim từ các nghiên cứu CMR tạo ra các dấu hiệu rối loạn chức năng co bóp nhạy cảm hơn và sớm hơn so với phân suất tống máu. 47 Hình 2 hiển thị các ví dụ về dữ liệu thu được từ việc theo dõi đặc điểm cơ tim của hình ảnh cine. Các thông số được đo bao gồm biến dạng xuyên tâm thất (Hình 2a, c, e), chu vi và dọc (Hình 2b, d, f), tốc độ biến dạng, vận tốc và dịch chuyển. Một số gói xử lý hình ảnh thương mại có sẵn với chức năng theo dõi tính năng.48 Siêu âm tim theo dõi Speckle cũng đã được sử dụng để đánh giá sức căng cơ tim. Tuy nhiên, kết quả của các đốm phản xạ không tương ứng trực tiếp với kết quả MRI. Điều này có thể là do độ nhạy vốn có của hạt tiếng vang đối với tiếng ồn và / hoặc độ phân giải bên tương đối kém của phương pháp.49

cistanche có thể chống lão hóa

CMR also can be used to assess the focal or diffuse expansion of the myocardial extracellular space, which may result from prior infarction, infection, or other causes of tissue composition derangement. Hematocrit (hct) should be gathered on the same day as the MRI examination as it can fluctuate. Following administration of intravascular gadolinium contrast agent and a time delay (>10 phút), sẹo khu trú / giãn nở không gian ngoại bào có thể được hình dung và định lượng trực tiếp. Để đánh giá sự giãn nở không gian ngoại bào lan tỏa, phải đo thời gian thư giãn theo chiều dọc (71) của cơ tim và 71 của máu trong lòng thất (Hình 3a, b). tối thiểu sau khi dùng thuốc cản quang gadolinium. "Từ các bộ dữ liệu này và của bệnh nhân, thể tích ngoại bào (ECV) của mô cơ tim có thể được tính là ECV cơ tim=(1- nóng) × △ Tlblood) (△ Tlmyocardium). có liên quan trực tiếp đến chứng xơ hóa cơ tim liên quan đến lão hóa trong một nghiên cứu lớn trên người.51 Xơ hóa cơ tim lan tỏa được cho là một trong những tình trạng liên quan đến suy giảm chức năng tâm thất do chương trình phát triển. Một ví dụ về cách Tl cơ tim bị thay đổi ~ 10 phút sau Gd Sự truyền dịch trong tim khỉ đầu chó được thể hiện trong Hình. Một cách tiếp cận tiên tiến hơn, khuếch tán CMR (DT-CMR), có thể được sử dụng để đánh giá định hướng của tế bào và chức năng tấm nhỏ, tuy nhiên đây là một phương pháp khó khăn về mặt kỹ thuật. độ phân giải với tốc độ quét lớn hơn và phạm vi phủ sóng tăng lên có thể cho phép DT-CMR trở thành một công cụ nghiên cứu thường quy trong tương lai gần. Sức mạnh của việc lấy mẫu mô cơ tim khi bị hoại tử trong các mô hình động vật lập trình phát triển có thể được sử dụng để tương quan các đặc điểm như xơ hóa với hình ảnh in vivo của cấu trúc mô.14

MRI cũng hữu ích để phân biệt giữa mô cơ và chất béo, giúp nó hữu ích cho việc xác định rõ tình trạng thâm nhiễm mỡ trong cơ tim. Mỡ màng ngoài tim và mỡ màng ngoài tim, thường gặp ở những bệnh nhân kháng insulin, có liên quan đến một số tình trạng tim mạch.Cistanche chống lão hóa3 Tăng lắng đọng mỡ màng ngoài tim, được đo bằng CMR đã được báo cáo ở khỉ đầu chó IUGR đực, nhưng không phải con cái ở 5-6 năm (tương đương với con người 20-24 năm) .54 Quang phổ cộng hưởng từ cục bộ thể tích (MRS) có thể được sử dụng để xác định lượng chất béo trong cơ tim (Hình 4a), mặc dù quá trình này tốn nhiều thời gian và công nghệ hơn. Hình 4 mô tả một ví dụ về phổ CMR hyđrô -1 thu được từ vách liên thất của tim khỉ đầu chó. Lưu ý rằng có ba đỉnh triglycerid (Hình 4b). Tuy nhiên, do định hướng sợi myofiber phức tạp trong cơ tim, MRS đo tổng lượng chất béo và chưa thể phân biệt lipid trong và ngoài tế bào, có thể có nguồn gốc chuyển hóa khác nhau.

CMR cũng có thể được sử dụng để đo lưu lượng máu, mặc dù không có cùng độ phân giải thời gian bằng siêu âm tim Doppler. MRI tương phản pha có thể được sử dụng để đo vận tốc của máu chảy trong các mạch lớn hoặc các động mạch nhỏ hơn bằng cách liên hệ sự thay đổi pha của tín hiệu MRI từ máu với sự thay đổi vị trí của máu. Bởi vì các lát cắt hình ảnh có thể được định vị linh hoạt và chính xác, CMR có thể cung cấp các phép đo chính xác về cung lượng tim và lưu lượng máu mạch vành.3758 CMR được sử dụng để xác định sự phù hợp của động mạch chủ và dòng chảy qua van hai lá. Độ mờ của động mạch chủ có thể được tính toán từ các phép đo diện tích mặt cắt ngang của động mạch chủ đi xuống ở mức độ của tim, lấy ở ES và ED.57 huyết áp. Các tác nhân dược phẩm, chẳng hạn như dobutamine và adenosine, có thể được truyền trong CMR để đánh giá tưới máu cơ tim trong quá trình giãn mạch và chức năng cơ tim khi tim căng thẳng. hình dung các mô hình dòng máu ba hướng phức tạp trong cấu trúc mạch máu và toàn bộ lãnh thổ mạch máu như tim, động mạch chủ lân cận và động mạch vành.60 Những cách tiếp cận này cho phép đánh giá hoạt động của tim trong các điều kiện sinh lý thường xảy ra với khối lượng công việc ngày càng tăng.

Hiệp hội Cộng hưởng từ tim mạch (SCMR) đã phát triển một báo cáo đồng thuận chuyên gia đánh giá bằng chứng về độ chính xác và độ chính xác của các thông số tim mạch có nguồn gốc từ CMR. điểm mạnh và điểm yếu của CMR hiện đại, định lượng. Dữ liệu được trình bày trong báo cáo SCMR đã được tổng hợp và tóm tắt trong Bảng 1.

Giá trị chuẩn của các thông số CMR

Như đã mô tả ở trên, CMR định lượng có thể cung cấp vô số dữ liệu, không chỉ liên quan đến kích thước và chức năng của buồng mà còn liên quan đến chức năng khu vực của tim, lưu lượng máu và thành phần mô. Một đánh giá gần đây về dữ liệu đã xuất bản liệt kê các giá trị tham chiếu và các yếu tố ảnh hưởng, chẳng hạn như tuổi và giới tính, trên các thông số sinh lý tim chuẩn bắt nguồn từ các kỹ thuật CMR và chuỗi xung khác nhau.62

Một nghiên cứu gần đây trên 800 đối tượng người lớn ở Vương quốc Anh đã đánh giá dữ liệu CMR từ những người tham gia người Anh da trắng khỏe mạnh để thiết lập các giá trị tham chiếu và phạm vi bất thường, cho cấu trúc và chức năng LV, RV, LA và RA.63 Phân tích của Bland-Altmann về những dữ liệu này cho thấy rằng cho Thể tích cuối tâm trương LV và RV, thể tích cuối tâm thu, và thể tích đột quỵ, và thể tích tối đa LA và RA và thể tích đột quỵ, đã đạt được sự đồng thuận tuyệt vời giữa người quan sát và nội bộ. Một nghiên cứu khác báo cáo các thông số tim mạch tương tự từ CMR nhưng tập trung vào hơn 400 người da trắng khỏe mạnh trong độ tuổi từ 18 đến 36 tuổi. RV EDV có độ lệch Nhỏ hơn hoặc bằng 2,3ml, LA và RA EDV có độ lệch<6.5 ml,="" and="" all="" had="" icc="" values="" △of="" 0.92.="" two="" other="" investigations="" have="" aimed="" to="" establish="" normative="" ranges="" for="" ra="" and="" la="" structural="" and="" functional="" parameters="" normalized="" for="" independent="" influences="" such="" as="" age,="" sex,="" and="" bsa.="" one="" studied="" 120="" asymptomatic="" medical="" workers="" in="" great="" britain="" s="" and="" the="" other="" assessed="" 115="" healthy="" children="" and="" adolescents="" in="" germany.66,67="" the="" latter="" study="" found="" high="" interobserver="" and="" inter-examination="" agreement="" by="" the="" bland-altman="" method,="" even="" for="" pediatric="" subjects.="" bsa-indexed="" normative="" cardiac="" functional="" data="" by="" age="" group="" reported="" from="" these="" studies="" have="" been="" compiled="" in="" tables="" 2-4.="" the="" studies="" cited="" above,="" primarily="" report="" data="" from="" north="" american="" and="" european="" caucasian="" cohorts.="" a="" direct="" comparison="" between="" four="" american="" ethnicities="" (caucasian,="" hispanic,="" african-american,="" and="" asian-american)showed="" that="" asian-american="" participants,="" in="" general,="" had="" lower="" values="" for="" mass="" and="" volumes="" than="" other="" ethnic="" groups="" even="" when="" adjusted="" for="" bsa.="">cistanche Beneícios68 Một nghiên cứu gần đây hơn từ cùng một nhóm cho thấy rằng khối lượng LA cũng nhỏ hơn ở các đối tượng người Mỹ gốc Hoa ngay cả sau khi lập chỉ mục sinh trắc học.69 Một nghiên cứu toàn diện về 20-69- đối tượng người Hoa gốc Singapore (n =180) nhận thấy thể tích tim nhỏ hơn (LV EDV: 128 ± 28 so với 1.46ml; RVEDV: 143 ± 35v. 622ml) và khối lượng LV thấp hơn (76 ± 22 so với 16 g). Những khác biệt này vẫn còn sau khi bình thường hóa BSA, nhưng cũng như ở người da trắng, các mối tương quan âm giữa thể tích não thất và tuổi được tìm thấy mà không có mối liên quan giữa khối lượng LV và tuổi. W Cần phải có những nghiên cứu sâu hơn để hiểu được sự thay đổi quy chuẩn liên quan đến tuổi của cấu trúc và chức năng tim bình thường ở các nhóm dân tộc đa dạng.

MRI tissue parameters also have been measured by CMR. The MRI relaxation times, T1, T2, and T2*can be determined in the myocardium using specialized pulse sequences that measure the changes in the CMR signal with changes in acquisition timing parameters.71 Relaxation measurements require multiple rescans using different timing parameters in order to derive the relaxation times from the signal intensity versus time curves via nonlinear regression as shown in Fig. 3c. Tl increases with the magnetic field strength used for MRI, but also is associated biologically with disease states that lead to fibrosis, edema, and amyloid deposition. TI is reduced by the administration of a gadolinium-based contrast agent (Gd), which briefly is retained in the interstitial space.7 making measurements before and after Gd, the ECV can be determined and used as a biomarker for myocardial fibrosis (Fig. 3). A study conducted at 3 Tesla in a cohort(n=76) of asymptomatic volunteers 20-90 years of age-reported native myocardial 7I and ECV, but not T2, were significantly greater in age-matched women than in men.23 In addition, 71 and ECVincreased with increasing age. However, in children (aged 9-18) 71 did not change with age but was significantly correlated (r=0.448,p-0.005)with body mass index(BMI).4 Although apposite interobserver variability has been reported for myocardial TI measurements with ICC>0. 90,75 đối với các cuộc điều tra đa trung tâm, cách tốt là chứng nhận rằng phương pháp ánh xạ Tl sử dụng cách tiếp cận thu thập và xử lý sau được tiêu chuẩn hóa.76

Các nghiên cứu cũng đã đánh giá T2, tăng theo hàm lượng nước trong các mô cơ tim, như trong phù cơ tim. T2 được báo cáo là giảm đáng kể khi tuổi càng cao. R Giảm thông số liên quan, T2 * của cơ tim, có liên quan đến sự lắng đọng sắt, là dấu hiệu của bệnh thalassemia ở trẻ em.77 Một nghiên cứu thực địa cao (7) trên phôi gà báo cáo rằng T2 ở tim và các cơ quan khác giảm trong quá trình phát triển phôi. . 'Trong một nghiên cứu ở Ba Lan trên 41 trẻ em khỏe mạnh, 9-18 tuổi, T2 của cơ tim được phát hiện là cao hơn đáng kể (44,6 ± 4,2 so với 40,4 ± 3,8p =0. 002) ở nữ so với nam. 4 Giá trị tiêu chuẩn của 71, 72 và T2 * cho các nhóm tuổi khác nhau được liệt kê trong Bảng 5.

Sự phát triển của tim trong thời thơ ấu cũng đã được nghiên cứu bằng cách sử dụng CMR. Hầu hết các nghiên cứu này đều tập trung vào trẻ sơ sinh mắc các bệnh tim bẩm sinh như còn ống động mạch (PDA) và trẻ sinh non. Trong các nghiên cứu đối với những đối tượng cực kỳ trẻ tuổi, các phép đo kích thước tim thường được tính theo trọng lượng cơ thể. Các thông số tim được lập chỉ số cao hơn đáng kể ở nhóm trẻ 16 PL A so với 29 trẻ đối chứng trong một nghiên cứu cho thấy sự thống nhất giữa máy và nội soi tốt. "Các thông số này bao gồm thể tích hành trình LV (2,81 ± 0. 83 so với 1,82 ± 0. 29ml / kg, p<0.001),end-diastolic volume="" (3.38±1.34="" vs.2.47±0.38ml/kg,p="0.001),and" lv="" mass(2.46±0.59=""><0.001).however, there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" ejection="" fraction="" or="" fractional="" thickening="" between="" the="" two="" groups.="" currently,="" studies="" of="" rv="" function="" and="" structure="" in="" infants="" have="" not="" demonstrated="" adequate="">

CMR được sử dụng để đo cung lượng tim và các dạng sóng xuyên van hai lá và E / A ba lá và hai lá với Doppler ở trung vị 3 0. Tuổi thai 4 tuần (95 phần trăm phạm vi 28. 4-32. 7), và sau đó một lần nữa ở độ tuổi trung bình là 10,0 tuổi (95 phần trăm phạm vi 9. 4-11. 7) trong 547 đối tượng.80 Các nhà nghiên cứu này phát hiện ra rằng sức cản động mạch rốn trong ba tháng cuối cao hơn có liên quan đến RVEF thời thơ ấu cao hơn (p<0.05), but="" not="" with="" other="" cardiac="" outcomes.="" the="" third-trimester="" umbilical="" artery="" to="" cerebral="" artery="" pulsatility="" index="" ratio="" was="" not="" associated="" with="" childhood="" cardiac="" outcomes.="">Chiết xuất Cistanche chống bức xạĐầu ra LV của thai nhi 3 tháng giữa cao hơn có liên quan đến LV EF thời thơ ấu thấp hơn và tỷ lệ khối lượng trên thể tích LV cao hơn (p<05). third-trimester="" fetal="" rv="" output="" was="" not="" associated="" with="" childhood="" cardiac="" outcomes.="" a="" higher="" third-trimester="" fetal="" tricuspid="" valve="" e/a="" mitral="" waveform="" ratio="" was="" associated="" with="" higher="" childhood="" rv=""><>

Phép đo vận tốc MRI tương phản pha xuyên mặt phẳng đã được sử dụng để đánh giá cung lượng thất trái và phải ở trẻ sơ sinh non tháng và đủ tháng trong một đơn vị sơ sinh.81 Vận tốc sóng xung PA, được đo ở trẻ em (9-12- tuổi) bằng cách sử dụng MRI mã hóa vận tốc, đã được chứng minh là có thể tái tạo và đủ nhạy để phát hiện sự khác biệt về tuân thủ PA giữa tình trạng thiếu oxy và thiếu oxy. 82 Phép đo biến dạng dọc, xuyên tâm và chu vi lấy từ CMR cũng đã được đặc trưng gần đây ở trẻ em.

Các kiểu hình lập trình phát triển CMR

CMR định lượng trong tim thai, bao gồm chức năng tim, lưu lượng máu và oxy trong máu, là một lĩnh vực đang phát triển tích cực. Độ phân giải cao được yêu cầu trong tim thai có thể bị ảnh hưởng bởi nhu cầu tránh các tác phẩm răng cưa từ các bộ phận khác của cơ thể mẹ. Tuy nhiên, thách thức kỹ thuật chính là xử lý các nguồn tạo tác chuyển động khác nhau, bao gồm chuyển động tim và hô hấp của người mẹ, chuyển động tim của thai nhi và chuyển động cơ thể của thai nhi. Những cải tiến như đo nhịp tim được tối ưu hóa theo số liệu, tự đo và sự phát triển của phần cứng theo dõi tim thai tương thích với MRI cho phép CMR của thai nhi dễ chịu chuyển động hơn, do đó cho phép hình ảnh động có độ phân giải cao của tim thai và các mạch liên quan của nó.84 Với sự kiểm soát đầy đủ đối với chuyển động sinh lý, thể tích tâm thất của thai nhi đã được chứng minh là rất đáng tin cậy trong mô hình cừu.85 Sự phát triển của phương pháp điện ảnh 4D, sử dụng MRI động gia tốc cao với tái tạo từng phần, có thể ghi lại chuyển động tim của thai nhi trong thực tế -time. 86 Việc sử dụng CMR dòng chảy 4D đã được xác nhận để đo trực tiếp dòng chảy qua các mạch máu của tuần hoàn trung tâm của thai nhi và tiếng rú của chúng trong mô hình cừu trong tử cung.87 Ngoài ra, phép đo giãn cơ T2 đã được sử dụng ở cừu thai nhi các mô hình để định lượng oxy trong máu với CMR và xác nhận chúng dựa trên các phép đo của máy phân tích khí máu.88 Các phương pháp này đã được áp dụng để đánh giá chức năng tim trong một nghiên cứu về IUGR khởi phát muộn. bào thai đàn ông với các giá trị được báo cáo được lập chỉ mục cho trọng lượng thai nhi ước tính. Giảm lưu lượng máu tĩnh mạch rốn và phổi, cùng với tăng lưu lượng tĩnh mạch chủ trên, được tìm thấy trong IUGR so với thai nhi bình thường.89 Ngoài ra, trị số T2 máu, cung cấp oxy và tiêu thụ oxy thấp hơn đáng kể ở thai nhi IUGR. Sự phát triển của các phương pháp CMR đáng tin cậy để đánh giá huyết động học và hình thái học của thai nhi sẽ cung cấp dữ liệu đáng tin cậy hơn để hiểu sự phát triển của IUGR trong tử cung và cho phép cải thiện phân loại IUGR ở giai đoạn đầu của thai kỳ.

CMR đã chỉ ra rằng kích thước nhỏ so với tuổi thai (SGA) khi sinh có liên quan đến thể tích cuối tâm trương LV và RV nhỏ hơn so với BSA hiện tại, nhưng với tỷ lệ khối lượng trên thể tích LV lớn hơn (p<0.05). children="" in="" the="" larger="" quartile="" at="" birth="" who="" grow="" taller="" and="" leaner="" in="" childhood="" have="" larger="" hearts="" relative="" to="" bsa.="" in="" contrast,="" children="" in="" the="" lower="" quartile="" of="" rv="" and="" lv="" end-diastolic="" volume="" and="" lv="" mass="" were="" smaller="" at="" birth="" and="" became="" shorter="" and="" heavier="" in="" childhood=""><0.05). both="" fetal="" and="" childhood="" growth="" were="" independently="" associated="" with="" childhood="" rv="" and="" lv="" end-diastolic="" volume="" and="" lv="">

Trong một nghiên cứu CMR trên 29 thai nhi mắc IUGR so với 127 thai nhi mắc các bệnh tim bẩm sinh khác nhau, thai nhi IUGR nặng hơn đáng kể so với thai nhi có chuyển vị của các động mạch lớn (p =0. 03) và co thắt động mạch chủ (p { {4}}. 02), nhưng không có sự khác biệt đáng kể về trọng lượng cơ thể thai nhi giữa IUGR và các bệnh tim bẩm sinh khác. Cùng một nhóm đã nghiên cứu 14 IUGR và 26 thai nhi không IUGR ở tuổi thai 35 tuần bằng cách sử dụng MRI, báo cáo rằng những thai nhi IUGR có tĩnh mạch rốn dưới (p<004)and pulmonary="" blood="" flow=""><0.01) and="" higher="" superior="" vena="" cava=""><0.0001).89the latter="" change="" is="" exemplary="" of="" the="" classical="" preferential="" delivery="" of="" blood="" to="" pre-ductal="" vascular="" beds="" in="" the="" presence="" of="" intrauterine="">

Một nghiên cứu gần đây trên 34 trẻ sinh non và 10 trẻ đủ tháng đã báo cáo khối lượng LV được tính theo chỉ số cân nặng CMR lớn hơn và thể tích cuối tâm trương được chỉ số cân nặng cao hơn ở độ tuổi đã được điều chỉnh đủ tháng (p<0.05 for="" all="" preterm="" gestations).93="" independent="" associations="" of="" increased="" term-corrected="" age="" lv="" myocardial="" wall="" thickness="" were="" (false="" discovery="" rate=""><0.05): degree="" of="" prematurity,="" antenatal="" glucocorticoid="" administration,="" and="" a="" requirement="" for="">Hỗ trợ hô hấp sau sinh 48h. Phân tích thành phần chính về thể tích, hình dạng, khối lượng cơ tim và độ dày thành cho thấy sự khác biệt thống kê giữa tất cả trẻ sinh non ở độ tuổi đã được điều chỉnh đủ tháng và kiểm soát đủ tháng. lập trình phát triển cần phải xem xét sự khác biệt về loài và giới tính của con cái trong các kết quả. Mô hình thí nghiệm phổ biến của chuột thí nghiệm là một loài đa tính, vị tha. Do đó, người mẹ nuôi dưỡng một lượng dinh dưỡng lớn hơn nhiều, và thai nhi và trẻ sơ sinh có một quỹ đạo phát triển khác với các động vật có vú đơn tính, có tiền sinh học như con người. "4 Vì lý do này, một loài linh trưởng không phải con người, mô hình khỉ đầu chó đã được phát triển và đặc trưng. 95 Các kỹ thuật phân tử đã được sử dụng để đánh giá các cơ chế và tương tác chức năng, sinh hóa và biểu sinh trong tim do thách thức về tình trạng suy dinh dưỡng của bà mẹ và béo phì từ suy dinh dưỡng.14,15

CMR đã được áp dụng rộng rãi trong mô hình khỉ đầu chó IUGR này để nghiên cứu những thay đổi CV phát sinh từ chương trình phát triển từ trung bình đến trung bình (30%) MNR trong thời kỳ mang thai và cho con bú. Cả hai chức năng LV và RV đều bị suy giảm ở con cái, bao gồm giảm phân số tống máu, rút ​​ngắn tâm thất và tăng thể tích buồng. 38,96 Hình 5 minh họa sự khác biệt trong các đường cong thể tích thời gian LV chuẩn hóa BSA thu được bởi CMR trong quá trình kiểm soát chu kỳ tim và IUGR khỉ đầu chó, phân biệt theo giới tính. Kết quả nhấn mạnh rằng MNR ảnh hưởng đến chức năng RV mạnh hơn chức năng LV. Mức độ nghiêm trọng của sự suy giảm chức năng RV có thể là do sức cản của phổi tăng lên, điều này được cho là do giảm phế nang phổi của thai nhi và mật độ mạch phổi, được tìm thấy trong mô hình IUCGR của cừu. bắt chước sự lão hóa nhanh chóng của tim, phát hiện quan trọng nhất là tác động qua lại và hiệp đồng của những thay đổi này đối với việc gây nguy hiểm cho sức khỏe tim mạch tổng thể.

Những thay đổi về hình thái và chức năng của tim được cho là có liên quan đến các đặc điểm tim mạch rộng hơn cũng có thể được đánh giá bằng cách sử dụng CMR. Mặt cắt ngang động mạch chủ được lập chỉ mục giảm dần từ xa và độ mất nét của động mạch chủ đã giảm ở cùng một con khỉ đầu chó IUGR. Hình 6 mô tả chỉ số hình cầu 3D tâm thu tăng lên (3DSI) có tương quan đáng kể như thế nào với giảm khả năng mất xa của động mạch chủ (r =0. 35, p =0. 048). 3DSI tâm trương cũng có tương quan nghịch và đáng kể với sự mất bù của động mạch chủ (r =0. 36, p =0. 044). Những thay đổi bổ sung về kích thước động mạch cảnh, cánh tay và động mạch chậu, khả năng mất tập trung và mô hình dòng chảy của máu cũng đã được xác định ở khỉ đầu chó IUGR trưởng thành trẻ tuổi bằng cách sử dụng siêu âm.99

Những thay đổi về tâm thất biểu thị các thành phần cốt lõi của những phát hiện quan sát được. Trong LV, có sự suy giảm khả năng co bóp của cơ tim. Dựa trên các nghiên cứu từ các mô hình động vật khác về dinh dưỡng kém của mẹ, sự co bóp yếu đi có thể là do số lượng tế bào cơ tim giảm, 100.101 tế bào cơ tim chưa trưởng thành, 102.103 bất thường xử lý canxi, 104 và / hoặc rối loạn chức năng sarcomere. 105 Với sự giảm lực co bóp này, sự gia tăng thể tích cuối tâm thu được thấy bằng MRI mà không có sự thay đổi đáng kể về thể tích cuối tâm trương, dẫn đến giảm thể tích đột quỵ và cung lượng tim. Phần dày thành giảm và xu hướng giảm xoay cùng nhau gợi ý sự suy giảm chức năng tâm thu. Do tăng thể tích cuối tâm thu, có sự gia tăng khó khăn trong việc đổ đầy LV, phản ánh bằng sự giảm rõ rệt chức năng làm đầy đỉnh và trung bình.

Cuộc đấu tranh để lấp đầy LV có thể bị tổn hại thêm do xơ hóa ngoại bào đã thấy trước đây trong cơ tim khỉ đầu chó của bào thai và như đã được báo cáo trong các mô hình khác.14.106 Một nghiên cứu trên 36 bệnh nhân bị bệnh cơ tim giãn (DCM) đã kiểm tra mức độ mà cơ tim 71 có thể được sử dụng. để mô tả đặc điểm của phép đo phần thể tích collagen từ mô học.107 Các nhà nghiên cứu này phát hiện ra rằng giá trị Tl cơ tim tự nhiên có tương quan tích cực và đáng kể với phần thể tích collagen đã được chứng minh bằng sinh thiết (r =0. 77, p<01). we="" have="" measured="" native="" myocardial="" 71="" to="" be="" significantly="" greater="" in="" iugr="" baboons="" (1033="" +93ms)than="" in="" controls(905+93ms,p="0.001),">

Các bất thường chức năng tâm thu và tâm trương LV do IUGR có thể bắt nguồn từ những thay đổi tế bào cơ tim đã được thảo luận trong các báo cáo trước đây. Mối quan hệ giữa rối loạn chức năng RV và LV được mô tả dưới dạng giản đồ trong Hình 8. Lực co bóp của RV đã yếu đi như ở bên trái, được hỗ trợ bởi sự giảm cả độ dày thành và sự rút ngắn theo chiều dọc được thấy trên MRI. Thể tích cuối tâm thu LV tăng lên, thể tích đột quỵ RV và cung lượng tim giảm. Nỗ lực làm tăng chức năng tống máu dưới dạng tăng nhẹ thể tích cuối tâm trương được nghi ngờ. Tuy nhiên, thể tích cuối tâm thu tăng lên do tống máu không đủ cản trở RV nạp vào, làm giảm cả tỷ lệ đổ đầy trung bình và sớm. Mặc dù các chỉ số hình cầu giảm được dự đoán dựa trên mức tăng hình cầu LV, nhưng không có sự khác biệt nào như vậy được nhìn thấy. Phát hiện này có khả năng đại diện cho tắc nghẽn RV đồng thời. Điều quan trọng là, sự suy giảm làm đầy LV có thể làm giảm sự tống máu RV do tăng áp lực phổi.

Về mặt cơ học, sự suy yếu co bóp của một buồng tâm thất sẽ làm trầm trọng thêm sức co bóp của buồng tâm thất kia, vì thông thường lực rút ngắn theo chiều dọc của tim phụ thuộc vào lực kéo đồng thời của cả vòng hai lá và ba lá. Chuyển động vách ngăn phóng đại về phía LV trong thời gian tâm thu, thường chỉ chiếm ~ 10 phần trăm thể tích hành trình RV, được hiểu là một nỗ lực để bình thường hóa quá trình tống máu LV, điều này có thể cản trở quá trình tống máu RV. Chức năng tâm thu của LV giảm cũng dẫn đến sự suy yếu của đầu ra RV do sự phụ thuộc lẫn nhau của tâm thất.cistanche herbaChức năng RV giảm rõ rệt hơn, so với LV, cho thấy có một thành phần chính của rối loạn chức năng RV, một phần có thể bắt nguồn từ những thay đổi trong hệ thống phổi. Tuy nhiên, tình trạng của cơ tim RV và mối liên hệ của nó với rối loạn chức năng động mạch phổi vẫn còn được nghiên cứu do thiếu các nghiên cứu trước đó.

Trong mô hình khỉ đầu chó IUGR, các động mạch hệ thống lớn đã thể hiện các phát hiện phân kỳ khu vực. MRI cho thấy động mạch chủ ngực đi xuống đã giảm kích thước và mất khả năng nhìn thấy. Những suy giảm này làm giảm chức năng Windkessel của động mạch chủ và gây lo ngại về tưới máu tâm trương cho các cơ quan quan trọng. Đặc biệt, tưới máu vành có khả năng bị tổn thương do mô hình đổ đầy tâm trương là chủ yếu. Ngoài ra, việc giảm kích thước và độ khó xa của động mạch chủ đi xuống, kết hợp với những thay đổi tương tự ở các động mạch chi dưới được siêu âm phát hiện, hậu tải toàn thân được chỉ định có thể tăng lên, góp phần vào rối loạn chức năng LV. Các nghiên cứu khác nhau trên động vật đã cho thấy hàm lượng elastin giảm đil09 cũng như những thay đổi trong cấu trúc ngoại bàol10,11 góp phần vào những thay đổi quan sát được. Tuy nhiên, trong các bình được hướng dẫn bằng cranially, không có sự khác biệt về kích thước cũng như độ khó nhìn thấy. Thay vào đó, lưu lượng máu động mạch cảnh tổng thể dường như được bảo toàn, hoặc thậm chí tăng lên, do tốc độ dòng chảy cuối tâm thu và tâm trương tăng nhẹ. Chòm sao của phát hiện này gợi nhớ đến nỗ lực phân phối lại dòng máu được biết là xảy ra trong tình trạng thiếu oxy của thai nhi như một phần của hiệu ứng "não tiết kiệm". Sau sự tương tự này, sự thay đổi lưu lượng máu trong thời kỳ chu sinh sẽ kích hoạt sự phát triển khác biệt của hệ mạch thông qua các hiệu ứng huyết động, kéo dài đến tuổi trưởng thành. Cũng có thể có sự tham gia của các mạch bổ sung ở vùng bụng và vùng chậu, điều này có thể ảnh hưởng đến các hệ thống cơ quan khác.

Trong mô hình khỉ đầu chó IUGR, con cái bị tăng cholesterol toàn phần, lipoprotein mật độ thấp và mỡ dưới da. Những thay đổi này không có ở con đực, mặc dù MRI ở con đực cho thấy sự gia tăng lắng đọng chất béo trong màng ngoài tim.54 Sự biến đổi chuyển hóa có trong IUGR được phát hiện dưới dạng sự gia tăng lưỡng hình giới tính trong tích tụ lipid màng ngoài tim và mức cholesterol huyết thanh. Những sự gia tăng này là nhẹ, đặc biệt là khi so sánh với mức độ thay đổi tim được quan sát thấy. Tuy nhiên, sự gia tăng lipid màng ngoài tim, nếu không được điều trị, có thể gây ra các tác dụng độc tố cục bộ sau này trong cuộc đời. Sự gia tăng cholesterol huyết thanh có thể góp phần vào sự phát triển của xơ vữa động mạch vành.

Các ứng dụng trong tương lai của CMR trong nghiên cứu lập trình tim Tính linh hoạt của MRI tim cho phép nó giải thích các tương tác phức tạp của các dấu ấn sinh học liên quan đến sinh lý bệnh IUGR, ví dụ, tác động qua lại giữa IUGR và quá trình lão hóa nhanh. Lập trình trước khi sinh có liên quan đến sự phát triển của xơ hóa cơ tim, phần lớn được cho là do các quá trình biểu sinh.14,15 Quỹ đạo sinh lý được thay đổi như một phản ứng thích ứng để duy trì bào thai cho một ca sinh thành công. Tuy nhiên, có bằng chứng chắc chắn rằng những thích ứng đầu đời này làm giảm tính linh hoạt của cá nhân để đáp ứng với những thay đổi liên quan đến tuổi tác trong cấu trúc và chức năng tim mạch trong cuộc sống sau này. Quá trình tu sửa bất lợi bắt nguồn từ các cơ chế sửa chữa rối loạn chức năng giúp bảo vệ tim khỏi bị tổn thương thêm và tăng cường cân bằng nội môi.112

Trong mô hình IUGR của khỉ đầu chó, chúng tôi đã xác định một kiểu hình chức năng tim mở rộng ở thời điểm ban đầu khi dùng thuốc an thần. Thật không may, chúng tôi vẫn chưa nghiên cứu chức năng tim dưới nhiều thách thức khác nhau. Ở người, các phép đo chức năng tim khi nghỉ ngơi không phải lúc nào cũng tương quan với các phép đo chức năng tim khi bị căng thẳng. Ví dụ, lão hóa làm suy yếu quá trình tống máu LV khi bị căng thẳng nhưng không ở trạng thái nghỉ ngơi, trong khi luyện tập thể dục làm giảm chức năng tống máu khi nghỉ ngơi mà không ảnh hưởng đến các giá trị căng thẳng. Đánh giá MRI tim có thể được thực hiện trong quá trình căng thẳng dược lý, ví dụ, sử dụng dopamine giúp xác định rõ hơn tác động sinh lý của các phát hiện được quan sát. Các dấu ấn sinh học, chẳng hạn như căng thẳng chu vi đỉnh, tốc độ căng thẳng tâm trương trung bình, dự trữ co bóp và lưu lượng máu cơ tim được báo cáo là mạnh mẽ với khả năng tái tạo máy quan sát tốt và máy quan sát nội bộ cũng như độ tin cậy kiểm tra lại trong quá trình căng thẳng do dược lý gây ra ở nam giới khỏe mạnh ({{2} } tuổi) khỉ.113 Hiện tại, vẫn chưa rõ những thay đổi mô nào góp phần vào rối loạn chức năng tâm thất, Liệu sự giãn nở không gian ngoại bào LV, được thấy trước đây trong tim thai, vẫn tồn tại ở tuổi trưởng thành hay xảy ra trong RV vẫn chưa được xác định. Ngoài việc đo thời gian giãn 71 của cơ tim bằng MRI, hình ảnh lực căng khuếch tán tim (DTI) có thể được sử dụng để kiểm tra cấu trúc tế bào và hướng sợi để xác định sự hiện diện của bệnh lý và / hoặc sự giãn nở không gian ngoại bào một cách chính xác hơn. DTI tim cũng có thể cải thiện hiểu biết của chúng ta về các cơ chế và cấu trúc đóng góp liên quan đến nhịp tâm nhĩ và rối loạn bơm. II4 Mặc dù thách thức về mặt kỹ thuật do chuyển động của tim và hô hấp, chuỗi xung DTI được tăng tốc mới và công nghệ tái tạo hình ảnh tiên tiến cải thiện độ chính xác và hiệu quả của CMR khuếch tán. I15

Việc phát hiện giảm phân suất tống máu RV và thay đổi hệ thống mạch máu ở con của các bà mẹ MNR cho thấy sinh lý bệnh trong hệ thống phổi đáng để khảo sát, đặc biệt là liên quan đến sự thay đổi nhanh chóng của lưu lượng máu phổi diễn ra khi sinh. Ở cừu bào thai, sự gia tăng xơ hóa cơ tim đã được báo cáo trong RV sau khi mẹ thiếu dinh dưỡng. I’6 Dynamic tưới máu MRI có thể phân tích định lượng tưới máu phổi khu vực! đất có thể hữu ích trong nỗ lực này. Tương tự như vậy, phát hiện suy giảm chức năng Windkessel của động mạch chủ cho thấy các nghiên cứu như đánh giá MRI về tưới máu động mạch vành 8 và oxygenationl19 cũng có thể có lợi, dựa trên tài liệu rộng rãi về nguy cơ thiếu máu cơ tim với IUGR.

MRI cũng có thể được sử dụng để đánh giá các tình trạng không liên quan đến tim mạch có liên quan chặt chẽ với quá trình phát triển. Một phát hiện sớm và dai dẳng là tỷ lệ tăng huyết áp vô căn ở những người nhẹ cân ngày càng tăng. Quan sát này đã dẫn đến các nghiên cứu trên mô hình người và động vật nhằm mục đích xác định mối quan hệ giữa bệnh tim mạch và bệnh thận. IUGR có liên quan đến việc giảm kích thước và số lượng tế bào thận, do đó, có liên quan đến rối loạn chức năng thận và sự xuất hiện của tăng huyết áp toàn thân. Trong mô hình IUGR của khỉ đầu chó, người ta thấy rằng thận của thai nhi IUGR giữa thai kỳ cho thấy sự điều hòa giảm của các gen trong các con đường liên quan đến sinh tổng hợp RNA, DNA và protein. Ngoài ra, sự điều tiết trong quá trình truyền tín hiệu tế bào, giao tiếp và vận chuyển đã được báo cáo. I20 Do đó, ngay cả một thách thức về việc hạn chế chất dinh dưỡng toàn cầu ở mức độ vừa phải của người mẹ cũng gây ra những thay đổi đáng kể trong con đường gen thận của thai nhi. Sự tưới máu thận có thể được đánh giá định lượng bằng cách sử dụng các phương pháp MRI khác nhau, bao gồm MRI tăng cường độ tương phản động, ghi nhãn spin động mạch và MRI có trọng số khuếch tán. Hơn nữa, MRI phụ thuộc vào mức oxy trong máu (BOLD), khai thác ảnh hưởng thuận từ của hemoglobin được khử oxy lên tín hiệu MRI, có thể được sử dụng để hiểu sâu hơn về quá trình oxy hóa mô. . Mối quan hệ giữa CVD và bệnh chuyển hóa được xác định rõ ràng và đã được coi là hội chứng chuyển hóa. Ba trong số năm dấu hiệu của hội chứng chuyển hóa liên quan đến chức năng lipid: béo phì trung tâm, triglyceride huyết thanh cao và lipoprotein mật độ cao trong huyết thanh thấp. Béo phì ở người mẹ khi mang thai có liên quan đến việc gia tăng tình trạng kháng insulin ở con người. 24 Trong mô hình khỉ đầu chó IUGR, MNR trong thời kỳ mang thai và cho con bú đã được phát hiện để lập trình các phản ứng trao đổi chất ở con cái, bao gồm kháng insulin và phản ứng-cell, tạo nền tảng cho một kiểu hình tổng thể có thể dẫn đến bệnh tiểu đường loại -2 trong cuộc sống sau này. Các phương pháp I25MRS để đánh giá lipidsl26 và phospho energyl27 của tế bào cơ tim đã được phát triển và có thể được sử dụng để giúp hiểu được tác động hiệp đồng của chương trình thai nhi đối với chức năng tim mạch và chuyển hóa.

Tuy nhiên, toàn bộ các khả năng CMR, có thể tiết lộ thông tin mới về hệ thống mạch tim IUGR vẫn chưa được áp dụng trên quy mô lớn. Các quy trình định lượng để đánh giá sinh lý tim, vốn có sẵn và được xác nhận về mặt lâm sàng, vẫn chưa được khai thác để hiểu rõ hơn về các quá trình cơ bản của sự phát triển bình thường và khác nhau. Các nghiên cứu hiện tại chỉ giới hạn trong các công nghệ chỉ khám phá sinh lý cơ bản nhất liên quan đến chương trình phát triển tim mạch.

Tóm lại, MRI tim bao gồm các phương pháp phần lớn không xâm lấn và dễ dàng chuyển đổi từ mô hình động vật gặm nhấm sang động vật linh trưởng không phải con người sang các nghiên cứu trên người. Các cuộc điều tra trên người, song song với những nghiên cứu trên mô hình động vật, hiện có thể thực hiện được, và đưa ra bằng chứng thuyết phục rằng những thách thức trước khi sinh dẫn đến bệnh tim mạch sau sinh và có các đặc điểm của lão hóa tim sớm, thông tin thu được sẽ giúp chúng ta hiểu rõ hơn về cơ chế của chương trình phát triển và lập trình - tương tác lão hóa trong sự khởi đầu của CVD đời sau. Các dấu ấn sinh học MRI được xác định từ các mô hình động vật có thể được kết hợp với thông tin dấu ấn sinh học mô và tế bào để cho phép xác định sớm hơn các cá thể có nguy cơ và cho phép đánh giá nhu cầu điều trị và đáp ứng điều trị. Lý tưởng nhất là kiến ​​thức thu được sẽ giúp quản lý lâm sàng tốt hơn đối tượng dễ bị tổn thương này. Điểm mạnh của việc điều tra các mô hình động vật bao gồm có sự đồng nhất của các đối tượng và kiểm soát tốt hơn các xung đột về môi trường và di truyền. Các nghiên cứu trên động vật cũng cho chúng ta khả năng thực hiện mức độ xâm lấn lớn hơn và lặp lại thường xuyên hơn trong suốt quá trình sống và tính linh hoạt cao hơn cho các thử nghiệm điều trị. Tuy nhiên, để sử dụng đầy đủ tiềm năng của MRI, việc áp dụng các quy trình chuẩn hóa phải được áp dụng cho các quần thể người lớn hơn để mô tả bản chất thực sự của sức khỏe và bệnh tật CV. Trong một số lĩnh vực y sinh học, đặc biệt là trong khoa học thần kinh, việc sử dụng rộng rãi MRI để xác định kiểu hình bình thường và bất thường của con người đã được thực hiện. Dự án Kết nối Con người (https://www.humanconnectome.org), được thành lập bởi Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ, là một chương trình đa quốc gia và đa tổ chức sử dụng các công nghệ MRI tiên tiến để nghiên cứu hơn 1200 đối tượng, tập trung vào các quy trình khác nhau và các bệnh lý liên quan đến não người, đặc biệt là những bệnh liên quan đến lão hóa. Các dự án quốc gia và quốc tế khác có phạm vi tương tự bao gồm nghiên cứu 1000BRAINS của Đức và Ngân hàng Biobank của Vương quốc Anh. Gần đây, Dự án Kết nối Con người Tuổi thọ đang được Phát triển, một nghiên cứu quy mô lớn về khả năng kết nối não bộ ở hơn 1300 đối tượng 5-21 tuổi, đã được thành lập 28 và Dự án Kết nối Con người Phát triển Tuổi thọ tại Kings College, Vương quốc Anh sẽ thực hiện MRI khả năng kết nối não bộ của con người ở 1500 đối tượng có độ tuổi sau sinh, từ 20 đến 44 tuần. (https://www.humanconnectome.org/study/lifespandeveloping-human-connectome-project).

Triển vọng sử dụng MRI để cải thiện sự hiểu biết về những thay đổi của não khi phát triển sớm là rất quan trọng vì những thay đổi trong vi cấu trúc não, vi cấu trúc và huyết động học đều đã được ghi nhận ở bào thai người và trẻ sơ sinh có IUGR khởi phát muộn.89.129.130

Tuy nhiên, vẫn chưa có bất kỳ nỗ lực có tổ chức nào để đánh giá sự phát triển tim thai bằng CMR. Mặc dù CMR đã trở thành một thành phần quan trọng của Nghiên cứu Tim Framingham ở USl3I và Nghiên cứu về Tim-Não của Hà Lan, B2 các siêu dự án này chủ yếu tập trung vào người lớn mắc các bệnh lý khác nhau, mà không xem xét lịch sử phát triển ban đầu của họ. Để đánh giá đầy đủ các cài đặt và hậu quả của lập trình phát triển trên CVD trong thế giới thực, một nghiên cứu đa quốc gia lớn hơn về con người sử dụng MRI tim để điều tra sự phát triển của CV, bao gồm cả giải phẫu trước, nên được thực hiện. Kết quả của một nỗ lực như vậy, kết hợp với thử nghiệm omics tiên tiến, sẽ thúc đẩy công cuộc tìm kiếm một định nghĩa lâm sàng rõ ràng về IUGR. và sức khỏe cộng đồng trên toàn thế giới.

Bài viết này được trích từ J Dev Orig Health Dis. Tác giả bản thảo; có sẵn trong PMC 2021 vào ngày 1 tháng 10.