Casirivimab và Imdevimab ở bệnh nhân nhập viện với COVID -19 (PHỤC HỒI): Thử nghiệm nền tảng ngẫu nhiên, có kiểm soát, nhãn mở,

Để biết thêm thông tin:ali.ma@wecistanche.com

Bản tóm tắt

Tiểu sử

Casirivimab và imdevimab là các kháng thể đơn dòng không cạnh tranh gắn vào hai vị trí khác nhau trên vùng liên kết thụ thể củaSARS-CoV -2tăng đột biến glycoprotein, ngăn chặn sự xâm nhập của virus vào tế bào vật chủ. Chúng tôi nhằm mục đích đánh giá hiệu quả và độ an toàn của casirivimab và imdevimab được sử dụng kết hợp ở những bệnh nhân nhập viện vớiCOVID -19.

Phương pháp

RECOVERY là một thử nghiệm nền tảng nhãn mở ngẫu nhiên, có kiểm soát, so sánh một số phương pháp điều trị có thể có với chăm sóc thông thường ở những bệnh nhân nhập viện vớiCOVID -19. 127 bệnh viện của Vương quốc Anh đã tham gia đánh giá casirivimab và imdevimab. Những người tham gia đủ điều kiện là bất kỳ bệnh nhân nào từ 12 tuổi trở lên nhập viện với nghi ngờ nhiễm SARS-CoV -2 trên lâm sàng hoặc đã được phòng thí nghiệm xác nhận. Những người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên (1: 1) theo tiêu chuẩn chăm sóc thông thường một mình hoặc chăm sóc thông thường cộng với casirivimab 4 g và imdevimab 4 g được dùng cùng nhau trong một lần truyền tĩnh mạch. Các nhà điều tra và người đánh giá dữ liệu đã được che giấu để phân tích dữ liệu kết quả trong quá trình thử nghiệm. Kết quả chính là tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28- ngày được đánh giá theo ý định điều trị, trước tiên chỉ ở những bệnh nhân không có kháng thể có thể phát hiện đối với nhiễm SARS-CoV -2 một cách ngẫu nhiên (tức là những người có huyết thanh âm tính) và sau đó là dân số tổng thể. Sự an toàn đã được đánh giá ở tất cả những người tham gia nhận casirivimab và imdevimab. Thử nghiệm được đăng ký với ISRCTN (50189673) và ClinicalTrials.gov (NCT04381936).

Kết quả

Từ ngày 18 tháng 9, 2 0 2 0 và 22 tháng 5, 2 {{3 0}} 21 tháng 9, 9785 bệnh nhân đăng ký RECOVERY đủ điều kiện cho casirivimab và imdevimab, trong đó 4839 người được chỉ định ngẫu nhiên cho casirivimab và imdevimab cộng với chăm sóc thông thường và 4946 cho chăm sóc thông thường một mình. 3153 (32 phần trăm) trong số 9785 bệnh nhân có huyết thanh âm tính, 5272 (54 phần trăm) huyết thanh dương tính và 136 0 (14 phần trăm) có tình trạng kháng thể cơ bản không xác định. 812 (8 phần trăm) bệnh nhân được biết là đã nhận được ít nhất một liều vắc-xin SARS-CoV -2. Trong quần thể hiệu quả chính của bệnh nhân huyết thanh âm tính, 396 (24 phần trăm) trong số 1633 bệnh nhân được phân bổ cho casirivimab và imdevimab so với 452 (30 phần trăm) trong số 1520 bệnh nhân được phân bổ cho dịch vụ chăm sóc thông thường đã chết trong vòng 28 ngày (tỷ lệ [RR] 0 · 79, ​​95 phần trăm CI 0 · 69–0 · 91; p =0 · 0009). Trong một phân tích trên tất cả các bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên (bất kể tình trạng kháng thể ban đầu), 943 (19 phần trăm) trong số 4839 bệnh nhân được phân bổ cho casirivimab và imdevimab so với 1029 (21 phần trăm) trong số 4946 bệnh nhân được phân bổ cho dịch vụ chăm sóc thông thường đã chết trong vòng 28 ngày (RR 0 · 94, 95 phần trăm CI 0 · 86 - 1 · 02; p =0 · 14). Hiệu quả tỷ lệ của casirivimab và imdevimab trên tỷ lệ tử vong khác nhau đáng kể giữa bệnh nhân huyết thanh dương tính và âm tính (giá trị p cho tính không đồng nhất =0 · 002). Không có trường hợp tử vong do điều trị, hoặc sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm về kết quả an toàn được chỉ định trước về tử vong do nguyên nhân cụ thể, rối loạn nhịp tim, huyết khối, hoặc các biến cố chảy máu lớn. Các phản ứng có hại nghiêm trọng được báo cáo trong bảy (<1%) participants="" were="" believed="" by="" the="" local="" investigator="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" casirivimab="" and="">

Diễn dịch

Ở những bệnh nhân nhập viện với COVID -19, sự kết hợp kháng thể đơn dòng của casirivimab và imdevimab làm giảm tỷ lệ tử vong 28- ngày ở những bệnh nhân có huyết thanh âm tính (và do đó không gắn kết dịch thể của chính họmiễn dịchphản ứng) tại thời điểm ban đầu nhưng không phải ở những người có huyết thanh dương tính tại thời điểm ban đầu.

Kinh phí

Nghiên cứu và Đổi mới của Vương quốc Anh (Hội đồng Nghiên cứu Y khoa) và Viện Nghiên cứu Y tế Quốc gia

Nhóm cộng tác PHỤC HỒI

Giới thiệu

Các kháng thể đơn dòng là một tập hợp các kháng thể giống hệt nhau có độ đặc hiệu cao và ái lực với một epitope duy nhất. Chúng đã được chứng minh là an toàn và hiệu quả trong các bệnh do vi rút được chọn khi được sử dụng để dự phòng (vi rút hợp bào hô hấp) hoặc điều trị (bệnh vi rút Ebola) .1–3 Hiệu quả lâm sàng của kháng thể đơn dòng trong các bệnh nhiễm vi rút được cho là thông qua trung gian liên kết trực tiếp để giải phóng các phần tử virus và vô hiệu hóa khả năng lây nhiễm các tế bào vật chủ của chúng. Các kháng thể đơn dòng cũng có thể liên kết với các kháng nguyên virut biểu hiện trên bề mặt tế bào bị nhiễm và kích thích quá trình thực bào phụ thuộc vào kháng thể và gây độc tế bào thông qua phần mảnh có thể kết tinh của kháng thể.

Nhấp vào Cistanches và các sản phẩm Cistanche để miễn dịch

Nhiễm trùng SARS-CoV -2 được bắt đầu bằng cách liên kết glycoprotein gai xuyên màng của virus với enzyme chuyển đổi angiotensin 2 trên bề mặt tế bào chủ. kháng thể.6 Sau sự xuất hiện của SARS-CoV -2, các kháng thể đơn dòng nhắm vào vùng liên kết thụ thể tăng đột biến được phân lập nhanh chóng từ chuột đã được nhân bản và từ các tế bào B ngoại vi của bệnh nhân đã hồi phục.7,8 Anti-SARS-CoV {{ 14}} kháng thể đơn dòng trung hòa protein đột biến đã cho thấy hiệu quả in-vivo ở cả môi trường điều trị và dự phòng ở mô hình chuột và mô hình động vật linh trưởng không phải người, với việc giảm tải lượng vi rút và bệnh lý phổi.9–12

Casirivimab và imdevimab là hai kháng thể đơn dòng kháng SARS-CoV -2 ở người không cạnh tranh, có ái lực cao, liên kết đặc biệt với vùng liên kết thụ thể của glycoprotein tăng đột biến của SARS-CoV -2, ngăn chặn sự xâm nhập của vi rút vào tế bào vật chủ.13 Sự kết hợp của các kháng thể liên kết với các biểu mô không chồng chéo, thay vì một kháng thể đơn lẻ, nhằm giảm thiểu khả năng mất hoạt tính kháng vi rút do các biến thể vi rút lưu hành tự nhiên hoặc sự phát triển của các đột biến thoát khi dùng thuốc áp lực.14 Trong một nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân ngoại trú người lớn bị nhiễm trùng SARS-CoV -2 và các yếu tố nguy cơ của COVID nặng -19, sự kết hợp của casirivimab và imdevimab được dung nạp tốt và so với giả dược, làm giảm tải lượng vi rút ở đường hô hấp trên, rút ​​ngắn thời gian giải quyết triệu chứng và giảm kết quả tổng hợp của COVID -19- liên quan đến nhập viện hoặc tử vong do mọi nguyên nhân.15,16 Sự kết hợp giữa casirivimab và imdevimab cũng đã được chứng minh là ngăn ngừa SARS -CoV { {20}} lây nhiễm trong những người tiếp xúc trong gia đình chưa từng bị nhiễm của những người bị nhiễm bệnh.17 Các sản phẩm kháng thể đơn dòng chống tăng đột biến khác cũng đã cho thấy tác dụng kháng vi rút và tác dụng lâm sàng ở bệnh nhân ngoại trú trưởng thành bị nhiễm SARS-CoV {{24} }.18,19 Ở Hoa Kỳ , Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã cấp Giấy phép Sử dụng Khẩn cấp cho việc sử dụng bamlanivimab với etesevimab, casirivimab, imdevimab và sotrovimab ở bệnh nhân ngoại trú có COVID nhẹ đến trung bình -19.

Cơ quan Thuốc Châu Âu đã cho phép kết hợp casirivimab và imdevimab để sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao tiến triển thành COVID nặng -19 nhưng không cần bổ sung oxy. Kết quả tạm thời từ một thử nghiệm nhỏ 20 của casirivimab và imdevimab ở bệnh nhân nhập viện với COVID -19 yêu cầu oxy lưu lượng thấp phù hợp với lợi ích lâm sàng ở bệnh nhân âm tính. Tuy nhiên, cho đến nay, không có liệu pháp điều trị bằng virus nào được chứng minh là làm giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân nhập viện với COVID -19, những người mà các phương pháp điều trị duy nhất cho đến nay được chứng minh là làm giảm tỷ lệ tử vong là những phương pháp điều chỉnh phản ứng viêm.21 –24 Thử nghiệm duy nhất được công bố về kháng thể đơn dòng chống tăng đột biến (bamlanivimab) ở những bệnh nhân nhập viện đã bị chấm dứt vì vô ích sau khi 314 bệnh nhân được chỉ định điều trị ngẫu nhiên.25

Hai nền tảng cơ bản khác của các sản phẩm kháng thể đơn dòng (đơn trị liệu sotrovimab và BRII -196 với liệu pháp kết hợp BRII -198) ở những bệnh nhân nhập viện với COVID -19 cũng đã bị chấm dứt vì vô ích với kích thước mẫu là 344 , và 343, tương ứng.26 Theo nguyên tắc đầu tiên, đáp ứng lâm sàng đối với các liệu pháp điều trị dựa trên kháng thể có thể cao nhất ở những người sớm mắc bệnh hoặc những người không có hiệu quảmiễn dịchphản ứng. Lý thuyết này được hỗ trợ bởi bằng chứng về lợi ích lâm sàng trong bệnh sớm và bằng chứng cho thấy tình trạng kháng thể chống SARS-CoV -2 ban đầu có thể là một yếu tố dự báo quan trọng về tác dụng của kháng thể đơn dòng chống tăng đột biến trên tải lượng vi rút.15,16, 20,27 Một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân COVID -19 nhập viện có huyết thanh âm tính khi nhập viện và mặc dù một tỷ lệ lớn hơn đã có kháng thể kháng SARS-CoV -2 có thể phát hiện được, chất lượng của họmiễn dịch họcđáp ứng có thể kém vì nó không ngăn chặn được sự tiến triển của bệnh.28 Như vậy, các kháng thể đơn dòng chống tăng đột biến có thể có lợi ngay cả trong bệnh COVID -19 sau này. Sau đây, chúng tôi báo cáo kết quả của một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn về kết hợp casirivimab và imdevimab ở những bệnh nhân nhập viện với COVID -19.

Phương pháp

Nghiên cứu thiết kế và người tham gia

Thử nghiệm đánh giá ngẫu nhiên COVID -19 Liệu pháp (PHỤC HỒI) là một thử nghiệm nền tảng do điều tra viên khởi xướng, ngẫu nhiên riêng lẻ, có đối chứng, nhãn mở, được thiết kế để đánh giá tác động của các phương pháp điều trị tiềm năng ở những bệnh nhân nhập viện với COVID {{3 }}. Chi tiết về thiết kế thử nghiệm và kết quả cho các phương pháp điều trị có thể có khác (dexamethasone, hydroxychloroquine, lopinavir-ritonavir, azithromycin, tocilizumab, huyết tương dưỡng bệnh, colchicine và aspirin) đã được công bố trước đây. 22,23,28–33 Thử nghiệm đang được tiến hành ở 177 các tổ chức bệnh viện ở Vương quốc Anh được hỗ trợ bởi Mạng lưới Nghiên cứu Lâm sàng của Viện Nghiên cứu Sức khỏe Quốc gia (phụ lục trang 3–27). Trong số này, 127 bệnh viện ở Vương quốc Anh đã tham gia đánh giá casirivimab và imdevimab (Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA). Cuộc thử nghiệm được điều phối bởi Khoa Y tế Dân số Nuffield thuộc Đại học Oxford (Oxford, Vương quốc Anh), đơn vị tài trợ thử nghiệm.

Thử nghiệm được thực hiện theo các nguyên tắc của Hội nghị Quốc tế về Hài hòa – Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng Tốt và được Cơ quan quản lý các sản phẩm chăm sóc sức khỏe và thuốc của Vương quốc Anh (MHRA) và Ủy ban Đạo đức Nghiên cứu Cambridge East phê duyệt (ref: 20 / EE / 0101) . Giao thức và kế hoạch phân tích thống kê có trong phụ lục (trang 69–150) với thông tin bổ sung có sẵn trên trang web của nghiên cứu. Bệnh nhân nhập viện đủ điều kiện tham gia nghiên cứu nếu họ bị nghi ngờ lâm sàng hoặc nhiễm SARS-CoV -2 trong phòng thí nghiệm và không có tiền sử bệnh, theo ý kiến ​​của bác sĩ lâm sàng, có thể khiến bệnh nhân gặp rủi ro đáng kể nếu họ đã tham gia thử nghiệm. Bệnh nhân đã được tiêm tĩnh mạchglobulin miễn dịchđiều trị trong thời gian nhập viện hiện tại và cân nặng trẻ em<40 kg="" or="" aged=""><12 years="" were="" not="" eligible="" for="" randomization="" to="" casirivimab="" and="" imdevimab.="" pregnant="" and="" breastfeeding="" women="" were="" eligible="" for="" inclusion.="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="" patients,="" or="" a="" legal="" representative="" if="" they="" were="" too="" unwell="" or="" unable="" to="" provide="">

Ngẫu nhiên hóa và tạo mặt nạ

Dữ liệu cơ bản được thu thập bằng cách sử dụng biểu mẫu báo cáo trường hợp dựa trên web bao gồm thông tin về đặc điểm nhân khẩu học, mức độ hỗ trợ hô hấp, các bệnh đi kèm chính, sự phù hợp của điều trị nghiên cứu đối với một bệnh nhân cụ thể và khả năng điều trị tại địa điểm nghiên cứu (phụ lục trang 34– 36). Dữ liệu về tình trạng tiêm chủng SARS-CoV -2 được thu thập từ ngày 22 tháng 12 năm 2020

Sự hiện diện cơ bản củachống SARS-CoV -2kháng thể được xác định cho mỗi người tham gia bằng cách sử dụng các mẫu huyết thanh được lấy tại thời điểm ngẫu nhiên. Phân tích được thực hiện tại một phòng thí nghiệm trung tâm sử dụng OxfordXét nghiệm miễn dịch(Đại học Oxford, Oxford, Vương quốc Anh), một ELISA gián tiếp 384- giếng đã được xác thực cho IgG chống tăng đột biến (phụ lục trang 28) .34 Những người tham gia được phân loại là huyết thanh dương tính hoặc âm tính bằng cách sử dụng ngưỡng xét nghiệm xác định trước với 99 phần trăm hoặc độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn trong việc phát hiện các cá nhân bị nhiễm SARS-CoV -2 ít nhất 20 ngày trước đó.34 Các phân tích độ nhạy sau khi học được thực hiện bằng cách sử dụng thương mạixét nghiệm miễn dịchđối với tổng số kháng thể chống tăng đột biến và kháng thể kháng nucleocapsid (Roche Diagnostics, Basel, Thụy Sĩ) với các ngưỡng huyết thanh dương tính được xác định là lớn hơn 0 · 8 và lớn hơn 0 · 1, tương ứng (phụ lục trang 28) .

Các bệnh nhân đủ điều kiện và đồng ý được chỉ định (1: 1: 1) theo tiêu chuẩn chăm sóc thông thường, tiêu chuẩn chăm sóc thông thường cộng với casirivimab và imdevimab (kết hợp kháng thể), tiêu chuẩn chăm sóc thông thường của chúng tôi cộng với huyết tương dưỡng bệnh (cho đến ngày 15 tháng 1 năm 2021), sử dụng ngẫu nhiên đơn giản (chưa được phân cấp) dựa trên web với phân bổ được che giấu cho đến sau khi ngẫu nhiên hóa (phụ lục trang 32–34). Thử nghiệm không được thiết kế để so sánh trực tiếp huyết tương dưỡng bệnh so với casirivimab và imdevimab, và việc so sánh huyết tương dưỡng bệnh với chăm sóc thông thường đã được báo cáo trước đây.28 Đối với một số bệnh nhân, sự kết hợp kháng thể không có sẵn tại bệnh viện vào thời điểm nhập viện hoặc đã được xem xét bởi bác sĩ quản lý để được chỉ định chắc chắn hoặc chắc chắn chống chỉ định.

Những bệnh nhân này bị loại khỏi sự so sánh ngẫu nhiên giữa casirivimab và imdevimab so với chăm sóc thông thường. Là một thử nghiệm nền tảng và trong thiết kế giai thừa, bệnh nhân có thể được đồng thời chỉ định ngẫu nhiên vào các nhóm điều trị khác: azithromycin, colchicine, aspirin hoặc baricitinib so với chăm sóc thông thường. Chi tiết thêm về thời điểm các phép tính giai thừa này được mở trong phần phụ lục (trang 32–34). Cho đến ngày 24 tháng 1 năm 2021, thử nghiệm cũng cho phép chỉ định ngẫu nhiên tiếp theo cho những bệnh nhân mắc bệnh COVID -19 tiến triển (bằng chứng về tình trạng thiếu oxy và tình trạng tăng viêm) dùng tocilizumab thay vì chăm sóc thông thường. Những người tham gia và cán bộ nghiên cứu địa phương không bị che khuất đối với phương pháp điều trị được phân bổ. Ban chỉ đạo phiên tòa, các điều tra viên và tất cả các cá nhân khác có liên quan đến phiên tòa được che mặt để phân tích dữ liệu kết quả trong phiên tòa.

Thủ tục

Bệnh nhân được phân bổ cho sự kết hợp kháng thể được nhận một liều duy nhất của casirivimab 4 g và imdevimab 4 g được dùng cùng nhau trong 25 0 ml 0 · 9 phần trăm nước muối được truyền vào tĩnh mạch trong 60 phút (cộng hoặc trừ 15 phút) ngay sau khi có thể sau khi phân loại ngẫu nhiên. Liều 4 g cho mỗi kháng thể được chọn để tối đa hóa xác suất tác dụng điều trị trong khi đảm bảo an toàn cho bệnh nhân, dựa trên dữ liệu sơ bộ từ các nghiên cứu nội trú (NCT04426695) và ngoại trú (NCT04425629) về tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả của casirivimab và imdevimab ( dữ liệu chưa được công bố, Regeneron Pharmaceuticals). Các kết quả an toàn ban đầu được nhân viên địa điểm ghi lại bằng biểu mẫu trực tuyến 72 giờ sau khi phân tích ngẫu nhiên (phụ lục trang 37–41).

Một biểu mẫu theo dõi trực tuyến được nhân viên trang web hoàn thành khi bệnh nhân được xuất viện, đã qua đời hoặc vào 28 ngày sau khi phân loại ngẫu nhiên, tùy điều kiện nào xảy ra trước (phụ lục trang 42–48). Thông tin được ghi lại về việc tuân thủ điều trị thử nghiệm được chỉ định, nhận các phương pháp điều trị COVID -19 khác, thời gian nhập viện, nhận hỗ trợ hô hấp hoặc thận và tình trạng sống (bao gồm cả nguyên nhân tử vong). Ngoài ra, dữ liệu đăng ký và chăm sóc sức khỏe được thu thập thường xuyên cũng được thu thập, bao gồm thông tin về tình trạng sống ở ngày 28 (với ngày và nguyên nhân tử vong), xuất viện và nhận hỗ trợ hô hấp hoặc liệu pháp thay thế thận.

Kết quả

Kết quả được đánh giá sau 28 ngày sau khi phân nhóm ngẫu nhiên, với các phân tích sâu hơn được chỉ định sau 6 tháng. Kết quả chính là tử vong do mọi nguyên nhân 28- ngày. Kết cục phụ là thời gian xuất viện, và ở những bệnh nhân không được thở máy xâm nhập một cách ngẫu nhiên, kết cục tổng hợp của thở máy xâm lấn (bao gồm cả oxy hóa màng ngoài cơ thể) hoặc tử vong. Kết quả lâm sàng phụ được chỉ định trước là sử dụng thông khí xâm nhập hoặc không xâm nhập ở những bệnh nhân không được thông khí một cách ngẫu nhiên, thời gian để ngừng thở máy xâm lấn thành công (được định nghĩa là ngừng thở máy xâm nhập trong vòng và sống thêm 28 ngày) , và sử dụng liệu pháp thay thế thận (lọc máu hoặc lọc máu). Thông tin về các phản ứng có hại nghiêm trọng nghi ngờ đã được thu thập một cách nhanh chóng để tuân thủ các yêu cầu quy định. Chi tiết về các phương pháp được sử dụng để xác định và thu được kết quả có trong phụ lục (trang 151–71).

Kết quả an toàn được chỉ định trước là tử vong do nguyên nhân cụ thể, rối loạn nhịp tim nặng, các biến cố huyết khối và chảy máu lớn (chỉ được thu thập từ ngày 6 tháng 11 năm 2021). Thông tin về kết quả an toàn sớm sau 72 giờ sau khi phân nhóm ngẫu nhiên (tình trạng hô hấp xấu đi, phản ứng dị ứng nghiêm trọng, sốt, hạ huyết áp đột ngột, tan máu lâm sàng và các biến cố huyết khối) đã ngừng vào ngày 19 tháng 2 năm 2021, theo lời khuyên của ủy ban giám sát dữ liệu của nghiên cứu và phù hợp với với giao thức.

Phân tích thống kê

Đối với tất cả các kết quả, chúng tôi đã thực hiện phân tích ý định điều trị so sánh bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên vào casirivimab và imdevimab với những bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên vào dịch vụ chăm sóc thông thường nhưng kết hợp kháng thể có sẵn và phù hợp như một phương pháp điều trị. Đối với kết quả chính của tỷ lệ tử vong trong 28- ngày, thứ hạng nhật ký được quan sát trừ đi thống kê dự kiến ​​và phương sai của nó được sử dụng để kiểm tra cả giả thuyết rỗng của các đường cong sống sót bằng nhau (tức là kiểm tra thứ hạng nhật ký) và để tính toán ước tính một bước về tỷ lệ tử vong trung bình (RR). Chúng tôi đã xây dựng các đường cong tỷ lệ sống sót Kaplan-Meier để hiển thị tỷ lệ tử vong tích lũy trong khoảng thời gian 28- ngày. Chúng tôi đã sử dụng cùng một phương pháp để phân tích thời gian xuất viện và ngừng thở máy xâm nhập thành công, với những bệnh nhân tử vong tại bệnh viện được kiểm duyệt vào ngày 29.

Thời gian trung bình để xuất viện được lấy từ ước tính của Kaplan-Meier. Đối với kết cục phụ tổng hợp được chỉ định trước là tiến triển đến thở máy xâm lấn hoặc tử vong trong vòng 28 ngày (ở những người không được thở máy xâm nhập một cách ngẫu nhiên), và kết quả lâm sàng phụ khi nhận được thông khí và sử dụng thẩm tách máu hoặc lọc máu, ngày chính xác không có sẵn và do đó tỷ lệ rủi ro được ước tính thay thế. Các ước tính về tỷ lệ và tỷ lệ rủi ro được hiển thị với KTC 95 phần trăm. Dưới ánh sáng của bằng chứng mới có sẵn trong quá trình thử nghiệm, người ta đưa ra giả thuyết rằng bất kỳ tác dụng có lợi nào của casirivimab và imdevimab sẽ lớn hơn ở những người tham gia huyết thanh âm tính (và có thể không đáng kể ở những người tham gia huyết thanh dương tính) .20,35

Do đó, trước khi tiết lộ bất kỳ kết quả nào, ban chỉ đạo thử nghiệm chỉ định rằng việc kiểm tra giả thuyết về ảnh hưởng của việc phân bổ cho casirivimab và imdevimab đối với kết quả chính của tỷ lệ tử vong trong 28- ngày (và các kết quả phụ) trước tiên sẽ chỉ được thực hiện trong âm thanh âm tính những người tham gia (tức là những người không có kháng thể có thể phát hiện đối với nhiễm trùng SARS-CoV -2; phụ lục trang 144–46). Sau đó, việc kiểm tra giả thuyết về kết quả chính ở tất cả các bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiên chỉ được thực hiện nếu ghi nhận sự giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân âm tính với giá trị p hai mặt nhỏ hơn 0 · 05. Một so sánh xác định trước về tác động của việc phân bổ cho casirivimab và imdevimab đối với tỷ lệ tử vong trong 28- ngày ở những người tham gia huyết thanh âm tính so với huyết thanh dương tính đã được thực hiện bằng cách thực hiện một thử nghiệm về tính không đồng nhất. Các xét nghiệm về tính không đồng nhất hoặc xu hướng theo các đặc điểm cơ bản khác (tuổi, giới tính, dân tộc, mức độ hỗ trợ hô hấp, số ngày kể từ khi khởi phát triệu chứng và sử dụng corticosteroid; phụ lục trang 135–36) cũng được chỉ định trước.

Cơ sở dữ liệu đầy đủ do nhóm nghiên cứu nắm giữ, nhóm nghiên cứu thu thập dữ liệu từ các địa điểm nghiên cứu và thực hiện phân tích tại Khoa Y tế Dân số Nuffield, Đại học Oxford (Oxford, Vương quốc Anh).

Như đã nêu trong giao thức, không thể ước tính kích thước mẫu thích hợp khi quá trình thử nghiệm đang được lên kế hoạch khi bắt đầu đại dịch COVID {{0}}. Vào ngày 27 tháng 4 năm 2021, ban chỉ đạo thử nghiệm, với các thành viên không biết về kết quả của các so sánh thử nghiệm, đã xác định rằng, với hơn 9700 bệnh nhân được tuyển dụng vào so sánh casirivimab và imdevimab và tuyển dụng trung bình mỗi ngày bốn bệnh nhân, việc tuyển dụng thêm là khó có thể xảy ra. để tăng độ tin cậy của các kết quả về mặt vật chất và do đó nên ngừng (phụ lục trang 34). Kế hoạch phân tích thống kê được hoàn thiện và công bố vào ngày 21 tháng 5 năm 2021 (không có bất kỳ thông tin nào về kết quả nghiên cứu; phụ lục trang 114–50), và việc tuyển dụng vào so sánh casirivimab và imdevimab đã được đóng vào ngày 22 tháng 5 năm 2021. Ban chỉ đạo thử nghiệm và tất cả các cá nhân khác tham gia vào thử nghiệm đều được che giấu với dữ liệu kết quả cho đến khi kết thúc tuyển dụng (phụ lục trang 49). Các phân tích được thực hiện bằng SAS phiên bản 9.4 và R phiên bản 4.0.3. Thử nghiệm được đăng ký với ISRCTN (50189673) và ClinicalTrials.gov (NCT04381936).

Kết quả

Từ ngày 18 tháng 9 năm 2020 đến ngày 22 tháng 5 năm 2021, 11 464 (47 phần trăm) trong số 24 343 bệnh nhân đăng ký thử nghiệm PHỤC HỒI tại một trong 127 trang web tham gia đủ điều kiện để được phân bổ ngẫu nhiên vào casirivimab và imdevimab (nghĩa là, phương pháp điều trị đã có sẵn trong bệnh viện vào thời điểm đó và bác sĩ lâm sàng cho rằng bệnh nhân không có chỉ định hoặc chống chỉ định nào được biết đến; hình 1). Trong số những bệnh nhân này, 4839 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên để kết hợp casirivimab và imdevimab, và 4946 người được chỉ định ngẫu nhiên để chăm sóc thông thường. Tuổi trung bình của những người tham gia nghiên cứu trong so sánh này là 61 · 9 tuổi (SD 14 · 5) và thời gian trung bình kể từ khi bắt đầu có triệu chứng là 9 ngày (IQR 6–12; phụ lục trang 52).

Các đặc điểm của bệnh nhân được coi là không phù hợp với sự so sánh này được trình bày trong phần phụ lục (tr 51). Khi phân tích ngẫu nhiên, 5272 (54 phần trăm) là huyết thanh dương tính tại thời điểm ban đầu, 3153 (32 phần trăm) là huyết thanh âm tính, và huyết thanh không rõ là 1360 (14 phần trăm).

Các đặc điểm cơ bản khác bao gồm việc tiếp nhận corticosteroid và kết quả xét nghiệm PCR SARS-CoV -2 được nêu trong bảng 1 và phụ lục (tr 52). 812 (8 phần trăm) được biết là đã nhận được ít nhất một liều vắc-xin SARS-CoV -2. Mẫu theo dõi đã được hoàn thành cho 4790 (99 phần trăm) trong số 4839 bệnh nhân trong nhóm casirivimab và imdevimab và 4916 (99 phần trăm) trong số 4946 bệnh nhân trong nhóm chăm sóc thông thường. Trong số những bệnh nhân có đơn theo dõi hoàn chỉnh, 90 phần trăm được chỉ định casirivimab và imdevimab đã nhận casirivimab và imdevimab; không có bệnh nhân nào được chỉ định chăm sóc thông thường nhận casirivimab và imdevimab (hình 1; phụ lục trang 53). Việc sử dụng các phương pháp điều trị COVID -19 khác tương tự giữa các bệnh nhân được phân bổ casirivimab và imdevimab và trong số những bệnh nhân được phân bổ chăm sóc thông thường, với khoảng 25 phần trăm nhận được phân phối lại và khoảng 15 phần trăm nhận được tocilizumab hoặc sarilumab (phụ lục trang 53).

Dữ liệu kết quả chính và phụ được biết đến với hơn 99 phần trăm bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên. Ở những bệnh nhân được biết là có huyết thanh âm tính lúc ban đầu, việc phân bổ cho casirivimab và imdevimab có liên quan đến việc giảm đáng kể kết cục chính là tử vong 28- ngày so với chăm sóc thông thường đơn thuần: 396 (24 phần trăm) trong số 1633 bệnh nhân trong nhóm casirivimab và imdevimab tử vong so với 452 (3 0 phần trăm) trong số 152 0 bệnh nhân trong nhóm chăm sóc thông thường (RR 0 · 79, ​​95 phần trăm CI 0 · 69–0 · 91; p =0 · 0009; bảng 2, hình 2, hình 3).

Hiệu quả tỷ lệ của casirivimab và imdevimab trên tỷ lệ tử vong khác nhau có ý nghĩa giữa bệnh nhân huyết thanh dương tính và âm tính (thử nghiệm về tính không đồng nhất p {{{{1 0}}}} · 002; hình 3). Trong số tất cả các bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên (bao gồm cả những bệnh nhân có tình trạng kháng thể cơ bản âm tính, dương tính hoặc không xác định), không có sự khác biệt đáng kể về kết cục chính về tỷ lệ tử vong trong 28- ngày giữa casirivimab và imdevimab so với các nhóm chăm sóc thông thường: 943 ( 19 phần trăm) trong số 4839 bệnh nhân trong nhóm casirivimab và imdevimab tử vong so với 1029 (21 phần trăm) trong số 4946 bệnh nhân trong nhóm chăm sóc thông thường (RR 0 · 94, 95 phần trăm CI 0 · 86 - 1 · 02; p { {17}} · 14; hình 2, hình 3, phụ lục trang 54). Các kết quả tương tự cũng được ghi nhận trong các phân tích độ nhạy sau học bằng cách sử dụng xét nghiệm miễn dịch thương mại để xác định tình trạng huyết thanh kháng S hoặc kháng N (phụ lục trang 62–63).

In seronegative patients, the proportional effects of casirivimab and imdevimab on mortality were consistent across all other pre-specified subgroups (figure 4), including by the level of respiratory support received at randomization (test for trend p=0·55; figure 4) and, in a post-hoc exploratory analysis, by use of redelivering at baseline (test for heterogeneity p=0·36; appendix p 64), and by baseline C-reactive protein concentration divided into thirds (test for trend p=0·22). Likewise, among all randomly assigned patients combined (ie, irrespective of serostatus), there was similar consistency across subgroups (appendix p 65). Results were also similar when restricted to participants with a positive SARS-CoV-2 PCR test (appendix p 55). In a sensitivity analysis using a Cox model adjusted for all pre-specified subgroups, allocation to casirivimab and imdevimab was associated with a mortality RR of 0·85 (95% CI 0·74–0·97) in seronegative patients (appendix p 55). In all participants, there was no evidence that the effect of casirivimab and imdevimab on mortality varied depending on concurrent randomized allocation to azithromycin, colchicine, or aspirin (all interaction p values >0·11).

In seronegative patients, discharge alive within 28 days was more common for those assigned to casirivimab and imdevimab than those assigned to usual care (table 2, figure 3, appendix p 66). However, there was no meaningful between-group difference in the overall study population for this outcome (median 10 days [IQR 6 to >28] vs 10 days [5 to >28]; hình 3, phụ lục tr 54). Ở những bệnh nhân có huyết thanh âm tính không được thở máy xâm nhập lúc đầu, casirivimab và imdevimab có ít nguy cơ tiến triển đến kết cục phụ tổng hợp của thở máy xâm lấn hoặc tử vong (bảng 2, hình 3). Tuy nhiên, không có sự khác biệt giữa các nhóm trong tổng thể nghiên cứu (hình 3, phụ lục trang 54).

Tác động tỷ lệ của casirivimab và imdevimab trên các kết cục thứ phát khi sống tại bệnh viện và thở máy xâm lấn hoặc tử vong có sự khác biệt đáng kể giữa bệnh nhân huyết thanh dương tính và âm tính (giá trị p cho sự không đồng nhất cho cả hai<0·001; figure="" 3).="" in="" all="" participants="" (irrespective="" of="" baseline="" serostatus),="" there="" was="" no="" evidence="" of="" differences="" in="" secondary="" outcomes="" in="" prespecified="" subgroups="" of="" patients="" (appendix="" pp="" 67–68).="" in="" patients="" who="" were="" not="" on="" ventilation="" at="" baseline,="" casirivimab="" and="" imdevimab="" were="" associated="" with="" less="" frequent="" progression="" to="" use="" of="" ventilation="" than="" usual="" care="" in="" those="" who="" were="" seronegative="" (table="" 2)="" but="" not="" in="" the="" overall="" study="" population="" (appendix="" p="">

Không có sự khác biệt có ý nghĩa về tiến triển đối với liệu pháp thay thế thận, tỷ lệ tử vong không do COVID, rối loạn nhịp tim, huyết khối, hoặc chảy máu lớn trong quần thể nghiên cứu âm tính hoặc tổng thể (Bảng 2, phụ lục trang 56–58). Thông tin về các phản ứng truyền dịch tiềm ẩn xảy ra trong vòng 72 giờ đầu tiên sau khi phân nhóm ngẫu nhiên được thu thập đối với 1792 bệnh nhân trong nhóm casirivimab và imdevimab và 1715 bệnh nhân trong nhóm chăm sóc thông thường (trước khi thu thập dữ liệu này vào ngày 19 tháng 2 năm 2021). Trong dân số nghiên cứu tổng thể, tần suất sốt được báo cáo (79 [4%] 1792 so với 52 [3%] 1715), hạ huyết áp đột ngột (66 [4%] so với 39 [2%]), và các biến cố huyết khối ( 31 [2 phần trăm] so với 24 [1 phần trăm]) ở nhóm casirivimab và imdevimab cao hơn về số lượng so với nhóm chăm sóc thông thường, và tần suất tình trạng hô hấp xấu đi đột ngột (369 [21 phần trăm] so với 372 [22 phần trăm]) và tan máu lâm sàng (26 [1 phần trăm] so với 31 [2 phần trăm]) thấp hơn về số lượng (phụ lục trang 59).

Có bảy báo cáo (<1% of="" participants)="" of="" a="" serious="" adverse="" reaction="" believed="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" the="" combination="" of="" casirivimab="" and="" imdevimab="" (three="" allergic="" reactions,="" two="" seizures,="" one="" acute="" desaturation,="" and="" one="" transient="" loss="" of="" consciousness;="" appendix="" p="" 60),="" and="" no="" deaths="" attributed="" to="" the="">

Thảo luận

Trong thử nghiệm ngẫu nhiên, lớn này, sự kết hợp kháng thể casirivimab và imdevimab ở những bệnh nhân âm tính với kháng thể kháng SARS-CoV -2 (tức là chưa kết hợp kháng thể dịch thể của chính họmiễn dịchđáp ứng) giảm đáng kể tỷ lệ tử vong trong 28- ngày khoảng 1/5 so với chăm sóc thông thường, lợi ích tuyệt đối là giảm sáu trường hợp tử vong trên 100 bệnh nhân được phân bổ điều trị. Ngoài ra, casirivimab và imdevimab có liên quan đến việc tăng tỷ lệ xuất viện còn sống trong vòng 28 ngày đầu tiên và giảm tỷ lệ tiến triển thành thở máy xâm lấn hoặc tử vong ở những bệnh nhân này. Ngược lại, không có lợi ích nào như vậy đối với những bệnh nhân dương tính với kháng thể kháng SARS-CoV -2 một cách ngẫu nhiên.

Do đó, khi tất cả bệnh nhân được xem xét cùng nhau (bao gồm cả những người không có tình trạng kháng thể), casirivimab và imdevimab có liên quan đến sự khác biệt không có ý nghĩa về kết quả lâm sàng. Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về ba chế phẩm kháng thể đơn dòng trung hòa (LY-CoV555, sotrovimab, và BRII -196 với BRII -198) ở những bệnh nhân nhập viện vì COVID -19 đều bị chấm dứt sớm dựa trên phân tích tương lai tạm thời. 25,26

Mặc dù có một số bằng chứng về khả năng không đồng nhất về tác dụng của BRII -196 với BRII -198 theo huyết thanh ban đầu, không có đánh giá nào trong số ba đánh giá này được cung cấp để phát hiện tác dụng điều trị vừa phải trong các phân nhóm được xác định bởi huyết thanh ban đầu. Tổng số bệnh nhân đăng ký trong ba đánh giá này là 860, ít hơn 10 phần trăm số được đăng ký trong đánh giá PHỤC HỒI của casirivimab và imdevimab.

Dựa trên những phát hiện của chúng tôi, bất kỳ việc sử dụng kết hợp casirivimab và imdevimab nào trong bệnh viện sẽ được hạn chế tốt nhất đối với bệnh nhân có huyết thanh âm tính, như hiện đã được thực hiện ở Anh dựa trên kết quả của chúng tôi.36 Cách tiếp cận này yêu cầu xét nghiệm huyết thanh học trước khi dùng thuốc. Các xét nghiệm thương mại dựa trên phòng thí nghiệm, hiệu suất cao về kháng thể chống SARS-CoV -2 có sẵn và được sử dụng trong các cơ sở chăm sóc sức khỏe có thu nhập cao. Ví dụ, chúng tôi ghi nhận các kết quả tương tự khi các phân tích về kết cục chính và phụ được lặp lại bằng cách sử dụng một xét nghiệm có sẵn trên thị trường cho kháng thể kháng tăng đột biến hoặc kháng nucleocapsid.

Tuy nhiên, các xét nghiệm huyết thanh học không được phổ biến rộng rãi ở các cơ sở có thu nhập thấp.37 Các xét nghiệm miễn dịch dòng chảy bên tại điểm chăm sóc đã được phát triển nhưng một số xét nghiệm có hiệu suất dưới mức tối ưu và tính phù hợp của chúng để hướng dẫn các quyết định điều trị, trái ngược với các nghiên cứu huyết thanh học, cần được đánh giá thêm. 34,38,39 Các xét nghiệm với chi phí và yêu cầu công nghệ thấp hơn so với các hệ thống để bàn thương mại và hiệu suất tốt hơn so với xét nghiệm miễn dịch dòng bên đã được phát triển và có thể cung cấp các lựa chọn có thể mở rộng và giá cả phải chăng hơn để đánh giá huyết thanh nhưng những xét nghiệm này cũng yêu cầu đánh giá thêm trước khi sử dụng lâm sàng. 40 Nghiên cứu này chủ yếu được thực hiện vào thời điểm trước khi sử dụng rộng rãi vắc xin SARS-CoV -2 khi tình trạng huyết thanh (sự hiện diện của các kháng thể đối với protein tăng đột biến của vi rút) phản ánh phản ứng cấp tính đối với nhiễm trùng. Tuy nhiên, hiện tại, tình trạng huyết thanh dương tính có thể phản ánh thêm phản ứng với việc tiêm chủng SARS-CoV -2 trước đây hơn là nhiễm trùng cấp tính. Đáp ứng kháng thể do vắc xin có thể khác về mặt định lượng và chất lượng với phản ứng kháng thể do vi rút gây ra.

Mặc dù các chiến lược xét nghiệm huyết thanh học, chẳng hạn như kiểm tra kháng thể chống lại cả protein tăng đột biến và nucleocapsid, có thể giúp phân biệt giữa phản ứng kháng thể do vi rút gây ra với phản ứng cấp tính do vi rút gây ra, vẫn chưa biết liệu điều trị bằng casirivimab và imdevimab có mang lại lợi ích ở những bệnh nhân được tiêm vắc xin COVID hay không. -19 dương tính với kháng thể S nhưng âm tính với kháng thể N. Độ tin cậy của tình trạng huyết thanh dương tính với tư cách là một yếu tố dự báo không đáp ứng điều trị với kháng thể đơn dòng phức tạp hơn nữa do sự xuất hiện của biến thể B.1.1.529 (omicron) có thể tránh được các kháng thể được tạo ra chống lại các biến thể SARS-CoV -2 trước đó. Trong tương lai, tình trạng kháng nguyên có thể là dấu hiệu sinh học có ý nghĩa hơn về đáp ứng điều trị tiềm năng đối với các kháng thể đơn dòng hơn là tình trạng kháng thể.26

Vào tháng 10 năm 2020, ủy ban giám sát dữ liệu độc lập của một thử nghiệm do ngành tài trợ41 của casirivimab và imdevimab ở những bệnh nhân bị COVID -19 nhập viện đã khuyến nghị rằng việc tuyển dụng bệnh nhân thở oxy hoặc thở máy lưu lượng cao nên tạm ngừng vì có khả năng tín hiệu an toàn, trong khi một phân tích tạm thời của cùng một thử nghiệm vào tháng 12 năm 2020, cho thấy lợi ích có thể có ở những bệnh nhân được điều trị oxy lưu lượng thấp. Hỗ trợ hô hấp nhận được một cách ngẫu nhiên, hoặc khi được đánh giá ở tất cả những người tham gia hoặc khi được đánh giá chỉ trong nhóm nhỏ những người tham gia có huyết thanh âm tính.

Các kháng thể đơn dòng dễ bị ảnh hưởng bởi sự phát triển của kháng vi rút nếu các thay thế trong biểu mô được nhắm mục tiêu làm giảm hoặc bãi bỏ liên kết kháng thể và Giấy phép sử dụng khẩn cấp của Hoa Kỳ cho đơn trị liệu với kháng thể đơn dòng LY-CoV555 đã bị thu hồi do sự kháng thuốc ở một số biến thể vi rút chính.42 Điều này Có thể giảm nguy cơ bằng cách sử dụng kết hợp các kháng thể đơn dòng liên kết với các biểu mô không chồng chéo.14 Mặc dù chúng tôi không nghiên cứu sự xuất hiện của các biến thể kháng thuốc trong thử nghiệm này, nhưng các biến thể chính lưu hành ở Anh trong suốt thử nghiệm, bao gồm cả B.1.1 Biến thể .7 (alpha) là biến thể thống trị ở Vương quốc Anh từ tháng 12 năm 2020 đến tháng 4 năm 2021, vẫn nhạy cảm với casirivimab và imdevimab. 43-46

Mặc dù đột biến glycoprotein tăng đột biến ở dư lượng E484 của glycoprotein tăng đột biến trong một số biến thể (ví dụ: B.1.351 [beta, E484K] và B.1.617.1 [kappa, E484Q]) có liên quan đến việc giảm rõ rệt hoạt động trung hòa của casirivimab, sự kết hợp của casirivimab với imdevimab vẫn giữ được hiệu lực chống lại các biến thể này vì hoạt tính ức chế của imdevimab.43–45,47 Mặc dù biến thể B.1.617.2 (delta) có liên quan đến hoạt động trung hòa của imdevimab giảm rõ rệt, hoạt tính trung hòa của casirivimab được giữ lại, sao cho sự kết hợp có khả năng duy trì hiệu quả lâm sàng đối với biến thể delta.46,48 Vào cuối năm 2021, sau khi nghiên cứu casirivimab và imdevimab này được hoàn thành, biến thể omicron của SARS-CoV -2 đã xuất hiện. Với nhiều sự thay thế axit amin trong glycoprotein tăng đột biến, omicron có thể tránh được sự trung hòa bởi một số kháng thể đơn dòng tự nhiên, do vắc-xin gây ra và.

Cả casirivimab và imdevimab đều giảm rõ rệt khả năng trung hòa omicron trong ống nghiệm và do đó, không có khả năng giữ được hiệu quả lâm sàng đối với biến thể omicron. Tuy nhiên, nghiên cứu này là bằng chứng về nguyên tắc rằng liệu pháp kháng thể đơn dòng có thể có lợi ích về mặt lâm sàng ở những bệnh nhân bị COVID nhập viện -19. Sự xuất hiện của biến thể omicron nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tiếp tục theo dõi tình trạng kháng thuốc, sự phát triển và đánh giá liên tục của các chế phẩm kháng thể đơn dòng không nhạy cảm với các thay thế thông thường và mới phát sinh, và việc khám phá các liệu pháp kết hợp kháng vi-rút với các cơ chế tác dụng khác nhau.49

Điểm mạnh của thử nghiệm này bao gồm nó được thực hiện ngẫu nhiên, có cỡ mẫu lớn, tiêu chí đủ điều kiện rộng rãi, và hơn 99% bệnh nhân được theo dõi về kết quả chính. Nghiên cứu có một số hạn chế: thông tin về kết quả virus học không được thu thập, cũng như thông tin về kết quả X quang hoặc sinh lý. Mặc dù thử nghiệm ngẫu nhiên này mang tính chất mở (nghĩa là những người tham gia và nhân viên bệnh viện địa phương đều biết về phương pháp điều trị được chỉ định), kết quả là rõ ràng và được xác định chắc chắn mà không có sự sai lệch thông qua mối liên hệ với hồ sơ sức khỏe thông thường.

Liều casirivimab và imdevimab được sử dụng trong nghiên cứu này cao so với những liều được sử dụng trong các nghiên cứu ngoại trú; Hiểu được tác dụng của liều thấp hơn sẽ cần thêm bằng chứng từ một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng.16 Tóm lại, thử nghiệm ngẫu nhiên lớn này cung cấp bằng chứng đầu tiên rằng liệu pháp kháng vi-rút có thể làm giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân nhập viện với COVID -19. Các kết quả ủng hộ việc sử dụng kết hợp kháng thể trung hòa đơn dòng của casirivimab và imdevimab ở những bệnh nhân có huyết thanh âm tính nhập viện với COVID -19 do biến thể SARS-CoV -2 nhạy cảm với các kháng thể này.

Tài liệu tham khảo

1 Laustsen AH. Làm thế nào các kháng thể đơn dòng có thể được sử dụng để chống lại các bệnh nhiệt đới bị bỏ quên và các bệnh truyền nhiễm khác? Chuyên gia về Thuốc Opin Discov 2019; 14: 1103–12.

2 Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. Một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng về phương pháp điều trị bệnh do vi rút Ebola. N Engl J Med 2019; 381: 2293–303.

3 Palivizumab, một kháng thể đơn dòng vi rút hợp bào hô hấp được nhân bản hóa, làm giảm tỷ lệ nhập viện do nhiễm vi rút hợp bào hô hấp ở trẻ sơ sinh có nguy cơ cao. Nhi khoa 1998; 102: 531–37.

4 Winkler ES, Gilchuk P, Yu J, et al. Các kháng thể trung hòa của con người chống lại SARS-CoV -2 yêu cầu các chức năng hiệu ứng Fc còn nguyên vẹn để bảo vệ điều trị tối ưu. Ô năm 2021; 184: 1804–20. Để biết thêm về PHỤC HỒI, dùng thử, hãy xem https://www.recoverytrial.net

5 Tường AC, Park YJ, Tortorici MA, Tường A, McGuire AT, Veesler D. Cấu trúc, chức năng và tính kháng nguyên của glycoprotein tăng đột biến SARS-CoV -2. Ô 2020; 181: 281–92.

6 Ju B, Zhang Q, Ge J, et al. Các kháng thể trung hòa của con người được tạo ra bởi nhiễm trùng SARS-CoV -2. Tính chất 2020; 584: 115–19.

7 Wang C, Li W, Drabek D, et al. Kháng thể đơn dòng của người ngăn chặn nhiễm trùng SARS-CoV -2. Nat Commun 2020; 11: 2251.

8 Pinto D, Park YJ, Beltramello M, et al. Trung hòa chéo SARS-CoV -2 bởi kháng thể SARS-CoV đơn dòng của người. Tính chất 2020; 583: 290–95.

9 Zost SJ, Gilchuk P, Case JB, et al. Có khả năng trung hòa và bảo vệ các kháng thể của con người chống lại SARS-CoV -2. Tính chất 2020; 584: 443–49.

10 Shi R, Shan C, Duan X, và cộng sự. Kháng thể trung hòa của người nhắm mục tiêu vào vị trí liên kết thụ thể của SARS-CoV -2. Tính chất 2020; 584: 120–24.

11 Cao Y, Su B, Guo X, et al. Các kháng thể trung hòa mạnh chống lại SARS-CoV -2 được xác định bằng giải trình tự tế bào đơn có thông lượng cao của các tế bào B của bệnh nhân đang điều trị. Ô 2020; 182: 73–84.

12 Baum A, Ajithdoss D, Copin R, et al. Kháng thể REGN-COV2 ngăn ngừa và điều trị nhiễm trùng SARS-CoV -2 ở khỉ đuôi dài và chuột đồng. Khoa học 2020; 370: 1110–15.

13 Hansen J, Baum A, Pascal KE, et al. Các nghiên cứu trên chuột đã được nhân bản hóa và người đang dưỡng bệnh mang lại một hỗn hợp kháng thể SARS-CoV -2. Khoa học 2020; 369: 1010–14.

14 Baum A, Fulton BO, Wloga E, et al. Cocktail kháng thể đối với protein đột biến SARS-CoV -2 ngăn chặn sự thoát đột biến nhanh chóng được thấy với các kháng thể riêng lẻ. Khoa học 2020; 369: 1014–18.

15 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGN-COV2, một loại thuốc kháng thể trung hòa, ở bệnh nhân ngoại trú với COVID -19. N Engl J Med năm 2021; 384: 238–51.

16 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. Kết hợp và kết quả kháng thể REGEN-COV ở bệnh nhân ngoại trú với COVID -19. N Engl J Med năm 2021; 385: e81.

17 O'Brien MP, Forleo-Neto E, Musser BJ, et al. Kết hợp kháng thể REGEN-COV tiêm dưới da để ngăn ngừa COVID -19. N Engl J Med năm 2021; 385: 1184–95.

18 Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, et al. Ảnh hưởng của bamlanivimab dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với etesevimab trên tải lượng vi rút ở bệnh nhân COVID nhẹ đến trung bình -19: một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. JAMA 2021; 325: 632–44.

19 Chen P, Nirula A, Heller B, et al. SARS-CoV -2 kháng thể trung hòa LY-CoV555 ở bệnh nhân ngoại trú bằng COVID -19. N Engl J Med năm 2021; 384: 229–37.

20 Regeneron. Thông cáo báo chí: Regeneron công bố dữ liệu ban đầu đáng khích lệ từ thử nghiệm cocktail kháng thể covid -19 ở bệnh nhân nhập viện điều trị oxy lưu lượng thấp. Năm 2020.

21 Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir để điều trị COVID -19 - báo cáo cuối cùng. N Engl J Med 2020; 383: 1813–26.

22 Nhóm cộng tác PHỤC HỒI, Horby P, Lim WS, et al. Dexamethasone ở bệnh nhân nhập viện với COVID -19. N Engl J Med năm 2021; 384: 693–704.

23 Nhóm cộng tác PHỤC HỒI. Tocilizumab ở bệnh nhân nhập viện với COVID -19 (PHỤC HỒI): một thử nghiệm nền tảng ngẫu nhiên, có đối chứng, nhãn mở,. Lancet năm 2021; 397: 1637–45.

24 Đánh giá Bằng chứng Nhanh của WHO cho COVID -19 Nhóm Công tác Trị liệu, Sterne JAC, Murthy S, et al. Mối liên quan giữa việc sử dụng corticosteroid toàn thân và tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân bị bệnh nặng với COVID -19: một phân tích tổng hợp. JAMA 2020; 324: 1330–41.

25 KÍCH HOẠT -3 / Trị liệu cho Bệnh nhân Nội trú với Nhóm Nghiên cứu COVID -19 (TICO) Ly- CoV555. Một kháng thể đơn dòng trung hòa cho bệnh nhân nhập viện với COVID -19. N Engl J Med năm 2021; 384: 905–14.

26 KÍCH HOẠT -3 / Trị liệu cho Bệnh nhân Nội trú với Nhóm Nghiên cứu COVID -19 (TICO). Hiệu quả và độ an toàn của hai liệu pháp kháng thể đơn dòng trung hòa, sotrovimab, và BRII -196 cộng với BRII -198, cho người lớn nhập viện với COVID -19 (TICO): một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Bệnh nhiễm trùng Lancet năm 2021; xuất bản trực tuyến ngày 23 tháng 12.

27 Weisblum Y, Schmidt F, Zhang F, et al. Thoát khỏi các kháng thể trung hòa bởi các biến thể đột biến của SARS-CoV -2 protein. Elife 2020; 9: e61312.

28 Nhóm cộng tác PHỤC HỒI. Huyết tương hồi phục ở những bệnh nhân nhập viện với COVID -19 (RECOVERY): một thử nghiệm nền tảng, nhãn mở, có đối chứng ngẫu nhiên. Lancet năm 2021; 397: 2049–59.

29 Nhóm cộng tác PHỤC HỒI. Lopinavir-ritonavir ở bệnh nhân nhập viện với COVID -19 (PHỤC HỒI): một thử nghiệm nền tảng ngẫu nhiên, có đối chứng, nhãn mở. Lancet năm 2020; 396: 1345–52.

30 Nhóm cộng tác PHỤC HỒI. Ảnh hưởng của hydroxychloroquine ở bệnh nhân nhập viện với COVID -19. N Engl J Med 2020; 383: 2030–40.

31 Nhóm cộng tác PHỤC HỒI. Azithromycin ở những bệnh nhân nhập viện với COVID -19 (PHỤC HỒI): một thử nghiệm nền tảng ngẫu nhiên, có đối chứng, nhãn mở. Lancet năm 2021; 397: 605–12.

32 Nhóm cộng tác PHỤC HỒI. Colchicine ở những bệnh nhân nhập viện với COVID -19 (PHỤC HỒI): một thử nghiệm nền tảng ngẫu nhiên, có đối chứng, nhãn mở. Lancet Respir Med 2021; 9: 1419–26.

33 Nhóm cộng tác PHỤC HỒI. Aspirin ở những bệnh nhân nhập viện với COVID -19 (PHỤC HỒI): một thử nghiệm nền tảng ngẫu nhiên, có đối chứng, nhãn mở. Lancet năm 2021; xuất bản trực tuyến ngày 17 tháng 11.

34 Nhóm đánh giá xét nghiệm huyết thanh học SARS-CoV quốc gia. Đặc điểm hoạt động của năm xét nghiệm miễn dịch đối với SARS-CoV -2: so sánh điểm chuẩn đối đầu. Bệnh lây nhiễm Lancet năm 2020; 20: 1390–400.

35 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGN-COV2, một loại thuốc kháng thể trung hòa, ở bệnh nhân ngoại trú với COVID -19. N Engl J Med năm 2021; 384: 238–51.

36 Thuốc & Sản phẩm chăm sóc sức khỏe Cơ quan quản lý. Chính sách vận hành lâm sàng tạm thời: casirivimab và imdevimab cho bệnh nhân nhập viện do COVID -19. Năm 2021.

37 Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ. Hiệu suất kiểm tra huyết thanh học được EUA ủy quyền. Năm 2021.

38 Moshe M, Daunt A, Flower B, et al. Xét nghiệm dòng chảy bên SARS-CoV -2 để có thể sử dụng trong các cuộc khảo sát tỷ lệ huyết thanh -19 trong nước (React 2): nghiên cứu độ chính xác của chẩn đoán. BMJ năm 2021; 372: n423.

39 Adams ER, Ainsworth M, Anand R, et al. Thử nghiệm kháng thể cho COVID -19: một báo cáo từ Ban Cố vấn Khoa học COVID Quốc gia. Wellcome Open Res 2020; 5: 139.

40 Townsend A, Rijal P, Xiao J, et al. Xét nghiệm đông máu để phát hiện nhanh các kháng thể đối với SARS-CoV -2. Nat Commun năm 2021; 12: 1951.

41 Regeneron. Ủy ban giám sát dữ liệu độc lập Regn-CoV2 khuyến nghị tổ chức ghi danh bệnh nhân nhập viện có nhu cầu oxy cao và tiếp tục đăng ký bệnh nhân có nhu cầu oxy thấp hoặc không. Năm 2020.

42 Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ. Thư thu hồi bamlanivimab 04162021. 2021.

43 Wang P, Nair MS, Liu L, et al. Khả năng kháng kháng thể của SARS-CoV -2 biến thể B.1.351 và B.1.1.7. Tính chất 2021; 593: 130–35.

44 Chen RE, Winkler ES, Case JB, et al. Hiệu quả của kháng thể đơn dòng in vivo chống lại các chủng biến thể SARS-CoV -2. Tính chất 2021; 596: 103–08.

45 Widera M, Wilhelm A, Hoehl S, và cộng sự. Vô hiệu hóa hạn chế các biến thể của coronavirus 2 hội chứng hô hấp cấp tính thực sự mang E484K trong ống nghiệm. J Nhiễm trùng năm 2021; 224: 1109–14.

46 Wilhelm A, Toptan T, Pallas C, và cộng sự. Sự trung hòa qua trung gian kháng thể của các biến thể SARS-CoV xác thực -2 B.1.617 chứa L452R và T478K / E484Q. Vi rút 2021; 13: 1693.

47 Hoffmann M, Hofmann-Winkler H, Kruger N, et al. SARS-CoV -2 biến thể B.1.617 kháng bamlanivimab và tránh các kháng thể do nhiễm trùng và tiêm chủng. Đại diện tế bào năm 2021; 36: 109415.

48 Mlcochova P, Kemp SA, Dhar MS, et al. SARS-CoV -2 B.1.617.2 sao chép biến thể delta vàmiễn dịchtrốn tránh. Tính chất 2021; 599: 114–19.

49 Starr TN, Greaney AJ, Addetia A, et al. Lập bản đồ tiềm năng về các đột biến vi rút thoát ra khỏi các kháng thể được sử dụng để điều trị COVID -19. Khoa học 2021; 371: 850–54.