Phân tích chuyển hóa lâm sàng kết hợp với xác định nguồn gốc của con đường tổng hợp sinh học: Phương pháp tiếp cận mới để đánh dấu chất lượng của Materia Trung Quốc

Tiếp xúc:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Điểm nổi bật

"Khám phá các thành phần hoạt động lâm sàng làm hướng dẫn, Phân tích ngược các chuyển hóa trao đổi chất như một liên kết và Truy xuất nguồn gốc của các con đường sinh tổng hợp là chìa khóa", một chiến lược nghiên cứu mới nhằm khám phá dấu hiệu chất lượng của dược liệu Trung Quốc (CMM), thúc đẩy tiêu chuẩn chất lượng của CMM

cistanchecó thểđiều trị bệnh thậncải thiện chức năng thận

trừu tượng

Dấu chất lượng (Q-marker) của dược liệu Trung Quốc (CMM) đóng một vai trò quan trọng trong việc kiểm tra chất lượngCMMMỹ phẩm. Tuy nhiên, chiến lược và kỹ thuật nghiên cứu của nó vẫn chưa rõ ràng. Dựa trên thực tế là tiêu chuẩn chất lượng củaCMMnên được kết hợp với hiệu quả lâm sàng. Uống Jing1 Jiangtang tablet điều trịbệnh tiểu đường loại 2như một ví dụ. Dấu hiệu Q liên quan đến hoạt động thông qua phân tích ngược lại quá trình chuyển hóa thuốc trong các phòng khám và truy tìm các con đường sinh tổng hợp thực vật được phát hiện và xác nhận. Do đó, chúng tôi đã đề xuất một chiến lược nghiên cứu mới về Q-marker của CMM với "Phát hiện các thành phần hoạt tính lâm sàng làm hướng dẫn, Phân tích ngược các chuyển đổi trao đổi chất như một liên kết và Truy xuất nguồn gốc của các con đường sinh tổng hợp làm chìa khóa", để cải thiện kiểm soát chất lượng củaCMMMỹ phẩm.

Từ khóa: Vật liệu y tế Trung Quốc, Chất đánh dấu chất lượng, Phân tích chuyển hóa lâm sàng, Con đường tổng hợp sinh học, Viên nén Jinqi Jiangtang,Bệnh tiểu đường loại 2

Viết tắt: Q-marker, Quality marker; Dược liệu CMMChinese; CAS, (S) -canadine tổng hợp; STOXX, (S) -tetrahydro protoberberine oxidase; JOJTT, Jinqi Jiangtang Tablets; UPLC, Sắc ký lỏng siêu hiệu suất; UPLC-MS / MS, Sắc ký lỏng siêu hiệu năng-khối phổ song song; STZ, Streptozocin; HFD, Chế độ ăn nhiều chất béo; FBG Đường huyết lúc đói; PBG Đường huyết sau ăn; OGTT, Thử nghiệm dung nạp glucose qua đường uống.

acteosideTrongcistanchecó tác dụng tốt đối vớiquả thận

Tiểu sử

Kiểm soát chất lượng củaDược liệu Trung Quốc (CMM)là cơ sở quan trọng để đảm bảo tính an toàn và hiệu quả của CMM, đồng thời cũng là vấn đề then chốt và khó khăn trong nghiên cứu tiêu chuẩn hóa y học Trung Quốc trong một thời gian dài. Điểm đánh dấu chất lượng (O-marker) của CMM đã trở thành một vấn đề nóng trong truyền thốngy học Trung Quốcvới vai trò nổi bật trong việc kiểm soát chất lượng CMM [1]. Ý tưởng và kỹ thuật nghiên cứu của nó đã trở thành những vấn đề khoa học then chốt đòi hỏi phải được mở rộng và cải tiến. Hiện tại, việc phân tách và kiểm tra hoạt tính sinh học của các thành phần hoạt động là chiến lược nghiên cứu chính để phát hiện ra Q-marker của CMM. Tuy nhiên, cách tiếp cận này có thể khá mù quáng, không chắc chắn, tốn thời gian và công sức. Để làm phong phú và hoàn thiện hơn lý thuyết, phương pháp kỹ thuật và con đường nghiên cứu về Q-marker của CMM, cần thúc đẩy sự chuyển đổi và phát triển của mô hình đánh giá chất lượng CMM với Q-marker là cốt lõi. Chiến lược dựa trên phân tích ngược chuyển hóa thuốc trong các phòng khám và truy nguyên các con đường sinh tổng hợp thực vật để phát hiện ra Q-marker của CMM sẽ là một bổ sung hữu ích để mở rộng các ý tưởng và cách tiếp cận nghiên cứu Q-marker của y học Trung Quốc hiện nay.

Do đó, từ quan niệm, nguyên tắc và ý định ban đầu của Q-marker của CMM, chúng tôi đề xuất một ý tưởng nghiên cứu mới để khám phá và xác nhận Q-marker, chọn Jinqi Jiangtang Tablets (JQJTT) với hiệu quả lâm sàng đáng kể làm thuốc mẫu [2,3]. Dựa trên thực tế là tiêu chuẩn chất lượng của CMM phải tương quan với hiệu quả lâm sàng, sẽ có hiệu quả khi bắt đầu bằng việc xác định các thành phần hoạt tính sinh học trong các mẫu lâm sàng (ví dụ như máu, nước tiểu), sau đó là truy xuất nguồn gốc thông qua các con đường sinh tổng hợp thực vật để phát hiện ra hoạt tính sinh học. và các chất chuyển hóa thứ cấp quan trọng vốn có, có thể là dấu hiệu O tiềm năng. Với xác nhận cuối cùng bằng mô hình đánh giá hạ đường huyết cổ điển, dấu hiệu O đã được xác nhận có thể được truyền và truy tìm, cho phép kiểm soát chất lượng toàn bộ quy trình sản xuất JOJTT. Chiến lược này nhấn mạnh "REVERSE" - từ hồ sơ chuyển hóa thuốc lâm sàng đến trung gian thực vật quan trọng trong các con đường sinh tổng hợp - đảm bảo dấu hiệu Q được phát hiện có liên quan về mặt lâm sàng và thực vật học, kết nối trực tiếp đặc tính tự nhiên và ý nghĩa lâm sàng của CMM. Quan niệm mới này về Q-marker của CMM với "Khám phá các thành phần hoạt động lâm sàng làm hướng dẫn, Phân tích ngược các chuyển đổi trao đổi chất như một liên kết và Truy xuất nguồn gốc của các con đường sinh tổng hợp là chìa khóa", cung cấp một chiến lược hữu ích cho đổi mới lý thuyết, đột phá công nghệ và nghiên cứu mở rộng ý tưởng về kiểm soát chất lượng của CMM.

JQJTT, một công thức cổ điển cổ điển, xuất hiện lần đầu tiên trong Qianjin Fang, được xuất bản vào năm 652 sau Công Nguyên (triều đại nhà Đường của Trung Quốc), được ghi lại trong ấn bản Dược điển Trung Quốc 2015 (tập 1), bao gồm Coptis Chinensis, Astragalus Huangnaceus và Lonicera nhật bản). Theo Dược điển Trung Quốc ấn bản 2015 (tập 1), nước sắc Ba kích được bào chế thành dịch chiết alcaloid,

chiết xuất saponin và chiết xuất axit hữu cơ, tương ứng; và trộn để thay thế viên nén. Với các hoạt tính sinh học như giảm đường huyết, cải thiện chuyển hóa lipid và độ nhạy insulin, JQJTT đã được xác nhận là có tác dụng điều trị nhất định đối với bệnh tiểu đường loại 2 bằng một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng với giả dược [4]. Tuy nhiên, tiêu chuẩn chất lượng của JQJTT vẫn cần được cải thiện hơn nữa.

Khái niệm và nghiên cứu hiện tại về Q-marker của CMN

O-marker của CMM là các thành phần hóa học vốn có trong thuốc thô hoặc được hình thành trong quá trình chế biến, có liên quan chặt chẽ đến thuộc tính CMM và các chỉ số phản ánh tính an toàn và hiệu quả của CMM trong phòng khám. Chất đánh dấu Q phải đáp ứng bốn yêu cầu cơ bản [1]: (1) Chất đánh dấu Q tồn tại trong thuốc thô, chất chiết xuất và (hoặc) công thức; (2) Chất đánh dấu O phải được xác định định tính và định lượng, và có liên quan chặt chẽ đến các đặc tính chức năng của CMM; (3) Q-Marker phù hợp với lý thuyết và thực hành của y học cổ truyền Trung Quốc; (4) Q-marker có các đặc điểm về khả năng chuyển giao và truy xuất nguồn gốc. Khái niệm học thuật sáng tạo của Q-marker của CMM có giá trị học thuật quan trọng và ý nghĩa thực tiễn đối với việc nghiên cứu các tiêu chuẩn chất lượng CMM. Ý tưởng nghiên cứu và phương pháp kỹ thuật của nó đã trở thành những vấn đề khoa học then chốt đòi hỏi phải được cải tiến.

Lộ trình nghiên cứu chính về Q-marker của CMM

Con đường nghiên cứu chính để tìm ra Q-marker là thông qua xác định thành phần hóa học, khám phá thành phần độc quyền và xác nhận hoạt tính sinh học của nó, nhờ đó đã đạt được thành công trong một số trường hợp [5,6]. Là một hướng nghiên cứu phổ biến trong lĩnh vực này, tuy nhiên, một phương pháp như vậy có một số khiếm khuyết không thể tránh khỏi. Các thành phần hóa học trong CMM thông thường đã được khám phá phần lớn, và rất khó và tốn nhiều công sức để tìm ra các thành phần mới. Vẫn chưa biết rằng liệu thành phần độc quyền có thể được tìm ra hay chúng có liên quan đến hoạt tính sinh học hay không, Hơn nữa, thường rất khó để xác nhận liệu thành phần được tìm thấy có thực sự là độc quyền hay không mà thành phần độc quyền sẽ không độc quyền với sự phát triển của hóa thực vật. . Ví dụ, coptisine thường được coi là thành phần độc quyền của C. Chinensis, nhưng đã có báo cáo rằng coptisine cũng có thể được phân lập từ Corydalis yanhusuo WT Wang [7]. Bên cạnh đó, hoạt tính sinh học của thành phần độc quyền có thể khó đánh giá nếu nó thấp hoặc khó cô đặc. Do đó, theo nguyên tắc của Q-marker của CMM, chúng tôi đang khám phá một cách tiếp cận nghiên cứu mới dựa trên ý nghĩa của Q-marker rằng nó phải được kết hợp với hiệu quả lâm sàng và có thể được sử dụng để đánh giá chất lượng của CMM, trong đó nhấn mạnh các thuộc tính cơ bản "hiệu quả lâm sàng liên quan, vốn có về mặt thực vật, có thể truy nguyên trong quá trình chế biến và có thể phát hiện định tính & định lượng".

Như đã biết, sau khi thu được một số lượng lớn các cấu tử (dấu hiệu Q tiềm năng) thông qua quá trình phân tách hóa thực vật, cần phải tuân theo đánh giá hoạt tính sinh học của chúng để xác nhận. Tuy nhiên, ngoài thực tế là không thể đánh giá hoạt tính sinh học của tất cả các thành phần được phân lập, mối tương quan giữa nghiên cứu trên tế bào hoặc động vật và hiệu quả lâm sàng chưa được làm sáng tỏ, dẫn đến việc phát hiện ra "marker giả Q" là điều khó có thể thực hiện được. kiểm soát chất lượng và liên kết với phòng khám [8-11]. Do đó, các thành phần hoạt tính có thể được tìm ra từ hiệu ứng lâm sàng cuối cùng. Trên thực tế, việc làm rõ quy tắc trao đổi chất của chúng trong cơ thể sống và nguyên mẫu hoặc chất chuyển hóa ngược dòng có thể được phân tích ngược lại, đây là điều cơ bản để khám phá Q-marker tiềm năng liên quan đến phòng khám.

Đặc tính nội tại và liên kết hoạt tính sinh học của các chất chuyển hóa thứ cấp cung cấp manh mối quan trọng để khám phá Q-marker

Các chất chuyển hóa thứ cấp trong con đường sinh tổng hợp thực vật là nguồn chính của các thành phần hoạt động trong CMM, chúng bị ảnh hưởng bởi đất, khí hậu, sinh vật cộng sinh, phương pháp canh tác và các yếu tố khác trong quá trình sinh trưởng và phát triển của thực vật, hình thành nên con đường sinh tổng hợp độc đáo của riêng chúng [12] . Điều đó có nghĩa là, mặc dù các thành phần hóa học (tiền chất, chất trung gian và chất chuyển hóa thứ cấp) của thực vật từ cùng một nguồn có cấu trúc khác nhau, chúng hầu hết được cấu tạo từ một đơn vị cấu trúc cơ bản nhất định và hình thành các thành phần nội tại khác nhau. Hơn nữa, những thành tựu đầy đủ đã được thực hiện trong các con đường sinh tổng hợp của các thành phần hoạt động (chất chuyển hóa thứ cấp) của CMM thông thường [13-15]. Ví dụ, con đường sinh tổng hợp berberine, một trong những thành phần hoạt động của C. Chinensis, thuộc con đường tổng hợp benzylisoquinoline alkaloid. Quá trình tổng hợp alkaloid benzylisoquinoline bắt đầu từ L-tyrosine, tạo thành hai chất trung gian chính bao gồm (S) -scoreline và (S) -tetrahydrocolumbamine thông qua phản ứng enzym nhiều bước. (S) -tetrahydrocolumbamine sau đó được chuyển thành berberine (Hình 1), cũng như các thành phần hoạt động tương tự về cấu trúc như coptisine, palmatine, columbamine và magnoflorine [16], dẫn đến một vấn đề khoa học rằng liệu việc kiểm soát chất lượng của C. Chinensis có thể được thực hiện bằng cách kiểm soát (S) -tetrahydrocolumbamine hoặc (S) -scoreline, chất trung gian chính lên dòng phổ biến của các thành phần hoạt động đã biết của C. Chinensis. Nếu có, có thể tương quan và kiểm soát một số thành phần hoạt động hạ nguồn có cấu trúc và tác dụng tương tự để đánh giá chất lượng của CMM. Do đó, chiến lược tiếp cận mới - "các thành phần hoạt động được phát hiện từ phòng khám, các nguyên mẫu ngược dòng hoặc các chất chuyển hóa của các thành phần hoạt động được phân tích ngược lại bằng quy tắc trao đổi chất in vivo và các thành phần nội tại này đóng vai trò là dấu hiệu Q tiềm năng", là một sự phát triển sáng tạo để mở rộng các lộ trình nghiên cứu hiện tại của Q-marker của CMM (Hình 2).

Dấu hiệu Q của JQJTT có thể được khám phá bằng chiến lược tích hợp - "Khám phá các thành phần hoạt động lâm sàng, Phân tích ngược các chuyển đổi trao đổi chất và Truy xuất nguồn gốc các con đường sinh tổng hợp"

Hiện tại, chất lượng của JQJTT được kiểm soát bằng định tính và định lượng các thành phần từng phần và các yêu cầu chung đối với các chế phẩm, không đủ để phản ánh chất lượng toàn diện của công thức và khó kết nối chất lượng truyền và dấu vết của thuốc thô, thuốc sắc, và các chế phẩm. Với thành phần tương đối đơn giản, phần lớn đã khám phá sự trao đổi chất của các thành phần hoạt tính sinh học trong cơ thể sống và các con đường sinh tổng hợp thực vật, JQJTT có thể là một mô hình thúc đẩy nghiên cứu về việc khám phá và xác nhận Q-marker của CMM.

Sản xuất và kiểm tra chất lượng mẫu đại diện của JQJTT và thu thập huyết thanh của bệnh nhân được sử dụng JQJTT

Chế phẩm JQJTT được sản xuất với Coptis Chinensis, Astragalus Huangnaceus và Lonicera japonica đủ tiêu chuẩn theo kỹ thuật trong Ấn bản Dược điển Trung Quốc 2015 (tập 1). Dựa trên các tiêu chuẩn luật định của quốc gia, phép xác định đa cấu tử và dấu vân tay hóa học có thể được áp dụng để đánh giá toàn diện hơn chất lượng của thuốc thô, thuốc sắc và chế phẩm, đảm bảo rằng các kết quả nghiên cứu tiếp theo có thể so sánh được và có thể truy xuất nguồn gốc. Bên cạnh đó, tuân theo y đức và tiêu chí bao gồm và loại trừ, bệnh nhânbệnh tiểu đường loại 2được cung cấp JQJTT, và các mẫu huyết thanh của họ được thu thập.

Việc xác định các thành phần hấp thụ và các sản phẩm chuyển hóa của JQJTT và phân tích ngược lại của chúng theo các phép biến đổi

Dựa trên phương pháp luận đã thiết lập, các thành phần hấp thụ và các sản phẩm chuyển hóa của chúng của JQJTT được xác định bằng UPLC-QTOF / MSE hoặc UPLC-Q-Orbitrap MS / MS, và có thể suy đoán cấu trúc hợp chất chưa biết và các thành phần khác biệt. Tiếp theo, theo chiến lược phân tích ngược, các thành phần của JOJTT được hấp thụ trong máu và quy luật biến đổi của chúng có thể được suy đoán và làm sáng tỏ, theo các đặc điểm chuyển hóa cấu trúc của các thành phần và sản phẩm của chúng (Hình 3).

Quy tắc chuyển đổi của các thành phần trong JQJTT có thể theo dõi được sau "thuốc thô, thuốc sắc và chế phẩm"

Với việc làm rõ các thành phần hấp thụ trong máu và các chất chuyển hóa của chúng, các thành phần này trong thuốc thô, thuốc sắc và các chế phẩm liên quan đến JQJTT được phát hiện bởi UPLC hoặc UPLC-MS / MS để theo dõi và phân tích ngược lại và cuối cùng đảm bảo chất chuyển hóa thứ cấp nên là gì tập trung vào thuốc thô hoặc thực vật.

Với việc làm rõ các thành phần hấp thụ trong máu và các chất chuyển hóa của chúng, các thành phần này trong thuốc thô, thuốc sắc và các chế phẩm liên quan đến JQJTT được phát hiện bởi UPLC hoặc UPLC-MS / MS để theo dõi và phân tích ngược lại và cuối cùng đảm bảo chất chuyển hóa thứ cấp nên là gì tập trung vào thuốc thô hoặc thực vật.

Việc phát hiện ra dấu hiệu Q tiềm năng của JQJTT bằng con đường sinh tổng hợp thực vật

Với các con đường sinh tổng hợp được làm rõ như một đầu mối, các thành phần được hấp thụ với khả năng truyền chất lượng và các đặc điểm có thể xác định được sẽ được lựa chọn để phân tích các chất chuyển hóa thứ cấp hoặc chất trung gian quan trọng của chúng, có thể được xác định là dấu Q tiềm năng nếu chúng có hoạt tính sinh học, vốn có, và có khả năng truyền tải chất lượng và có thể được truy tìm và phát hiện.

Việc xác nhận Q-marker của JQJTT bằng mô hình đánh giá cổ điển liên quan đến hiệu quả điều trị

Các dấu hiệu Q tiềm năng của JQJTT được phân tích định tính và định lượng bằng UPLC hoặc UPLC-MSMS. Theo Dược điển Trung Quốc, các xét nghiệm sinh học trên các lô JQJTT khác nhau được tiến hành trong mô hình hạ đường huyết đã được thiết lập trong tế bào (mô hình tế bào kháng insulin được thiết lập bằng cách sử dụng tế bào HepG2) [17 và động vật (chuột được nuôi bằng chế độ ăn nhiều chất béo, sau đó được tiêm vào màng bụng streptozocin) [18]. Sử dụng phân tích thống kê đa biến, sự liên quan tích hợp giữa dấu hiệu O và hoạt động hạ đường huyết được đánh giá và dấu hiệu Q của JQJTT cuối cùng được xác nhận. Quan sát lâm sàng hồi cứu có thể được áp dụng để xác minh khi cần thiết.

Đối với tất cả những điều trên, chúng tôi kết hợp các ý tưởng và kỹ thuật chung để tạo thành một cách tiếp cận mới đối với Q-marker của CMM,

dựa trên "Khám phá các thành phần hoạt động lâm sàng, Phân tích ngược các chuyển đổi chuyển hóa và Truy xuất nguồn gốc các con đường sinh tổng hợp", để làm phong phú và cải thiện lý thuyết và phương pháp kỹ thuật của CMM'Q-marker (Hình 4).

Thảo luận

Đề xuất về khái niệm đổi mới, Q-marker, bù đắp cho sự thiếu sót của kiểm soát chất lượng hiện nay, có giá trị học thuật quan trọng và ý nghĩa thực tiễn. Và để thúc đẩy cuộc cách mạng và phát triển của kiểm soát chất lượng trong CMM với O-marker làm cốt lõi, ý tưởng và kỹ thuật nghiên cứu cần được mở rộng và cải tiến.

Trong bài viết này, xét về thực tế là tiêu chuẩn chất lượng CMM nên tương quan với hiệu quả điều trị lâm sàng, chúng tôi đề xuất một tư tưởng mới rằng việc phát hiện ra O-marker có thể bắt đầu từ việc xác định các thành phần hoạt tính sinh học từ quan sát lâm sàng, sau đó là phân tích ngược lại. về chuyển hóa thuốc in vivo. Chiến lược này khắc phục được khiếm khuyết mà nghiên cứu thông thường về kiểm soát chất lượng khó liên kết với tính an toàn và hiệu quả lâm sàng, đồng thời ngăn chặn nghiên cứu thông thường bị mù và ngẫu nhiên. Đề xuất của chúng tôi thúc đẩy việc kiểm soát chất lượng hiện tại của CMM được đổi mới một cách lý tưởng, với hiệu quả điều trị nhất định và con đường sinh tổng hợp được làm rõ là điều kiện tiên quyết. Bên cạnh đó, chúng tôi phải chỉ ra rằng chiến lược mới là một khám phá mới, không phải là phủ nhận phương pháp nghiên cứu Q-marker hiện tại của CMM. Chắc chắn rằng phương pháp nghiên cứu Q-marker của CMM của chúng tôi không tránh khỏi những hạn chế. Ví dụ, chiến lược nghiên cứu này có thể được áp dụng cho các loại thuốc thực vật, không phải động vật hoặc khoáng chất. Và con đường sinh tổng hợp thực vật và các chất hóa học của các đối tượng cần được làm sáng tỏ một phần. Ngoài ra, việc lấy mẫu lâm sàng có thể không thuận tiện đối với một số phòng thí nghiệm, Tuy nhiên, tuân thủ khái niệm, nguyên tắc và ý định ban đầu của CMM's O-marker, con đường nghiên cứu phải đa dạng. Mỗi chiến lược nghiên cứu có một phạm vi áp dụng nhất định. Nó nên được lựa chọn và thay đổi theo các đối tượng nghiên cứu khác nhau, để cùng thúc đẩy sự đổi mới và phát triển lý thuyết và phương pháp kỹ thuật của Q-marker của CMM.

Người giới thiệu

1. Liu CX, Cheng YY, Guo DA, et al. Một khái niệm mới về dấu chất lượng để đánh giá chất lượng và kiểm soát quá trình sản xuất thuốc Trung Quốc. Chin Herb Med, 2017. 9: 3−13.

2. Yue SJ, Liu J, Feng WW, et al. Phân tích dựa trên dược lý học hệ thống về cơ chế hiệp đồng của Huangqi và Huanglian đối với bệnh đái tháo đường. Front Pharmacol 2017. 8: 694.

3. Gao LH, Liu Q, Liu SN, et al. Viên uống JinQi-JiangTang tinh chế cải thiện tình trạng tiền tiểu đường bằng cách giảm kháng insulin và cải thiện chức năng tế bào beta ở chuột. J Ethnopharmacol năm 2014. 151: 675−685.

4. Chao M, Zou D, Zhang Y, et al. Cải thiện tình trạng kháng insulin bằng thuốc Đông y ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Endocr, 2009. 36 (2): 268.

5. Zhong Y, Zhu J, Yang Z, et al. Chiến lược dựa trên dấu hiệu Q cho nghiên cứu CMC của y học Trung Quốc: Một nghiên cứu điển hình về saponin Panax Notoginseng. Phytomedicine, 2018. 44: 129-137.

6. Liao M, Shang H, Li Y, et al. Một cách tiếp cận tích hợp để phát hiện ra các dấu hiệu chất lượng cơ bản tác động của Alisma Orientale lên chuyển hóa lipid, sử dụng phân tích hóa học và dược lý mạng. Phytomedicine, 2018. 45: 93−104.

7. Shi JM, Han WL, Ye WC, et al. Nghiên cứu thành phần hóa học của Corydalis yanhusuo WTWang. Nat Prod Res Dev (Chin), 2011. 23: 647−651.

8. Feng WW, Zhang Y, Tang JF, et al. Kết hợp lấy dấu vân tay hóa học với xét nghiệm sinh học, một cách tiếp cận thích hợp để kiểm soát chất lượng Safflower Injection. Hậu môn Chim Acta, 2018. 1003: 56−63.

9. Yan D, Xiong Y, Ma LN, et al. Đề xuất về việc thiết lập mô hình đánh giá chất lượng và chế độ thích hợp cho dược liệu Trung Quốc dựa trên hiệu quả lâm sàng. Thuốc thảo dược Chin Tradit (Chin), 2013. 44 (1): 1−5.

10. Reardon S. Ngôi nhà của một con chuột có thể phá hỏng các thí nghiệm: Các yếu tố môi trường nằm đằng sau nhiều thí nghiệm không thể thu được của loài gặm nhấm. Tự nhiên, 2016. 530: 264.

11. Yan D, Liu J, Wang AT, et al. Khám phá các ý tưởng nghiên cứu về cơ chế của các bệnh chi phối trong y học cổ truyền Trung Quốc dựa trên y học thực chứng. Chin J Chin Mater Med (Chin), 2018. 13: 2633−2638.

12. Zi J, Mafu S, Peters RJ. Để gibberellins và hơn thế nữa! Khảo sát quá trình chuyển hóa (Di) terpenoid. Annu Rev Plant Biol, 2014. 65 (1): 259−286.

13. He SM, Liang YL, Cong K, et al. Xác định và mô tả đặc điểm của các gen liên quan đến sinh tổng hợp benzylisoquinoline alkaloid ở các loài Coptis. Front Plant Sci, 2018. 9: 731.

14. Kojima M, Uritani I. Các nghiên cứu về sinh tổng hợp axit chlorogenic trong mô củ khoai lang liên quan đến việc phân lập chất trung gian axit chlorogenic. Plant Physiol, 1973. 51: 768−771.

15. Moses T, Papadopoulou KK, Osbourn A. Sự đa dạng về chuyển hóa và chức năng của saponin, chất trung gian sinh tổng hợp và các dẫn xuất bán tổng hợp. Crit Rev Biochem Mol Biol, 2014. 49: 439−462.

16. Ma Y, Guo J, Mao YP, et al. Phân tích con đường sinh tổng hợp của các thành phần hoạt động trong cây thuốc và tính sẵn có của nó. Chin J Tradit Chin Med Pharm, 2017. 32: 2079−2083.

17. Song JJ, Wang Q, Du M, et al. Peptide có nguồn gốc từ glycomacropeptide casein IPPKKNQDKTE cải thiện tình trạng kháng insulin do glucose cao trong tế bào HepG2 thông qua kích hoạt tín hiệu AMPK. Mol Nutr Food Res, 2017. 61: 1600301.

18. Mansor LS, Gonzalez ER, Cole MA, et al. Chuyển hóa tim ở mô hình chuột mắc bệnh tiểu đường loại 2 mới sử dụng chế độ ăn nhiều chất béo với streptozotocin liều thấp. Cardiovasc Diabetol, 2013. 12: 136-136.