Chương 2: Bảo vệ thận với các chất ức chế SGLT2: Tác dụng đối với bệnh thận cấp tính và mãn tính

Để biết thêm thông tin. tiếp xúctina.xiang@wecistanche.com

Bằng chứng bổ sung từ quần thể có và không mắc bệnh tiểu đường

Các thử nghiệm giảm DAPA-HF và EMPEROR (với dapagliflozin và empagliflozin tương ứng) liên quan đến bệnh nhân có và không mắc bệnh tiểu đường, tất cả đều được chẩn đoán suy tim với HFrEF [22,23]. Mặc dù các thử nghiệm này tập trung vào các biến cố CV, nhưng chúng đã báo cáo sự suy giảm tổng hợp thận ít hơn khi sử dụng chất ức chế SGLT2, đặc biệt là tốc độ giảm eGFR chậm hơn ở những người có và không mắc bệnh tiểu đường không phụ thuộc vào tình trạng thận ban đầu (Bảng 4) [53 , 54].

Bảng 4 Các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn có đối chứng, trong đó các biến cố thận được đo ở 'quần thể hỗn hợp gồm những người có và không mắc bệnh tiểu đường loại 2 được điều trị bằng thuốc ức chế SGLT2. Chỉ số khối cơ thể BM, mức lọc cầu thận ước tính eGFR, suy tim HFrEF với giảm phân suất tống máu, tỷ lệ albumin-creatinine nước tiểu UACR. Giá trị của hỗn hợp thận là tỷ lệ nguy hiểm với khoảng tin cậy 95 phần trăm. * Các chất tổng hợp cho thận khác nhau giữa các thử nghiệm: DAPA-CKD, Giảm eGFR lớn hơn hoặc bằng 50%, giai đoạn cuốibệnh thậnor renal or CV death: DAPA-HF,≥50% sustained (>28 ngày) giảm eGFR, bệnh thận giai đoạn cuối hoặc tử vong do thận: EMPEROR-Giảm, lọc máu hoặc ghép thận hoặc giảm liên tục eGFR xuống Lớn hơn hoặc bằng 40 phần trăm hoặc eGFR<15 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline="" egfr="">30 ml / phút / thêm 1,73 eGFR<10 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline=""><30 ml/min/1.73="" m2.**decline="" in="" long-term="" rate="" of="" egfr.="" ***this="" value="" is="" a="" composite="" of="" cv="" death="" or="" hospitalization="" for="" heart="" failure="" dapa-hf="" included="" patients="" with="" an="" egfr="" down="" to="" 30="" ml/min/1.73="" m²（mean="" 66="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" noted="" that="" the="" renal="" composite="" (≥50%="" sustained="" decline="" in="" egfr,="" eskd="" or="" renal="" death)was="" numerically="" lower(by="" 39%,="" not="" statistically="" significant)="" with="" use="" of="" dapagliflozin. however,="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" was="" significantly="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo(mean-1.09="" versus="" -2.85="" ml/min/1.73="">

Thử nghiệm giảm EMPEROR đã tuyển những người có eGFR xuống 20 ml / phút / 1,73 m² （trung bình 62 ml / phút / 1,73 m²） và lưu ý rằng việc sử dụng empagliflozin làm giảm tổng hợp thận (liên tục giảm eGFR, lọc máu hoặc ghép thận) 50 phần trăm [54]. Ngoài ra, sự suy giảm eGFR với empagliflozin chậm hơn đáng kể so với giả dược (trung bình là -0. 55 so với -2. 28 ml / phút / 1,73 m² / năm）).

Một số nghiên cứu để đánh giá tác động lâu dài của việc ức chế SGLT2 ở những người không mắc bệnh tiểu đường bị suy thận hiện đang được tiến hành, đáng chú ý là thử nghiệm EMPA-KIDNEY (Clini-calTrials.gov NCTO3594110;https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110)liên quan đến việc sử dụng empagliflozin ở những người có eGFR xuống 20 ml / phút / 1,73 m².

Bấm vào đây để biết về lợi ích của chiết xuất cistanche tubulosa

Cơ chế thận của các chất ức chế SGLT2

Các thử nghiệm lâm sàng được mô tả ở trên đã liên tục chỉ ra rằng việc sử dụng chất ức chế SGLT2 có thể bảo vệ thận thông qua việc giảm tốc độ suy giảm eGFR và giảm sự khởi phát hoặc tiến triển của albumin niệu. Điều này đã được thấy ở những người có và không mắc bệnh tiểu đường và dường như không phụ thuộc vào giai đoạn CKD, mức độ albumin niệu, dân tộc, tuổi, giới tính, giảm trọng lượng cơ thể hoặc sự hiện diện củabệnh tim mạch. Mặc dù giảm độc tính với glucoza liên quan đến những cải thiện bền vững trong cân bằng nội môi glucose làm giảm nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của các biến chứng thận ở bệnh tiểu đường loại 2 bất kể thuốc hạ đường huyết [33 ·], lợi ích thận do thuốc ức chế SGLT2 mang lại dường như lớn hơn và nhanh hơn khi khởi phát so với giảm glucose mạnh hơn và cho thấy ít liên quan đến tác dụng đường huyết của chúng. Vì vậy, những gì có thể là các cơ chế?

Lợi tiểu thẩm thấu, lợi tiểu và hạ đường huyết Khi bắt đầu dùng thuốc ức chế SGLT2, glucos niệu ban đầu có liên quan đến bài niệu thẩm thấu và bài niệu natri. Bài niệu thẩm thấu có thể lên đến 400 ml / ngày tùy theo tình trạng tăng đường huyết nhưng sẽ giảm dần khi đường huyết giảm dần. Bài tiết natri niệu ở mức khiêm tốn và chủ yếu là tạm thời, ít hoặc không thay đổi lâu dài đối với bài tiết natri phân đoạn hoặc nồng độ điện giải trong huyết tương, có thể phản ánh sự điều hòa bù đắp của aldosteron [55-58]. Mặc dù những tác dụng ban đầu này có khả năng góp phần làm giảm thể tích huyết tương và giảm huyết áp, nhưng chúng không tương quan với việc duy trì huyết áp thấp hơn [59, 60]. Trong khi huyết áp thấp hơn chắc chắn sẽ góp phần bảo vệ thận, những lợi ích được báo cáo khi sử dụng chất ức chế SGLT2 dường như nhất quán hơn và cao hơn so với điều trị lợi tiểu [61], có thể liên quan đến sự khác biệt trong phân phối lại chất lỏng giữa trong và ngoài ngăn tế bào với thuốc ức chế SGLT2 và thiazide tiêu chuẩn và thuốc lợi tiểu quai [62].

Phản hồi về cầu thận

Sự ức chế SGLT2 làm nồng độ natri trong lòng ống lượn gần cao hơn bình thường. Natri này đi qua quai Henle và được cảm nhận bởi các tế bào của điểm vàng ở đỉnh của chi tăng dần [63 · e, 64,65]. Sự hấp thụ natri này của các tế bào điểm vàng vượt quá khả năng của Na cộng -K cộng với ATPase của chúng trong màng đáy gây ra tăng nồng độ natri nội bào. Điều này tạo ra một gradient thẩm thấu làm cho các tế bào sưng lên và rò rỉ ATP qua màng đáy. ATP được chuyển đổi thành adenosine bởi một nucleotidase ngoại bào, và adenosine liên kết với các thụ thể adenosine A1 trên các tế bào cơ trơn mạch máu lót các tiểu động mạch cầu thận hướng tâm. Điều này làm thay đổi dòng chảy canxi và gây co mạch làm giảm lưu lượng máu vào cầu thận, giảm áp lực nội cầu và do đó tạo ra cơ chế bảo tồn khả năng sống của cầu thận.

Các tác động qua trung gian adenosine đối với dòng chảy canxi cũng có thể làm giảm sự bài tiết renin từ các tế bào cầu thận, được cho là làm giảm sự co thắt mạch máu qua trung gian RAAS. Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã ghi nhận một sự gia tăng ban đầu nhỏ trong hoạt động renin huyết tương sau khi bắt đầu ức chế SGLT2, nhưng không có những thay đổi lâu dài nhất quán rõ ràng trong hoạt động của RAAS hoặc tương tác với thuốc chẹn RAAS đã được thiết lập [63 ·, 66,67]. Tế bào macula densa biểu hiện SGLT1 làm trung gian hấp thu glucose liên quan đến sản xuất nitric oxide (NO) [68]. NO có thể gây giãn mạch cục bộ, và các nghiên cứu trên động vật cho thấy rằng lượng glucose dư thừa trong ống có thể làm tăng sản xuất NO bởi hoàng điểm đủ để ảnh hưởng đến quá trình lọc cầu thận [69].

Oxy hóa hình ống

Tăng đường huyết làm tăng lọc glucose làm tăng tái hấp thu glucose ở ống lượn gần. Đến lượt nó, điều này làm tăng sử dụng oxy và làm cạn kiệt nguồn cung cấp oxy cho các vùng xa của ống, đặc biệt là tủy thận [70,71]. Bằng cách giảm tái hấp thu glucose, thuốc ức chế SGLT2 có thể cải thiện khả năng cung cấp oxy, giảm các loại oxy phản ứng và cải thiện khả năng tồn tại của tủy. Điều này không dễ hòa hợp với bằng chứng cho thấy chất ức chế SGLT2 làm tăng sản xuất erythropoietin, thường liên quan đến giảm oxy máu ở thận [72], mặc dù nó giúp giải thích sự gia tăng hematocrit, do đó sẽ hỗ trợ cung cấp oxy. Để giải thích tình trạng khó xử, người ta cho rằng bằng cách thay đổi sự cân bằng lipid-glucose của quá trình chuyển hóa chất dinh dưỡng trongquả thậnmô, ức chế SGLT2 làm thay đổi việc sản xuất hoặc truyền tín hiệu của các yếu tố gây thiếu oxy (HIFs). Điều này có thể làm giảm hoạt động của HIF -1 và / hoặc thúc đẩy hoạt động của HIF -2, làm giảm các yếu tố tiền viêm và xơ trong khi cũng làm tăng erythropoietin.

Năng lượng hình ống và trao đổi natri-hydro

Sự thay đổi trong chuyển hóa chất dinh dưỡng được đề xuất ảnh hưởng đến HIF có liên quan đến sự tái hấp thu dư thừa của glucose trong bệnh tiểu đường gây ra sự chuyển từ oxy hóa axit béo sang đường phân để sản xuất năng lượng trong các tế bào ống gần [73,74]. Điều này sau đó gây ra tổn thương và xơ hóa tế bào thông qua sự tích tụ lipid nội bào, trong khi sự ức chế SGLT2 làm giảm sự phụ thuộc vào sản xuất năng lượng từ glucose, tăng sử dụng axit béo và giảm tổn thương tế bào lipotoxic [75].

Các chất ức chế SGLT2 ngăn chặn hoạt động của chất trao đổi natri-hydro -3 (NHE -3) có khả năng ảnh hưởng đến quá trình xử lý natri ở thận, axit-bazơ và các hoạt động trao đổi chất ít nhất một phần độc lập với sự ức chế glucose tái hấp thu [66,76]. Tác động của sự ức chế SGLT2 đối với sự bảo vệ thận thông qua cơ chế này là không rõ ràng.

Viêm và xơ hóa

Một số nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đã ghi nhận rằng điều trị bằng chất ức chế SGLT2 có liên quan đến việc giảm các dấu hiệu lưu hành của viêm và xơ hóa, đặc biệt là yếu tố hạt nhân-KB (NFB), interleukin 6 (IL -6), protein hóa trị đơn bào 1 ( MCP -1), thụ thể yếu tố hoại tử khối u 1 (TNFR1), chất nền metalloproteinase 7 và fibronectin -1 [77]. Một cơ chế gây viêm tiềm ẩn hoạt động trong thận thông qua chuyển hóa chất dinh dưỡng bị thay đổi đã được xem xét ở trên. Ngoài ra, tăng acid uric máu có liên quan đến tăng xơ hóa mô kẽ thận, và thuốc ức chế SGLT2 làm giảm acid uric huyết tương, có thể thông qua việc tăng thải trừ urat qua thận do cạnh tranh thêm glucose với chất vận chuyển urat GLUT9b [78]. Có thể có liên quan là bằng chứng cho thấy giảm sỏi thận khi sử dụng chất ức chế SGLT2 [79].

Các cơ chế khác

Một số cơ chế khác đã được xem xét để hỗ trợ hiệu quả tái bảo vệ của sự ức chế SGLT2. Như được minh họa bằng khả năng hạ huyết áp mà không làm tăng nhịp tim, thuốc ức chế SGLT2 có thể làm giảm hoạt động giao cảm quá mức [80]. Ngoài ra, bằng cách làm giảm suy tim, các chất ức chế SGLT2 sẽ làm giảm tắc nghẽn tĩnh mạch và áp lực ngược đối với dẫn lưu tĩnh mạch thận.

Thận trọng

Các khuyến nghị liên quan đến việc sử dụng chất ức chế SGLT2 ở người suy thận đã được xem xét ở trên (Bảng 3), và một số thận trọng bổ sung liên quan đến việc sử dụng chất ức chế SGLT2 đã được công nhận và có thể được quản lý như tóm tắt trong Bảng 5 [35-38]. Bất chấp những lo ngại ban đầu, việc sử dụng thường xuyên các chất ức chế SGLT2 không làm tăng nhiễm trùng đường tiết niệu và đã xoa dịu sự thận trọng vềchấn thương thận cấp tính(AKI) —được đánh giá dưới đây [81].

Tổn thương thận cấp tính

AKI accounts for about 12% of hospital admissions in the USA and is reported to be more common and result in worse outcomes amongst people with diabetes [82-84]. Estimates of increased absolute risk of AKI with diabetes have varied considerably, probably due to the strong influence of diverse underlying pathologies that are manifest as low GFR, albuminuria, hypertension, and co-existent CV disease, but the occurrence of AKIis generally more common in T1DM than T2DM. Given the alterations of renal function associated with the use of SGLT2 inhibitors, there has been ongoing caution regarding the possible detrimental effects of these agents on the risk and prognosis of AKI. However, clinical trial data have consistently found no increase in the risk of AKI or adverse outcomes of AKI with the use of an SGLT2 inhibitor. Moreover, several meta-analyses of clinical trial data have concluded that the use of an SGLT2 inhibitor in T2DM reduces the risk of AKIby 30-40%, and analyses of data from 'real-world observational studies have indicated reductions in risk of AKI by>40 phần trăm [81,85, 86].

Nhiều yếu tố có thể làm kết tủa AKI dường như ít liên quan trực tiếp đến việc sử dụng chất ức chế SGLT2 (chẳng hạn như nhiễm trùng huyết, phản vệ, phình động mạch chủ hoặc các yếu tố sau thận không do mạch máu). Tuy nhiên, các chất kết tủa khác của AKI có thể liên quan đến tác động có lợi tiềm tàng của việc ức chế SGLT2 (như giảm CKD, suy tim và tăng đường huyết) hoặc tác động có khả năng gây bất lợi (như giảm thể tích máu hoặc nhiễm toan ceton) (Hình 3).

Về CKD, khả năng của thuốc ức chế SGLT2 trong việc làm chậm sự suy giảm GFR do tuổi tác phù hợp với việc giảm nguy cơ và tiên lượng tốt hơn của AKI [63 ·, 64]. Tuy nhiên, ở những người đã có GFR rất thấp, việc giảm GFR ban đầu thường đi kèm với việc sử dụng chất ức chế SGLT2 có thể làm tăng nguy cơ xảy ra biến cố bất lợi cấp tính [65]. Do đó, nhãn sản phẩm và hướng dẫn không khuyến nghị bắt đầu sử dụng chất ức chế SGLT2 trong thực hành lâm sàng thường quy nếu eGFR là<45 ml/min/1.73="" m2="">

Giảm nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của suy tim liên quan đến việc sử dụng chất ức chế SGLT2, đặc biệt là HFrEF, đóng góp quan trọng vào việc giảm sự xuất hiện và tiên lượng tốt hơn của AKI với nhóm thuốc hạ glucose này [63 · e, 64]. Ngoài ra, AKI với suy tim ('hội chứng tim-thận') có thể liên quan đến tăng huyết áp tĩnh mạch thận. Điều này đôi khi đáp ứng với liệu pháp lợi tiểu, và tác dụng lợi tiểu của ức chế SGLT2 mang lại một cơ chế có lợi tiềm năng hơn nữa [87]. Bằng cách giảm mức tăng đường huyết mãn tính, đặc biệt là ở các mạch cầu thận hoạt động cung cấp cho tủy thận, ức chế SGLT2 được dự đoán để giảm nguy cơ tổn thương ống do nhiễm độc glucozo và các loại oxy phản ứng, do đó cải thiện khả năng tồn tại của ống có thể giúp giảm thiểu tác động có hại của AKI [88 , 89]. Việc giảm thâm nhiễm viêm trong kẽ thận và giảm xơ hóa mô kẽ thận được ghi nhận khi điều trị bằng thuốc ức chế SGLT2 trong các mô hình tiền lâm sàng cho thấy một cơ chế khả thi hơn nữa để giảm nhạy cảm với AKI [90,91].

Tình trạng giảm thể tích máu đáng kể, đã được báo cáo đôi khi với sự ức chế SGLT2, có nguy cơ tiềm ẩn đối với AKI. Điều này bổ sung sự thận trọng khi sử dụng đồng thời thuốc lợi tiểu tiêu chuẩn và củng cố lời nhắc nhở bệnh nhân duy trì lượng nước đầy đủ. Loại DKA không điển hình được ghi nhận khi sử dụng chất ức chế SGLT2 có nguy cơ khác đối với AKI và nhấn mạnh sự cần thiết phải đảm bảo đủ nam tính hóa. Như đã lưu ý trước đó, nhãn sản phẩm cho các chất ức chế SGLT2 khác nhau về eGFR được khuyến nghị để bắt đầu và ngừng các tác nhân này và việc sử dụng chúng trong ESRD hiện không được hỗ trợ. Do đó, ở những bệnh nhân có biểu hiện của AKI, nên ngừng sử dụng thuốc ức chế SGLT2 để tránh làm trầm trọng thêm thể tích huyết tương thấp, huyết áp thấp và tưới máu cầu thận thấp.

Sự kết luận

Tổn thương cầu thận thường bắt đầu với tình trạng tăng lọc đi kèm với tình trạng kháng insulin tăng insulin trong giai đoạn tiền tiểu đường và giai đoạn đầu của bệnh tiểu đường loại 2. Điều này dẫn đến việc huấn luyện những thay đổi trong tế bào sợi, giảm nhanh hơn GFR và rối loạn chức năng của bệnh thận do đái tháo đường. tiến triển và có thể đảo ngược một phần các dấu hiệu đặc trưng củabệnh thận tiểu đường.

Truy cập Mở Bài viết này được cấp phép theo Creative Commons Attribution 4. 0 Giấy phép Quốc tế, cho phép sử dụng, chia sẻ, điều chỉnh, phân phối và sao chép ở bất kỳ phương tiện hoặc định dạng nào, miễn là bạn ghi công phù hợp cho tác giả gốc (các) và nguồn, cung cấp liên kết đến giấy phép Creative Commons và cho biết liệu các thay đổi có được thực hiện hay không. Hình ảnh hoặc tài liệu của bên thứ ba khác trong bài viết này được bao gồm trong giấy phép Creative Commons của bài viết trừ khi có chỉ định khác trong hạn mức tín dụng cho tài liệu. Nếu tài liệu không có trong giấy phép Creative Commons của bài viết và mục đích sử dụng của bạn không được quy định pháp luật cho phép hoặc vượt quá mục đích sử dụng được phép, bạn sẽ cần xin phép trực tiếp từ chủ bản quyền. Để xem bản sao của giấy phép này, hãy truy cập http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.