Thách thức và cơ hội với thuật toán khám phá nhân quả: Ứng dụng vào sinh lý bệnh của bệnh Alzheimer

Xinpeng Shen^1*, Sisi Ma¹et al

Khám phá Cấu trúc Nhân quả (cSD) là vấn đề xác định các mối quan hệ nhân quả từ một lượng lớn dữ liệu thông qua các phương pháp tính toán. Với khả năng hạn chế của các phương pháp tính toán dựa trên sự kết hợp truyền thống trong việc khám phá các mối quan hệ nhân quả, các phương pháp luận cSD đang trở nên phổ biến. Mục tiêu của nghiên cứu là kiểm tra một cách có hệ thống liệu (i) các phương pháp cSD có thể khám phá các mối quan hệ nhân quả đã biết từ dữ liệu lâm sàng quan sát hay không và (ii) đưa ra hướng dẫn để khám phá chính xác các mối quan hệ nhân quả đã biết. Chúng tôi đã sử dụngBệnh Alzheimer(AD), một bệnh tiến triển phức tạp, như một mô hình vì bằng chứng được thiết lập tốt cung cấp một biểu đồ nhân quả "tiêu chuẩn vàng" để đánh giá. Chúng tôi đã đánh giá hai phương pháp cSD, suy luận nhân quả nhanh (FCI) và Tìm kiếm tương đương tham lam nhanh (fGeS) về khả năng của chúng để phát hiện ra cấu trúc này từ dữ liệu được thu thập bởiBệnh Alzheimersáng kiến ​​hình ảnh thần kinh (ADni). Chúng tôi đã sử dụng các mô hình phương trình cấu trúc (không được thiết kế cho cSD) để kiểm soát. Chúng tôi áp dụng các phương pháp này theo ba tình huống được xác định bằng cách tăng lượng kiến ​​thức nền tảng được cung cấp cho các phương pháp. các phương pháp được đánh giá bằng cách so sánh các mối quan hệ nhân quả thu được với biểu đồ "tiêu chuẩn vàng" được xây dựng từ tài liệu. Các phương pháp cSD chuyên dụng đã quản lý để phát hiện ra các biểu đồ gần như trùng khớp với bản vị vàng. để có kết quả tốt nhất, các thuật toán cSD nên được sử dụng với dữ liệu dọc cung cấp càng nhiều kiến ​​thức trước càng tốt.

Tiếp xúc:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Ảnh hưởng củachiết xuất cistanchephenoxyetanol glycoside trênBệnh Alzheimer

Phân tích dữ liệu lớn, học máy và học sâu đã thu hút được sự quan tâm đáng kể trong lĩnh vực khoa học sức khỏe1,2. Do khả năng dự đoán chính xác tuyệt vời, chúng ngày càng được sử dụng nhiều hơn để chẩn đoán bệnh tật và dự đoán rủi ro3. Tuy nhiên, trong nhiều ứng dụng y sinh, việc đạt được độ chính xác dự đoán cao về bản thân nó không phải là mục tiêu chính; Khám phá yếu tố rủi ro hoặc cơ chế có thể thay đổi thường là câu hỏi nghiên cứu chính.

Các ứng dụng học máy ngày nay phần lớn dựa trên các liên kết. Mặc dù một yếu tố nguy cơ có thể liên quan đến bệnh, nhưng điều đó không nhất thiết có nghĩa là nó có thể làm thay đổi quá trình bệnh. Vào đầu năm 2018, một thử nghiệm giai đoạn 3 có tên "TOMORROW" đã kiểm tra tác dụng của một loại thuốc tiểu đường trong việc giảmBệnh Alzheimer(AD) nguy cơ sa sút trí tuệ4. Nghiên cứu đo lường sự lắng đọng amyloid, đây là một dấu hiệu ban đầu của bệnh Alzheimer và cũng có liên quan đến bệnh tiểu đường. Tuy nhiên, vì bệnh tiểu đường không phải là nguyên nhân của bệnh amyloidosis, nghiên cứu đã thất bại trong phân tích tạm thời5,6. Để can thiệp thành công, yếu tố rủi ro mà chúng tôi can thiệp phải có mối quan hệ nhân quả (thay vì chỉ đơn thuần là liên quan) vớidịch bệnhkết quả.

Nghiên cứu lâm sàng chủ yếu tập trung vào các mối quan hệ nhân quả. Ví dụ, nghiên cứu lâm sàng dựa trên giả thuyết, thường giả định một cấu trúc nhân quả, một tập hợp các mối quan hệ nhân quả giữa các dấu ấn sinh học và kết quả, và các nhà nghiên cứu ước tính quy mô ảnh hưởng của các mối quan hệ này (ví dụ như suy luận nhân quả). Trong nghiên cứu như vậy, rút ​​ra một kết luận nhân quả là hợp lệ, bởi vì kiến ​​thức trước đây chắc chắn rằng các mối quan hệ thực sự là nhân quả. Tuy nhiên, khi không có kiến ​​thức về mối quan hệ nhân quả, bản thân cấu trúc nhân quả cần được khám phá từ dữ liệu thông qua một quá trình được gọi là khám phá cấu trúc nhân quả. Một thực hành thường được sử dụng nhưng không chính xác là giả định một cấu trúc nhân quả một phần và điều chỉnh nó dựa trên thống kê đầu ra của mô hình được điều chỉnh bằng cách sử dụng các phương pháp như mô hình phương trình cấu trúc (SEM).

Trong công việc này, sử dụng các dấu ấn sinh học AD làm yếu tố dự đoán và nhận thức là kết quả, chúng tôi đặt ra để xác định một cách tối ưu để khám phá các mối quan hệ nhân quả. Chúng tôi sử dụng AD làm mô hình cho vấn đề này vì dòng dấu ấn sinh học AD được hiểu rõ7 và các mối quan hệ nhân quả giữa các yếu tố dự đoán chính cũng đã được mô tả rõ ràng để có thể xây dựng đồ thị "tiêu chuẩn vàng". Hơn nữa, tập dữ liệu công khai củaBệnh AlzheimerSáng kiến ​​hình ảnh thần kinh ← (ADNI) có sẵn dữ liệu theo chiều dọc mở rộng có lợi cho việc so sánh hệ thống được lên kế hoạch trong bản thảo này. Ở đây, chúng tôi tập trung vào việc so sánh kết quả từ các thuật toán khám phá nhân quả chuyên dụng và thuật toán tìm kiếm dựa trên SEM, với đồ thị "tiêu chuẩn vàng" của chúng tôi. Chúng tôi cũng điều tra lý do đằng sau những sai lầm phổ biến và khám phá các phương pháp để ngăn chặn chúng. Những thí nghiệm này cho phép chúng tôi cung cấp các hướng dẫn để khám phá các cấu trúc nhân quả bằng cách sử dụng dữ liệu quan sát.

Cistanche PreventsBệnh Alzheimer

Tiểu sử

các thuật toán khám phá cấu trúc nhân quả.Một cách không chính thức, quan hệ nhân quả được định nghĩa là mối quan hệ giữa hai biến X và Y sao cho những thay đổi trong X dẫn đến những thay đổi trong Y8. Sự khác biệt chính giữa mối liên hệ và nguyên nhân nằm ở khả năng gây nhiễu. Giả sử rằng không có mối quan hệ nhân quả trực tiếp nào tồn tại giữa X và Y mà thay vào đó một biến thứ ba Z gây ra cả X và Y. Trong trường hợp này, mặc dù X và Y liên kết chặt chẽ với nhau, việc thay đổi X sẽ không dẫn đến những thay đổi trong Y. Z được gọi là a người gây nhiễu. Chính thức hơn, nhân quả là ảnh hưởng trực tiếp giữa A và B vẫn còn sau khi điều chỉnh để gây nhiễu. Gây nhiễu có thể được quan sát hoặc không được quan sát (tiềm ẩn).

Cấu trúc nhân quả là tập hợp các mối quan hệ nhân quả giữa một tập hợp các biến, và khám phá cấu trúc nhân quả là vấn đề tìm hiểu cấu trúc nhân quả từ dữ liệu quan sát. Các thuật toán khám phá cấu trúc nhân quả chuyên dụng tồn tại và có thể được tách thành hai loại phụ, dựa trên ràng buộc và dựa trên điểm số. Các thuật toán dựa trên ràng buộc Te xây dựng cấu trúc nhân quả dựa trên các ràng buộc độc lập có điều kiện, trong khi các thuật toán dựa trên điểm số tạo ra một số biểu đồ nhân quả ứng viên, ấn định điểm số cho mỗi và chọn một biểu đồ cuối cùng dựa trên điểm số. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã chọn một thuật toán nổi bật từ mỗi loại: Thuật toán suy luận nhân quả nhanh (FCI), là thuật toán dựa trên ràng buộc và Tìm kiếm tương đương tham lam nhanh (FGES), là thuật toán dựa trên điểm số. Để ngắn gọn, chúng tôi đưa ra mô tả cấp cao cho FGES và FCI. Để có những mô tả chi tiết hơn, chúng tôi giới thiệu người đọc đến tài liệu tham khảo 9–11. Cả hai phương pháp đều có thể điều chỉnh nhiễu quan sát được và một trong các thuật toán, FCI, có một số khả năng phát hiện nhiễu tiềm ẩn.

suy luận nhân quả nhanh (fci).Khái niệm trung tâm đằng sau thuật toán khám phá nhân quả dựa trên ràng buộc là ý tưởng cho rằng các cấu trúc nhân quả khác nhau ngụ ý các mối quan hệ độc lập khác nhau. Ví dụ, mối quan hệ nhân quả A → - B → C, ngụ ý rằng biến A độc lập với C cho B. Mặt khác, khi A → C ← B, A và B độc lập (không điều kiện), nhưng trở thành phụ thuộc có điều kiện trên C. Cấu trúc sau này được gọi là cấu trúc "V" (còn gọi là máy va chạm) có mối quan hệ độc lập duy nhất so với các mối quan hệ nhân quả khác. Trên thực tế, nó là một trong những "nguyên thủy" mà thuật toán dựa trên ràng buộc, như FCI, tìm kiếm.

Một tính năng dành riêng cho FCI ngay cả trong số các phương pháp dựa trên ràng buộc là khả năng phát hiện ra các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn (không được quan sát). Điều này được kích hoạt bởi một cấu trúc nguyên thủy khác, cấu trúc "Y". Bốn biến xác định cấu trúc "Y" khi chúng có mối quan hệ nhân quả sau: W1 → X ← W2 và X → Y. Trong cấu trúc "Y", cả W1 và W2 đều độc lập với Y có điều kiện trên X. Tính độc lập có điều kiện giúp loại trừ khả năng có một yếu tố gây nhiễu không được đo lường giữa X và Y. Nói cách khác, khi FCI tìm thấy cấu trúc "Y" trong đồ thị, mối quan hệ nhân quả từ X đến Y được đảm bảo là không có cơ sở; nếu không, FCI giả định rằng có thể tồn tại các yếu tố gây nhiễu không được quan sát12.

Thuật toán suy luận nhân quả nhanh (FCI). FCI xây dựng một đồ thị nhân quả bắt đầu với một đồ thị vô hướng được kết nối đầy đủ và loại bỏ các cạnh kết nối các biến độc lập có điều kiện. Trong giai đoạn thứ hai, nó định hướng các cạnh bằng cách xác định cấu trúc "V" và "Y" và cố gắng định hướng các cạnh còn lại dựa trên một tập hợp các quy tắc đã được giải thích chi tiết ở những nơi khác9,13.

Thuật toán tìm kiếm tương đương tham lam nhanh (FGES).Thuật toán Tìm kiếm Tương đương Tham lam (GES) cũng có hai giai đoạn. Giai đoạn đầu tiên bắt đầu với một biểu đồ không chứa cạnh (tương ứng với tất cả các biến độc lập với nhau) và tham lam thêm từng cạnh (phụ thuộc) theo hướng giảm thiểu Điểm thông tin Bayes14 (BIC), có khả năng bị phạt vì phức tạp để giảm trang bị quá mức. Sau đó GES loại bỏ từng cạnh một miễn là nó làm giảm BIC. Thuật toán FGES10 được sử dụng trong công việc này chỉ đơn giản là một phiên bản "nhanh" (song song) của GES11,15. Tương tự như FCI, FGES cũng dựa vào cấu trúc "V" để định hướng các cạnh. Khả năng ngụ ý của cấu trúc "V" là duy nhất trong khi khả năng A → B → C, C → B → A và A ← BC là như nhau. Tus, FGES sẽ chọn cấu trúc "V" khi nó ngụ ý khả năng xảy ra cao hơn các cấu trúc khác.

Mô hình hóa phương trình cấu trúc (SEM).Mô hình hóa phương trình cấu trúc (SEM) là một họ các mô hình thống kê, dựa trên cấu trúc nhân quả cơ bản, có thể ước tính quy mô ảnh hưởng (và cả các thống kê khác) của mỗi mối quan hệ16. SEM cũng có thể đề xuất các sửa đổi đối với cấu trúc nhân quả đã cho để cải thiện thống kê phù hợp với mô hình.

Mặc dù SEM không được thiết kế để khám phá cấu trúc nhân quả, nhưng không có gì lạ khi sử dụng các sửa đổi được đề xuất của SEM để "tinh chỉnh" cấu trúc đồ thị. Tính năng này có thể được khai thác để xây dựng lặp đi lặp lại một biểu đồ nhân quả, trong mỗi lần lặp, thêm một cạnh theo gợi ý của SEM. Chúng tôi thực hiện phương pháp tìm kiếm (không chính xác) này theo hai tình huống: (1) bắt đầu từ biểu đồ trống (Khám phá nhân quả); và (2) bắt đầu từ đồ thị thu được bằng cách xóa 1 hoặc 2 cạnh khỏi đồ thị "bản vị vàng". Lưu ý rằng, trong phạm vi của bài báo này, chúng tôi sử dụng thuật ngữ "SEM" để đại diện cho thuật toán sử dụng SEM để thực hiện tìm kiếm cạnh, không phải để ước tính kích thước hiệu ứng.

Sự khác biệt chính giữa các thuật toán. Cả SEM và FGES đều là các thuật toán từng bước sửa đổi cấu trúc bằng cách thêm hoặc xóa các cạnh. Ưu điểm lớn nhất của FGES là nó mở rộng không gian tìm kiếm bằng cách biến đổi cấu trúc hiện tại sang các cấu trúc “tương đương” khác. Ví dụ, đã cho cạnh, A → B nằm trong đồ thị A, B và C. SEM sẽ thử thêm một cạnh có hướng giữa C và A hoặc C và B, mang lại bốn khả năng. Tuy nhiên, FGES xem xét nhiều khả năng hơn vì nó cũng có thể đảo ngược cạnh hiện có A → B thành A ← B, mang lại bốn cấu trúc có thể bổ sung.

Ngoài các chiến lược tìm kiếm (Ràng buộc so với dựa trên Điểm), FCI cũng khác với hai thuật toán khác ở giả định về quan hệ nhân quả: cả SEM và FGES đều hoạt động theo giả định không có yếu tố gây nhiễu không được đo lường. Nói cách khác, tất cả các biến gây nhiễu được đo trong tập dữ liệu. Tuy nhiên, FCI nới lỏng giả định này và chỉ báo cáo một mối quan hệ không có cơ sở khi nó gặp cấu trúc "Y "17.

Các thuật toán FCI và FGES được triển khai trong gói phần mềm Tetrad (Phiên bản 6.5.4). Hình 1 cho thấy các diễn giải của các loại cạnh khác nhau trong đồ thị đầu ra. Đối với SEM, chúng tôi đã sử dụng gói R 'lavaan'18.

Phương pháp

Dữ liệu.Dữ liệu được sử dụng trong việc chuẩn bị bài báo này được lấy từBệnh AlzheimerCơ sở dữ liệu Neuroimaging Initiative (ADNI) (adni.loni.usc.edu). ADNI được thành lập vào năm 2003 dưới hình thức hợp tác công tư, do Điều tra viên chính Michael W. Weiner, MD. Mục tiêu chính của ADNI là kiểm tra xem liệu hình ảnh cộng hưởng từ nối tiếp (MRI), chụp cắt lớp phát xạ positron (PET), các dấu hiệu sinh học khác và đánh giá lâm sàng và tâm lý thần kinh có thể được kết hợp để đo lường sự tiến triển của suy giảm nhận thức nhẹ (MCI) và sớmBệnh Alzheimerdịch bệnh(SCN) 19. Có ba giai đoạn của nghiên cứu ADNI trong đó giai đoạn cuối cùng, ADNI3, vẫn đang tiếp tục. Tất cả những người tham gia nghiên cứu đã cung cấp sự đồng ý bằng văn bản và có đầy đủ thông tin, và các quy trình nghiên cứu đã được phê duyệt bởi hội đồng đánh giá thể chế của từng địa điểm địa phương. Tất cả các phương pháp được thực hiện theo các hướng dẫn và quy định có liên quan. Để biết thông tin cập nhật, hãy xem www.adni-info.org. Đánh giá IRB không bắt buộc vì dữ liệu ADNI được loại bỏ nhận dạng và có sẵn công khai để tải xuống. Chúng tôi tập trung nghiên cứu vào hai yếu tố đầu tiên: ADNI 1 và ADNI 2 / GO. Các biến được trích xuất từ ​​dữ liệu là fludeoxyglucose PET (FDG), amyloid-beta (ABETA), phosphoryl hóa tau (PTAU), alen apolipoprotein E (APOE) ε4; thông tin nhân khẩu học: tuổi, giới tính, giáo dục (EDU); và chẩn đoán trên AD (DX). Bảng 1 trình bày thống kê tóm tắt của tập dữ liệu. Sau khi loại bỏ các bản ghi có giá trị bị thiếu, có 1008 người tham gia còn lại với ít nhất một bản ghi hoàn chỉnh và 266 người được tái khám định kỳ hai năm.

đồ thị "Bản vị vàng".Dòng dấu ấn sinh học AD đã được đánh giá rộng rãi. Sự lắng đọng ABETA trong não là một sự kiện sớm trong quá trình bệnh và được ghi nhận thông qua sự giảm ABETA của dịch não tủy. Các yếu tố nguy cơ cho thấy ABETA là tuổi và số lượng các alen APOE46,20,21. ABETA gây ra sự hình thành đám rối sợi thần kinh ở hạ lưu và sau đó là thoái hóa thần kinh, cả hai đều bị bắt giữ bởi rối loạn chức năng trao đổi chất thông qua sự gia tăng FDG-PET22 và PTAU được đo trên CSF23. Hai dấu ấn FDG-PET và CSF PTAU là những yếu tố tiên đoán mạnh nhất về rối loạn chức năng nhận thức hoặc chẩn đoán24,25 (so với ABETA). Giáo dục, một đại diện của khả năng phục hồi nhận thức, ảnh hưởng đến trạng thái nhận thức của một cá nhân26. Tất cả những điều này đều là những mối quan hệ đã được thiết lập tốt trên văn bản. Có những mối liên hệ nhân quả yếu hơn, chẳng hạn như giới tính ảnh hưởng đến một số mối liên hệ này mà chúng tôi không xem xét để đánh giá các thuật toán vì tác động của những mối liên hệ này nhỏ hơn nhiều so với các tác động chính được xem xét trong biểu đồ "tiêu chuẩn vàng". Các mối quan hệ được mô tả ở trên được thể hiện trong Hình 2.

Kiến thức nền tảng và dữ liệu cắt ngang và dữ liệu dọc.Để hạn chế các mối quan hệ mà thuật toán có thể khám phá, kiến ​​thức nền tảng có thể được cung cấp dưới dạng các cạnh bắt buộc phải có hoặc không phải có (bị cấm). Trong bài báo này, chúng tôi xác định ba mức độ kiến ​​thức nền tảng là: (Mức độ 1) Không có kiến ​​thức: cấu trúc được khám phá hoàn toàn phản ánh dữ liệu; không có cạnh nào bị cấm. (Mức 2) Kiến thức nền tảng tầm thường: (a) các cạnh giữa các biến nhân khẩu học bị cấm (mặc dù mối liên hệ giữa chúng có thể vẫn còn) (b) các cạnh từ dấu ấn sinh học hoặc chẩn đoán đến các biến nhân khẩu học bị cấm. (Cấp 3)

Thiết kế nghiên cứu.Nghiên cứu khám phá nhân quả. Chúng tôi trích xuất hai bộ dữ liệu từ ANDI cho phần này của nghiên cứu: một bộ là một mặt cắt ngang đơn lẻ và dữ liệu được thu thập tại chuyến thăm cơ bản của mỗi người tham gia. Điều thứ hai là theo chiều dọc, trong đó chúng tôi bao gồm dữ liệu từ hai mặt cắt ngang: chuyến thăm cơ bản và chuyến thăm được thực hiện vào 24 tháng. Hồ sơ có dữ liệu bị thiếu đã bị loại bỏ khỏi nghiên cứu sâu hơn.

Để tạo ra kết quả mạnh mẽ, cả dữ liệu mặt cắt và dữ liệu dọc đều được khởi động 100 lần ở cấp độ của người tham gia. Mười, ba thuật toán, SEM, FCI và FGES đã được thử nghiệm trên tất cả các mẫu bootstrap để đánh giá, kết hợp ba mức độ kiến ​​thức khác nhau đã được mô tả trong phần trước.

Nghiên cứu phục hồi SEM. Vì hầu hết các nhà nghiên cứu sẽ bắt đầu với một đồ thị giả định và chỉ sử dụng SEM để thêm các cạnh, chúng tôi cũng đã thử nghiệm SEM trong trường hợp sử dụng giả định này: chúng tôi khởi tạo (giả thuyết) đồ thị bằng cách xóa từng cạnh và từng cặp cạnh khỏi đồ thị "tiêu chuẩn vàng" , và sau đó kiểm tra xem SEM có thể khôi phục các cạnh đã xóa sau không quá năm lần lặp lại của việc thêm cạnh hay không. Chúng tôi đã chọn năm trong nghiên cứu này bởi vì nhiều hơn năm lần thêm cạnh sẽ dẫn đến một biểu đồ có mức thu hồi thấp.

các thước đo đánh giá. Để đánh giá hiệu suất của các phương pháp, chúng tôi đã xác định các số liệu đánh giá sau đây. Một cạnh là đúng, nếu và chỉ khi cạnh đó tồn tại trong đồ thị "bản vị vàng" và hướng của cạnh đó trùng với hướng trong đồ thị "bản vị vàng"; một cạnh là bán đúng, nếu và chỉ khi cạnh đó tồn tại trong đồ thị "bản vị vàng" và hướng của nó không mâu thuẫn với hướng thực của cạnh trong đồ thị "bản vị vàng"; Và cuối cùng, một cạnh là không chính xác nếu cạnh đó không tồn tại trong đồ thị "bản vị vàng" hoặc nếu nó tồn tại nhưng hướng của nó ngược lại với hướng thực.

Chúng tôi sẽ trình bày các số liệu sau:

1. Số cạnh đúng, bán đúng, không chính xác

2. Độ chính xác: tỷ lệ các cạnh đúng hoặc bán đúng trên tất cả các cạnh được thuật toán báo cáo

3. Nhắc lại: tỷ lệ các cạnh trong biểu đồ "tiêu chuẩn vàng" được báo cáo đúng hoặc bán chính xác

4. Tỷ lệ xuất hiện: tỷ lệ phần trăm kề cận hiển thị trong kết quả của 100 lần chạy bootstrap

Kết quả

nghiên cứu khám phá nhân quả. Te đã phát hiện ra các cấu trúc nhân quả được tạo ra bởi các thuật toán SEM, FCI và FGES trên ba cấp độ "kiến thức" trước đó được trình bày trong phần này. Cơ chế hậu trường của những sai lầm điển hình sẽ được xem xét kỹ hơn trong phần thảo luận.

Thí nghiệm 1: Không có kiến ​​thức nền tảng. Trong Hình 3, chúng tôi trình bày các cạnh có tỷ lệ xuất hiện ít nhất 8 0 phần trăm trong các mẫu bootstraps 1 0 0 (số Te nằm gần mỗi cạnh). Các cạnh không có trong đồ thị tiêu chuẩn vàng được tô màu đỏ. Các con số ở bên phải của mỗi biểu đồ là độ chính xác, thu hồi và số cạnh đúng, bán đúng và không chính xác được tính trung bình trên 1 0 0 mẫu bootstrap. Để dễ dàng so sánh trực tiếp, các biến được sắp xếp gần như giống nhau: cùng một biến chiếm cùng một vị trí tương đối trong cả ba biểu đồ. SEM chỉ có thể truy xuất hai cạnh chính xác từ biểu đồ "tiêu chuẩn vàng" (với độ chính xác trung bình 0. 24 và nhớ lại 0,30), trong khi FCI và FGES tìm thấy 4 trong số 8 cạnh chính xác hoặc bán chính xác (độ chính xác 0,24 và 0,44, thu hồi 0,46 và 0,6 tương ứng). Cả FCI và FGES đều khôi phục thành công mối quan hệ nhân quả giữa biến di truyền APOE41 với ABETA, ABETA với FDG và FDG, PTAU với DX. Tuy nhiên, các thuật toán không xác định được hướng của một số mối quan hệ. Chúng tôi cũng quan sát thấy rằng cả ba thuật toán đều báo cáo các cạnh từ dấu ấn sinh học đến các biến nhân khẩu học chắc chắn là lỗi (ví dụ: ABETA gây ra APOE42 trong đồ thị của FCI). Điều quan trọng cần lưu ý là một số mối quan hệ được thiết lập tốt như tuổi và amyloid cũng như trình độ học vấn và chẩn đoán không được phát hiện trong bất kỳ biểu đồ nào không có kiến ​​thức nền tảng.

Thí nghiệm 2: Bổ sung kiến ​​thức nền tảng tầm thường. Hình 4 trình bày các cấu trúc nhân quả được khám phá bởi ba thuật toán kết hợp kiến ​​thức nền tảng tầm thường: các biến nhân khẩu học không thể được gây ra bởi các biến nhân khẩu học khác cũng như các dấu ấn sinh học (ví dụ: tuổi của người tham gia không bị ảnh hưởng bởi trình độ học vấn hoặc ABETA). Cấu trúc của Hình 4 tương tự như Hình 3.

Mặc dù tất cả các phương pháp đều mắc một số sai lầm, nhưng đã có những cải tiến đáng kể khi thông tin cơ bản nhỏ được thêm vào. Một số nguyên nhân không chính xác được tìm thấy bởi SEM thực sự là mối quan hệ nhân quả gián tiếp trong "tiêu chuẩn vàng". Ví dụ: hiệu ứng từ APOE42 đến DX là hiệu ứng gián tiếp chảy qua ABETA trong đồ thị 'bản vị vàng'. Cả ba thuật toán đều phát hiện ra cạnh ABETA → DX. Mặc dù nó không phải là tác động nhân quả trực tiếp trong đồ thị "tiêu chuẩn vàng" của chúng tôi, ABETA là nguyên nhân phổ biến của việc giảm FDG cũng như tăng PTAU và cả FDG và PTAU đều dẫn đến DX. Do đó, ảnh hưởng của ABETA và DX có thể được dự đoán trước. Cả FCI và FGES đều báo cáo một cạnh định hướng sai giữa PTAU và DX. Chúng tôi sẽ thấy lỗi này được sửa chữa bằng cách sử dụng dữ liệu dọc. Thuật toán FCI cũng báo cáo các yếu tố gây nhiễu không đo được giữa PTAU và DX với FDG, đây là những giả thuyết thú vị cần được nghiên cứu thêm. Trong số ba thuật toán, SEM đạt được hiệu suất thấp nhất (Độ chính xác 0. 31, nhớ lại 0. 39) trong khi FCI và FGES đạt được hiệu suất cao hơn và về cơ bản cao hơn (FCI: 0. 42 độ chính xác và 0. 55 lần gọi lại; FGES {{1 0}}. 71 độ chính xác và 0,68 lần gọi lại).

Thí nghiệm 3: Bổ sung dữ liệu dọc và kiến ​​thức nền tảng tầm thường. Hình 5 trình bày các cạnh thường xuyên nhất được phát hiện bởi ba thuật toán và số liệu hiệu suất của chúng. Bố cục của các biểu đồ khác với các Hình trước vì chúng được xây dựng trên tập dữ liệu theo chiều dọc. Tất cả các nút được kết hợp với dấu ấn sinh học hoặc chẩn đoán do đó xuất hiện hai lần: một lần với giá trị cơ bản của chúng (được ký hiệu là '0. 0' sufx) và một lần vào 24 tháng (được ký hiệu bằng '0. 24 'sufx). Hầu hết các số liệu thống kê được cải thiện hơn nữa so với các kết quả trước đó và FGES đã khôi phục một biểu đồ chỉ có một cạnh không chính xác.

Hiệu suất của thuật toán SEM xếp sau hai thuật toán khám phá nhân quả chuyên dụng khác. Trong một số lần chạy bootstrap, SEM đã bỏ lỡ các ảnh hưởng trực tiếp giữa các phép đo dọc của cùng một dấu ấn sinh học (ví dụ: xác suất ước tính của SEM phát hiện ra cạnh ABETA. {{0}} → ABETA.24 là 0,47 trong đó FCI và FGES luôn bao gồm cạnh này).

Thuật toán FCI xác định thêm rằng PTAU ở lần khám đầu tiên có ảnh hưởng đến chẩn đoán (AD) sau 24 tháng. Nói cách khác, PTAU có thể có ảnh hưởng trễ đến chẩn đoán AD, đây là một giả thuyết rất hợp lý. Chúng tôi cũng quan sát thấy TUỔI và GIÁO DỤC dẫn đến FDG và chẩn đoán khác nhau ở lần khám đầu tiên, nhưng không trực tiếp đánh giá vào thời điểm 24 tháng (sau khi điều chỉnh đánh giá ở lần khám cơ bản).

Thuật toán FGES kết hợp dữ liệu dọc và phát hiện thành công cạnh FDG đến DX. Nó cũng loại bỏ các cạnh không chính xác từ DX sang PTAU. Hơn nữa, với dữ liệu dọc, các cạnh không định hướng trước đây được FGES xác định sẽ được định hướng mà không ảnh hưởng đến độ chính xác và thu hồi tổng thể.

Nghiên cứu phục hồi S eM.Bảng 2 cho thấy các số liệu thống kê khi chúng tôi kiểm tra khả năng khôi phục các cạnh đã xóa của SEM từ đồ thị "tiêu chuẩn vàng". Trong mỗi lần chạy, chúng tôi xóa một cạnh hoặc một cặp cạnh. Te "tỷ lệ khôi phục hoàn toàn" đại diện cho phần trăm số lần chạy mà SEM đã quản lý để khôi phục hoàn toàn (các) cạnh đã bị xóa. Các cột "độ chính xác" và "độ thu hồi" được xác định giống như trong các thí nghiệm trước. Như chúng ta có thể thấy từ Bảng 2, khi chúng tôi chỉ loại bỏ một cạnh duy nhất, tỷ lệ phục hồi là rất thấp (12,5 phần trăm). Khi chúng tôi loại bỏ hai cạnh khỏi đồ thị "bản vị vàng", SEM không thể khôi phục đồ thị thực.

Thảo luận

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã so sánh ba phương pháp luận khác nhau để tạo lại cấu trúc nhân quả chân lý căn bản đã biết dựa trên tập dữ liệu quan sát sử dụng ba cấp độ khác nhau của "kiến thức". Chúng tôi đã sử dụngBệnh Alzheimerdữ liệu từ ADNI, một tập dữ liệu có thể truy cập mở có đặc điểm nổi bật. Kể từ khi mối quan hệ giữa các dấu ấn sinh học và chẩn đoán trongBệnh Alzheimerđược hiểu rõ, chúng tôi đã bắt đầu với một cấu trúc nhân quả "tiêu chuẩn vàng" dựa trên các tài liệu hiện có. Mười, chúng tôi đã áp dụng ba thuật toán để khám phá cấu trúc nhân quả này từ dữ liệu. Công việc này nêu bật các lỗi phổ biến do các thuật toán khác nhau gây ra và cung cấp cho chúng tôi các ý tưởng và đề xuất để tránh những lỗi này. Cuối cùng, một hướng dẫn chi tiết về cách áp dụng thuật toán khám phá nhân quả để khám phá các mối quan hệ nhân quả chất lượng cao đã được cung cấp.

Mỗi thuật toán trong số ba thuật toán được sử dụng trong công việc này đại diện cho một lớp thuật toán với các đặc điểm cụ thể của nó. Hai trong số các thuật toán, FCI và FGES, là các thuật toán khám phá nhân quả chuyên dụng, trong khi thuật toán thứ ba, SEM, chủ yếu được thiết kế như một công cụ xác nhận. Các thuật toán khám phá nhân quả chuyên dụng của Te đã vượt trội hơn SEM trên cả ba cấp độ kiến ​​thức nền tảng. Điều này không có gì đáng ngạc nhiên, bởi vì SEM không được thiết kế đặc biệt để khám phá cấu trúc nhân quả; thống kê do SEM báo cáo chỉ cho biết các điều chỉnh có thể có đối với cấu trúc nhân quả do người dùng xác định trước. Điều đáng ngạc nhiên là mức độ mà FGES vượt trội hơn SEM, vì cả FGES và SEM đều tối ưu hóa cùng một tiêu chí, đó là BIC. Sự khác biệt chính giữa FGES và SEM là quy mô của không gian tìm kiếm cơ bản: FGES xem xét một mảng đồ thị rộng hơn, tất cả các đồ thị có cùng cấu trúc phụ thuộc (cùng một tập hợp các mối quan hệ độc lập có điều kiện giữa các biến). Từ thử nghiệm khôi phục SEM, chúng tôi cũng nhận thấy rằng các đề xuất của SEM về việc thêm các cạnh nói chung là không đáng tin cậy. Các cạnh này có thể tối đa hóa BIC trong không gian tìm kiếm hạn chế của SEM, nhưng đây không phải là các cạnh tối ưu tổng thể: FGES, với không gian tìm kiếm lớn hơn, đã quản lý (gần như hoàn hảo) để khôi phục đồ thị "tiêu chuẩn vàng".

Với việc FCI và FGES có không gian tìm kiếm giống nhau, sự khác biệt chính giữa chúng nằm ở thuật toán tìm kiếm của chúng. Hiệu suất của thuật toán dựa trên điểm số FGES cao hơn và ổn định hơn so với thuật toán dựa trên ràng buộc FCI trong nghiên cứu của chúng tôi. Việc ra quyết định của FCI bị ảnh hưởng bởi các bài kiểm tra tính độc lập không chính xác được giới thiệu bởi sự thiên vị lựa chọn hoặc tạo tác dữ liệu. Những sai lầm này đã lan truyền đến các phần khác của biểu đồ thông qua việc tạo ra các cấu trúc "V" hoặc "Y" không chính xác và cuối cùng gây ra thiệt hại cho các phần lớn của biểu đồ. Ngược lại, các thuật toán dựa trên điểm số xem xét khả năng xảy ra của cấu trúc toàn cầu trong khi đưa ra các quyết định cục bộ; vì vậy, những lỗi này vẫn được bản địa hóa. Điều này giải thích tại sao cấu trúc được phát hiện của FGES trước hoặc sau khi bổ sung kiến ​​thức đố là nhất quán hơn. FCI có lợi thế là có thể nới lỏng giả định điển hình là không có yếu tố gây nhiễu không đo lường được. Sự thư giãn này có thể hữu ích khi xác định các yếu tố gây nhiễu không đo lường được hoặc tài trợ cho các mối quan hệ nhân quả vô căn cứ là quan trọng. Trong nghiên cứu của chúng tôi, FCI nhận thấy rằng mối quan hệ từ ABETA đến FDG là không bị nhầm lẫn và các yếu tố gây nhiễu không được đo lường có thể tồn tại giữa FDG, DX (Hình. 4- FCI)

Chúng tôi đã điều tra thêm những sai lầm mà FCI và FGES đã mắc phải. Chúng tôi đã nhóm những sai lầm này thành ba loại và mô tả nguyên nhân và cách giải quyết của chúng trong Bảng 3.

1. Loại lỗi đầu tiên xảy ra khi các thành phần trong dữ liệu tạo ra các cạnh không chính xác. Ví dụ: FCI đã báo cáo một khoảng cách giữa EDU và SEX (Hình. 3- FCI), bởi vì, trong mẫu của chúng tôi, trình độ học vấn trung bình của những người tham gia là nam giới cao hơn. Việc tránh các cạnh không chính xác như vậy là rất quan trọng vì chúng có thể tạo ra cấu trúc "V" hoặc "Y" không chính xác gây nguy hiểm cho các bước khám phá nhân quả còn lại. Việc bổ sung kiến ​​thức nền tảng tầm thường có thể giải quyết vấn đề này bằng cách ngăn các thuật toán coi sự liên kết là nguyên nhân.

2. Khi kiến ​​thức nền tảng được chấp nhận rộng rãi không có sẵn, việc bù đắp cho các tạo tác dữ liệu sẽ khó khăn hơn và có thể gây ra những ảnh hưởng sâu rộng. Ví dụ: cấu trúc APOE 42- PTAU-FDG được suy ra là cấu trúc "V" (APOE42 → PTAU ← FDG) trong một số lần chạy bootstrap. Lỗi này là kết quả của một sự độc lập được suy ra không chính xác giữa APOE42 và FDG từ dữ liệu mẫu. Lỗi này lan truyền thông qua ba liên kết giữa (1) APOE42 và PTAU, (2) PTAU và FDG, và (3) APOE42 và FDG có điều kiện đối với PTAU, dẫn đến cấu trúc "V" giữa ba. Chúng ta không thể ngăn chặn lợi thế này bằng cách sử dụng kiến ​​thức nền trừ khi chúng ta biết trước các mối quan hệ độc lập có điều kiện giữa APOE42 và FDG. Việc sử dụng dữ liệu dọc đã giúp sửa chữa những sai lầm này; như chúng ta có thể thấy trong Hình. 5- FCI, cấu trúc con đã được sửa khi dữ liệu dọc được sử dụng.

3. Trong khi dữ liệu dọc cung cấp giải pháp cho một số vấn đề, yêu cầu quan sát lặp đi lặp lại có thể hạn chế kích thước mẫu và gây ra một số lỗi của riêng nó. Ví dụ: FCI đã phát hiện ra mối quan hệ trễ có thể có giữa PTAU tại thời điểm 0 và DX vào tháng 24 (Hình. 5- FCI), tuy nhiên, mối quan hệ tương tự không được quan sát thấy trong các kết quả từ FGES (Hình. 5- FGES) –có thể là do kích thước mẫu nhỏ.

Trong nghiên cứu dọc, cấu trúc cục bộ qua các thời điểm không được đảm bảo là giống nhau. Ví dụ: trong biểu đồ do FGES phát hiện, ABETA. {{0}} gây ra PTAU. 0 nhưng ABETA.24 không gây ra PTAU.24. Lý do là ABETA. 0 là mẹ chung của ABETA.24 và PTAU. 0. PTAU.24 độc lập có điều kiện với ABETA.24 do ABETA. {{1 0}} hoặc PTAU. 0. Mối quan hệ độc lập có điều kiện này ngụ ý rằng khi có ABETA.0 hoặc PTAU.0, ABETA.24 không cần thiết để giải thích sự biến đổi trong PTAU.24.

Mặc dù đồ thị cuối cùng học được từ dữ liệu quan sát khớp với đồ thị "bản vị vàng" một cách chặt chẽ, kết luận của chúng tôi vẫn phụ thuộc vào tính đúng đắn của "bản vị vàng". Nói chung, chúng tôi tin tưởng cao vào đồ thị "tiêu chuẩn vàng" vì cơ chế sinh học đằng sau dòng dấu ấn sinh học AD được hiểu rõ và FGES đã quản lý để khám phá "tiêu chuẩn vàng" gần như hoàn hảo. Tuy nhiên, rất có thể FDG và PTAU chỉ giải thích một phần ảnh hưởng của ABETA đối với việc chẩn đoán AD; nguyên nhân trực tiếp từ ABETA trên DX có thể tồn tại. Mặc dù chúng tôi khuyên bạn nên sử dụng dữ liệu theo chiều dọc, nhưng việc thu thập dữ liệu theo chiều dọc thường tốn kém và thường dẫn đến kích thước mẫu nhỏ hơn. Kích thước mẫu nhỏ làm giảm sức mạnh thống kê trong thuật toán khám phá nhân quả, đây là một sự đánh đổi. Chúng tôi đã thử giảm kích thước mẫu xuống 50 phần trăm và 75 phần trăm và tiến hành phân tích tương tự. Khi chúng tôi giảm kích thước mẫu xuống 50 phần trăm, tổng số cạnh được phát hiện qua 100 lần lặp bootstrap đã giảm. Tuy nhiên, các cạnh được phát hiện một cách nhất quán trên mẫu đầy đủ cũng được phát hiện một cách nhất quán trên mẫu giảm. Chúng tôi đã đạt được độ chính xác và thu hồi tương tự. Khi chúng tôi giảm thêm kích thước mẫu (tổng cộng 75 phần trăm), tổng số cạnh được giảm thêm. Trong khi các cạnh được phát hiện thường xuyên nhất tiếp tục được phát hiện, số lượng các "cạnh nhiễu", các cạnh chỉ được phát hiện trong một vài lần lặp lại bootstrap, đã tăng lên.

Kết luận, các thuật toán khám phá nhân quả chuyên dụng vượt trội hơn SEM trong việc khám phá cấu trúc nhân quả. Trong phân tích dữ liệu thế giới thực, chất lượng dữ liệu ảnh hưởng đến tính đúng đắn của cấu trúc được phát hiện. Kết hợp kiến ​​thức trước đó và sử dụng dữ liệu dọc có thể cải thiện kết quả đã phát hiện bằng cách ngăn các thuật toán mắc một số sai lầm tiềm ẩn.

1. Loại lỗi đầu tiên xảy ra khi các thành phần trong dữ liệu tạo ra các cạnh không chính xác. Ví dụ: FCI đã báo cáo một khoảng cách giữa EDU và SEX (Hình. 3- FCI), bởi vì, trong mẫu của chúng tôi, trình độ học vấn trung bình của những người tham gia là nam giới cao hơn. Việc tránh các cạnh không chính xác như vậy là rất quan trọng vì chúng có thể tạo ra cấu trúc "V" hoặc "Y" không chính xác gây nguy hiểm cho các bước khám phá nhân quả còn lại. Việc bổ sung kiến ​​thức nền tảng tầm thường có thể giải quyết vấn đề này bằng cách ngăn các thuật toán coi sự liên kết là nguyên nhân.

2. Khi kiến ​​thức nền tảng được chấp nhận rộng rãi không có sẵn, việc bù đắp cho các tạo tác dữ liệu sẽ khó khăn hơn và có thể gây ra những ảnh hưởng sâu rộng. Ví dụ: cấu trúc APOE 42- PTAU-FDG được suy ra là cấu trúc "V" (APOE42 → PTAU ← FDG) trong một số lần chạy bootstrap. Lỗi này là kết quả của một sự độc lập được suy ra không chính xác giữa APOE42 và FDG từ dữ liệu mẫu. Lỗi này lan truyền thông qua ba liên kết giữa (1) APOE42 và PTAU, (2) PTAU và FDG, và (3) APOE42 và FDG có điều kiện đối với PTAU, dẫn đến cấu trúc "V" giữa ba. Chúng ta không thể ngăn chặn lợi thế này bằng cách sử dụng kiến ​​thức nền trừ khi chúng ta biết trước các mối quan hệ độc lập có điều kiện giữa APOE42 và FDG. Việc sử dụng dữ liệu dọc đã giúp sửa chữa những sai lầm này; như chúng ta có thể thấy trong Hình. 5- FCI, cấu trúc con đã được sửa khi dữ liệu dọc được sử dụng.

3. Trong khi dữ liệu dọc cung cấp giải pháp cho một số vấn đề, yêu cầu quan sát lặp đi lặp lại có thể hạn chế kích thước mẫu và gây ra một số lỗi của riêng nó. Ví dụ: FCI đã phát hiện ra mối quan hệ trễ có thể có giữa PTAU tại thời điểm 0 và DX vào tháng 24 (Hình. 5- FCI), tuy nhiên, mối quan hệ tương tự không được quan sát thấy trong các kết quả từ FGES (Hình. 5- FGES) –có thể là do kích thước mẫu nhỏ.

Trong nghiên cứu dọc, cấu trúc cục bộ qua các thời điểm không được đảm bảo là giống nhau. Ví dụ: trong biểu đồ do FGES phát hiện, ABETA. {{0}} gây ra PTAU. 0 nhưng ABETA.24 không gây ra PTAU.24. Lý do là ABETA. 0 là mẹ chung của ABETA.24 và PTAU. 0. PTAU.24 độc lập có điều kiện với ABETA.24 do ABETA. {{1 0}} hoặc PTAU. 0. Mối quan hệ độc lập có điều kiện này ngụ ý rằng khi có ABETA.0 hoặc PTAU.0, ABETA.24 không cần thiết để giải thích sự biến đổi trong PTAU.24.

Mặc dù đồ thị cuối cùng học được từ dữ liệu quan sát khớp với đồ thị "bản vị vàng" một cách chặt chẽ, kết luận của chúng tôi vẫn phụ thuộc vào tính đúng đắn của "bản vị vàng". Nói chung, chúng tôi tin tưởng cao vào đồ thị "tiêu chuẩn vàng" vì cơ chế sinh học đằng sau dòng dấu ấn sinh học AD được hiểu rõ và FGES đã quản lý để khám phá "tiêu chuẩn vàng" gần như hoàn hảo. Tuy nhiên, rất có thể FDG và PTAU chỉ giải thích một phần ảnh hưởng của ABETA đối với việc chẩn đoán AD; nguyên nhân trực tiếp từ ABETA trên DX có thể tồn tại. Mặc dù chúng tôi khuyên bạn nên sử dụng dữ liệu theo chiều dọc, nhưng việc thu thập dữ liệu theo chiều dọc thường tốn kém và thường dẫn đến kích thước mẫu nhỏ hơn. Kích thước mẫu nhỏ làm giảm sức mạnh thống kê trong thuật toán khám phá nhân quả, đây là một sự đánh đổi. Chúng tôi đã thử giảm kích thước mẫu xuống 50 phần trăm và 75 phần trăm và tiến hành phân tích tương tự. Khi chúng tôi giảm kích thước mẫu xuống 50 phần trăm, tổng số cạnh được phát hiện qua 100 lần lặp bootstrap đã giảm. Tuy nhiên, các cạnh được phát hiện một cách nhất quán trên mẫu đầy đủ cũng được phát hiện một cách nhất quán trên mẫu giảm. Chúng tôi đã đạt được độ chính xác và thu hồi tương tự. Khi chúng tôi giảm thêm kích thước mẫu (tổng cộng 75 phần trăm), tổng số cạnh được giảm thêm. Trong khi các cạnh được phát hiện thường xuyên nhất tiếp tục được phát hiện, số lượng các "cạnh nhiễu", các cạnh chỉ được phát hiện trong một vài lần lặp lại bootstrap, đã tăng lên.

Kết luận, các thuật toán khám phá nhân quả chuyên dụng vượt trội hơn SEM trong việc khám phá cấu trúc nhân quả. Trong phân tích dữ liệu thế giới thực, chất lượng dữ liệu ảnh hưởng đến tính đúng đắn của cấu trúc được phát hiện. Kết hợp kiến ​​thức trước đó và sử dụng dữ liệu dọc có thể cải thiện kết quả đã phát hiện bằng cách ngăn các thuật toán mắc một số sai lầm tiềm ẩn.

Cistanche có thể ngăn ngừa bệnh Alzheimer, chọn Cistanche cho sức khỏe não bộ, bấm vào đây để lấy mẫu

Người giới thiệu

1. Beam, AL & Kohane, LÀ Dữ liệu lớn và Máy học trong Chăm sóc sức khỏe Dữ liệu lớn và Máy học trong Chăm sóc sức khỏe Dữ liệu lớn và Máy học trong Chăm sóc sức khỏe. JAMA 319, 1317–1318, https://doi.org/10.1001/jama.2017.18391 (2018).

2. Murdoch, TB & Detsky, AS Te Ứng dụng Dữ liệu lớn vào Chăm sóc sức khỏe Không thể áp dụng được Ứng dụng Dữ liệu Lớn vào Chăm sóc Sức khỏe. JAMA 309, 1351–1352.

3. Trister, AD, Buist, DSM & Lee, CI Liệu Machine Learning có giúp tạo nên sự cân bằng trong tầm soát ung thư vú không? Liệu Machine Learning có giúp tạo nên sự cân bằng trong tầm soát ung thư vú không? JAMA Oncology 3, 1463–1464.

4. Rogers, MB Tere's No Tomorrow for TOMORROW. ALZFORUM.

5. Arvanitakis, Z. và cộng sự. Đái tháo đường liên quan đến nhồi máu não nhưng không liên quan đến bệnh lý AD ở người lớn tuổi. Thần kinh học 67, 1960–1965.

6. Vemuri, P. và cộng sự. Các dấu hiệu sinh học về tuổi, sức khỏe mạch máu và bệnh Alzheimer trong mẫu người cao tuổi. Ann. Neurol. 82, 706–718.

7. Jack, CR Jr. và cộng sự. Theo dõi các quá trình sinh lý bệnh trong bệnh Alzheimer: một mô hình giả thuyết cập nhật về các dấu ấn sinh học động. Lancet Neurol. 12, 207–216, https://doi.org/10.1016/s1474-4422(12)70291-0 (2013).

8. Pearl, J. Nhân quả: Mô hình, Lý trí và Suy luận. Tập 64 (Nhà xuất bản Đại học Cambridge, 2000).

9. Spirtes, P., Meek, C. & Richardson, TS Suy luận nhân quả trong sự hiện diện của các biến tiềm ẩn và sai lệch lựa chọn. CoRR abs / 1302.4983 (2013).

10. Ramsey, JD Mở rộng quy mô tương đương tham lam Tìm kiếm các biến liên tục. CoRR abs / 1507.07749 (2015).

11. Nhận dạng cấu trúc tối ưu của Chickering, DM Với Tìm kiếm Tham lam. Tạp chí Nghiên cứu Máy học 3, 507–554 (2002).

12. Mani, S., Spirtes, P. & Cooper, GF Một nghiên cứu lý thuyết về cấu trúc Y để khám phá nhân quả. CoRR abs / 1206.6853 (2012).

13. Spirtes, P., Clark, G. & Scheines, R. Nguyên nhân, Dự đoán và Tìm kiếm. (Nhà xuất bản Te MIT, 2000).

14. Schwarz, G. Ước tính kích thước của một mô hình. Biên niên sử của Thống kê 6, 461–464.

15. Mô hình đồ họa Meek, C.: Lựa chọn mô hình thống kê và nhân quả, (1997).

16. Kline, RB Nguyên tắc và thực hành mô hình phương trình cấu trúc, xuất bản lần thứ 3. 265–295 (Guilford Press, 2011).

17. Heckerman, D., Meek, C. & Cooper, G. Trong Đổi mới trong Học máy: Lý thuyết và Ứng dụng (eds. Dawn E. Holmes & Lakhmi C. Jain) 1–28 (Springer Berlin Heidelberg, 2006).

18. Rosseel, Y. lavaan: Một gói R để lập mô hình phương trình cấu trúc. Tạp chí Phần mềm Thống kê 48, 36, https://doi.org/10.18637/ jss.v048.i02 (2012).

19. Weiner, MW và cộng sự. Tác động của Sáng kiến ​​Hình thành Thần kinh Bệnh Alzheimer, 2004 đến 2014. Bệnh Alzheimer & sa sút trí tuệ: tạp chí của Hiệp hội Bệnh Alzheimer 11, 865 - 884.

20. Mishra, S. và cộng sự. Hình ảnh dọc não trong bệnh Alzheimer tiền lâm sàng: tác động của kiểu gen APOE epsilon4. Bộ não 141, 1828–1839.