Các đặc điểm bệnh học lâm sàng của chấn thương thận cấp tính liên quan đến chất ức chế CDK4 / 6
Mar 11, 2022
để biết thêm thông tin: ali.ma@wecistanche.com
Shruti Gupta1, Tiffany Caza2, Sandra M. Herrmann3, Vipulbhai C. Sakhiya4và Kenar D. Jhaveri4
1Khoa Y học Thận, Bệnh viện Brigham và Phụ nữ, Boston, Massachusetts, Hoa Kỳ;2Phòng thí nghiệm Arkana, Little Rock, Arkansas, Hoa Kỳ;3Phân chiaThận họcvà Tăng huyết áp, Phòng khám Mayo, Rochester, Minnesota, Hoa Kỳ; và4Trường Y khoa Donald và BarbaraZucker tại Hofstra / Northwell, Great Neck, New York, Hoa Kỳ
GIỚI THIỆU
Các chất ức chế thụ thể estrogen có chọn lọc và các chất ức chế aromatasein là liệu pháp chính cho bệnh ung thư nguyên bào nuôi; tuy nhiên, hầu hết các bệnh ung thư vú HER2 dương tính với thụ thể nội tiết tố di căn tiến triển và đề kháng với các liệu pháp nội tiết.1 Chất ức chế CDK4 / 6 bao gồm một nhóm thuốc mới khắc phục sự đề kháng này bằng cách ngăn chặn sự chuyển đổi từ giai đoạn G1 sang giai đoạn S của chu kỳ tế bào, do đó ngăn chặn tế bào- tiến triển chu kỳ và phát triển ung thư.2 Có 3 chất ức chế CDK4 / 6 — palbociclib, ribociclib và abemaciclib — đã được phê duyệt cho ung thư vú di căn HER2, thường kết hợp với liệu pháp hormone. Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã tiết lộ rằngChất ức chế CDK4 / 6Khả năng sống sót không bị xâm phạm gia tăng.3–6
Các sự kiện bất lợi phổ biến nhất liên quan đếnChất ức chế CDK4 / 6giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu và mệt mỏi. 3,4,6Chấn thương thận cấp tính(AKI) không phải là một biến chứng được mô tả rõ ràng, với việc sử dụng thuốc điều trị bệnh nhân có thể có sự gia tăng creatinine huyết thanh (SCr) mà không có tổn thương thận thực sự.Tổn thương thận cấp tínhkết hợp vớiChất ức chế CDK4 / 6, tập trung vào các đặc điểm lâm sàng và các phát hiện bệnh lý.
Bấm để xem hiệu ứng cistanche và Cistanche cho chấn thương thận cấp tính
CÁC PHƯƠNG PHÁP SƠ LƯỢC
Tất cả các quy trình đã được phê duyệt bởi Hội đồng Đánh giá Tổ chức của mỗi bệnh viện. Các ca bệnh được lấy bằng cách truy vấn các khoa thận và bệnh lý tại 2 trung tâm học thuật (Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, Phòng khám Mayo, Rochester, MN) và Phòng thí nghiệm Arkana.
Thu thập dữ liệu
Dữ liệu về tuổi, giới tính, chủng tộc, loại bệnh ác tính, điều trị đồng thời và hóa trị, loại chất ức chế CDK4 / 6, xu hướng SCr trước, trong và sauTổn thương thận cấp tính,kết quả phân tích nước tiểu, cặn lắng trong nước tiểu (nếu có), kết quả khám thận, báo cáo bệnh lý, hình ảnh và kết quả (ví dụ: nhu cầu điều trị thay thế thận [RRT], tình trạng sống ở lần theo dõi cuối cùng) được thu thập cho từng bệnh nhân bằng cách xem xét biểu đồ thủ công.
Nhấp vào đểCistanche để điều trị chấn thương thận cấp tính
Định nghĩa
AKI được xác định và tổ chức theo sửa đổiQuả thậnBệnh Improving Global Outcomes criteria as a $1.5-fold rise in SCr from baseline any time after the drug was started or the need for RRT.8 Baseline SCr was defined as the closest SCr level before CDK4/6 inhibitor initiation. If baseline SCr was unavailable, AKI was defined as a new rise in SCr to >3 mg / dl. AKI đã được quy cho một cách chính xác làChất ức chế CDK4 / 6bởi bác sĩ thận học đang điều trị, và bệnh nhân phải trải quaquả thậnsinh thiết vì AKI. Sự phục hồi thận được định nghĩa là nadir SCr # 1,5 lần giá trị cơ bản trong vòng 90 ngày sau AKI.
Báo cáo các sự kiện có hại cho thận
Hệ thống báo cáo sự kiện có hại của cơ quan thực thi ma túy liên bang đã được truy vấn choquả thậnđối thủ được liên kết vớiChất ức chế CDK4 / 6(palbociclib, abemaciclib và ribociclib) từ năm 2010 đến năm 2020 bằng cách sử dụng các cụm từ tìm kiếm sau: hạ kali máu, hạ kali máu, hạ natri máu, giảm phosphat máu, hạ calci huyết, tăng calci huyết, tăng kali huyết, tăng natri huyết, tăng phosphat máu, protein niệu, suy thận cấp, AKI, tăng huyết áp , và viêm thận.
Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng của AKI liên quan đến chất ức chế CDK4 / 6
AKI, dấu sắcquả thậnvết thương; LE, esterase bạch cầu; NA, không có sẵn; Pt, bệnh nhân; SCr, creatinin huyết thanh; UA, phân tích nước tiểu; Mỹ, siêu âm; Bạch cầu, bạch cầu. aPeak SCr trong đợt AKI, tính bằng mg / dl.b Ngày từ CDK4 / 6 bắt đầu đến AKI.cAlbumin niệu tại thời điểm AKI, g / g.
KẾT QUẢ
Đặc điểm cơ bản
Chúng tôi đã xác định được 6 bệnh nhân từ Bệnh viện Đa khoa Massachusetts (n =1), Phòng khám Mayo (n =1) và Phòng thí nghiệm ArkanaLabo (n =4) có AKI kết hợp với chất ức chếCDK4 / 6 và đã trải qua mộtquả thậnSinh thiết Các đặc điểm cơ bản của từng bệnh nhân được tìm thấy trong Bảng bổ sung S1. Trong số 6 bệnh nhân, 4 người trên 65 tuổi. Hầu hết bệnh nhân là người Da trắng (4/6). Hai bệnh nhân có mức lọc cầu thận ước tính ban đầu<60 ml/min="" per="" 1.73="">2. Tất cả đều có bệnh di căn tại thời điểm điều trị với chất ức chế CDK4 / 6.
Ung thư biểu mô tuyến giáp bộc phát ác tính phổ biến nhất ở 5 trong số 6 bệnh nhân (bệnh nhân 6 mắc u nguyên bào đa dạng). Hơn nữa, 3 trong số 6 người được điều trị bằng palbociclib, 2 người được điều trị bằng chu trình chùm tia, và 1 người được điều trị bằng ribociclib.
Thuốc đồng thời và hóa trị liệu
Có 2 bệnh nhân đang sử dụng thuốc ức chế bơm proton và 1 bệnh nhân cho biết thỉnh thoảng sử dụng thuốc chống viêm không steroid (bệnh nhân 6) (Bảng bổ sung S2). Hơn nữa, 2 bệnh nhân được kê đơn liệu pháp nội tiết tố đồng thời (ví dụ: letrozole) và 2 bệnh nhân được điều trị đầy đủ.
Đặc điểm lâm sàng tại thời điểm AKI
Thời gian trung bình từ khi bắt đầu CDK4 / 6 đến AKI là 278 ngày (khoảng giữa các phần tư 183–430) (Bảng 1). Bệnh nhân 2,4 và 5 mỗi bệnh nhân có AKI giai đoạn 3 và bệnh nhân 5 bắt buộc phải có RRT. SCr trung vị tại thời điểm AKI là 2,9 (khoảng giữa các phần tư 1,9–5,3). Khoa Thận được hội chẩn trong mọi trường hợp. Không có bệnh nhân nào bị hạ huyết áp trong vòng 72 giờ sau biến cố AKI.
Tại thời điểm AKI, tất cả các bệnh nhân có phân tích nước tiểu đều có kết quả dương tính với protein. Kết quả siêu âm thận cho thấy 3 bệnh nhân có phản âm vỏ não. Ngoài ra, kết quả kiểm tra huyết thanh (ví dụ, kháng thể kháng nhân, DNA sợi đôi, kháng thể kháng tế bào chất, C3, C4, yếu tố dạng thấp và điện di protein huyết thanh) đều bình thường ở tất cả các bệnh nhân.
Bệnh lý
Hình ảnh đại diện củaquả thậnsinh thiết được minh họa trong Hình 1. Hoại tử ống thận cấp tính là tổn thương chủ yếu ở bệnh nhân 2 đến 6. Bệnh nhân 5 có tổn thương ống thận lan rộng và rõ rệt, đặc trưng bởi sự giãn nở và mất viền bàn chải, biểu mô dẹt, vỡ ống tiêu điểm, và nhiều phôi nội bào ở thân ống. Bệnh nhân 1 bị viêm thận cấp tính có nhiều bạch cầu trung tính. Cấy nước tiểu đã được thực hiện và kết quả là dương tính với các loài Candida, tuy nhiên, bệnh lý không gợi ý đến viêm thận bể thận; Phương pháp nhuộm bạc methenamine của Grocott được thực hiện trên sinh thiết và kết quả là âm tính với các yếu tố nấm. Viêm thận mô kẽ cấp tính do thuốc ức chế CDK4 / 6 bởi bác sĩ thận học.
Cistanche có thể cải thiện chức năng thận
Điều trị và Kết quả
Thuốc ức chế CDK4 / 6 được ngừng sử dụng ở bệnh nhân 1 và 5, và giảm liều ở bệnh nhân 4 và 6. Bệnh nhân 5 sau đó được giải phóng khỏi RRT 6 tháng sau biến cố AKI. Bệnh nhân 1 không được điều trị bằng corticosteroid khi chuyển sang chế độ chăm sóc thoải mái và tử vong. Bệnh nhân 5 cũng đã được chuyển sang dịch vụ chăm sóc sức khỏe và đã qua đời. Bệnh nhân 6 đã phục hồi không hoàn toàn SCr về nadir 1,6 khoảng 50 ngày sau sự kiện AKI. Tương tự, bệnh nhân 4 có sự phục hồi không hoàn toàn với nadir SCr là 2,4 trong vòng 90 ngày kể từ sự kiệnAKI và có sự tiến triển của bệnh với sự sống còn. Bệnh nhân 2 và 3 có dữ liệu điều trị và theo dõi hạn chế. Không có bệnh nhân nào được điều trị ức chế miễn dịch đối với sự kiện AKI.
Báo cáo các sự kiện có hại liên quan đến thận
Có 783 tác dụng ngoại ý được báo cáo cho cả 3 tác nhân (palbociclib, abemaciclib, và ribociclib) (Bảng 2), thường là tổn thương thận. Palbociclib có số lượng các tác dụng ngoại ý lớn nhất và những tác dụng phụ này thường được báo cáo nhất ở phụ nữ. Rối loạn chuyển hóa được báo cáo với cả 3 tác nhân, thường là hạ kali máu, mặc dù cũng quan sát thấy hạ natri máu và hạ calci huyết.
Hình 1. Mô bệnh học của bệnh cấp tính liên quan đến chất ức chế kinase phụ thuộc cyclinquả thậnvết thương. (a) Xơ hóa mô kẽ và teo tuỷ không cân xứng khắp vỏ não, bạc Jones methenamine, 100 ×, vạch chia độ =10 mm. (b) Cầu thận bình thường không có ma trận mở rộng hoặc thay đổi tăng sinh, axit tuần hoàn – Schiff, 200 ×, vạch chia độ =50 mm. (c) Phù kẽ và viêm kẽ hỗn hợp, hematoxylin þ eosin, 200 ×, vạch chia độ =50 mm. (d) Viêm và tubulhexis giàu bạch cầu trung tính, hematoxylin þ eosin, 400 ×, vạch chia độ =20 mm. (e) Viêm mô kẽ nhẹ tế bào lympho và tổn thương ống thận cấp tính (chảy máu tế bào chất ở đỉnh, đơn giản hóa tế bào biểu mô và tăng sinh các chất dạng ống), hematoxylin þ eosin, 400 ×, vạch chia độ =20 mm. (f) Phù kẽ giữa các cấu trúc ống thận và tổn thương ống thận cấp tính với sự đơn giản hóa tế bào biểu mô, thay đổi nhân phản ứng và tái tạo, và sự giãn nở, hematoxylin þ eosin, 400 ×, vạch chia độ =20 mm.
THẢO LUẬN
Mặc dùChất ức chế CDK4 / 6đã chuyển đổi bối cảnh của liệu pháp điều trị ung thư vú cân bằng với thụ thể nội tiết tố, ở đây chúng tôi mô tả 6 bệnh nhân có AKI đã được chứng minh bằng sinh thiết được cho là trực tiếp do chất ức chế CDK4 / 6. AKI có những hậu quả lớn, yêu cầu giảm liều và tiếp tục điều trị ở 4 trong số 6 bệnh nhân. Ngoài ra, dựa trên việc tìm kiếm cơ sở dữ liệu Hệ thống báo cáo sự kiện bất lợi của Cơ quan Thực thi Thuốc Liên bang, AKI được báo cáo là biến chứng của chất ức chế CDK4 / 6, như rối loạn chuyển hóa, chẳng hạn như hạ kali máu, hạ natri máu và hạ calci huyết. Bảng bổ sung S3 tóm tắt dữ liệu trước đó và phát hiện của chúng tôi về các sự kiện đối thủ được báo cáo vớiChất ức chế CDK4 / 6.
Dữ liệu hiện có về AKI từChất ức chế CDK4 / 6thô thiển. Một số thử nghiệm ban đầu về palbociclib và ribociclibdid không mô tả tỷ lệ mắc AKI, trong khi các tài liệu lâm sàng về abemaciclib đã báo cáo rằng có tới 25% bệnh nhân bị tăng SCr.6,9, S1, S2 Các nghiên cứu trong ống nghiệm về abemaciclib cho thấy thuốc này có tác dụng chính các chất chuyển hóa ức chế các chất vận chuyển ở thận như chất vận chuyển cation tổ chức -2, multidrug và toxinext xâm nhập -1 (MATE -1), và MATE 2- K, 7 có khả năng làm tăng SCr có thể đảo ngược mà không thực sự thay đổi độ lọc cầu thận. Tuy nhiên, trong loạt bài của chúng tôi, 3 trong số 6 bệnh nhân có AKI giai đoạn 3 nặng với 1 RRT bắt buộc, và mỗi trong số 6 bệnh nhân có AKI đã được chứng minh bằng sinh thiết. Việc phân biệt "AKI giả" với trueAKI có thể là một thách thức. Đo đồng thờiSCr,quả thậnĐộ thanh thải iothalamate, và / hoặc tốc độ lọc cầu thận ước tính dựa trên mức cystatin C (với cảnh báo rằng mức này có thể tăng cao trong quá trình hình thành viêm) có thể giúp phân biệt giữa 2 thực thể. Hơn nữa, những bệnh nhân có phản âm vỏ não thực sự có thể có AKI trên siêu âm thận, mặc dù 2 bệnh nhân có kết quả siêu âm thận bình thường.
Bảng 2. Các tác dụng phụ liên quan đến thậnChất ức chế CDK4 / 6từ hệ thống báo cáo sự kiện bất lợi của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm
Tổn thương thận bao gồm protein niệu, suy thận cấp, cấp tínhquả thậnchấn thương, tăng creatinine, tăng cholesterol máu và viêm thận. Các sự kiện được báo cáo bởi các nhà cung cấp và / hoặc bệnh nhân và do đó có thể bị sai lệch khi báo cáo. Ngoài ra, không phải tất cả các thông tin nhân khẩu học và bệnh đi kèm đều có sẵn để giúp xác định xem có các yếu tố nguy cơ gây độc cho thận khác hay không (ví dụ: sử dụng các chất chống viêm không steroid, tiền sử cao huyết áp hoặc đái tháo đường, đã biết mãn tính.quả thậnbệnh, sử dụng chất cản quang gần đây và sử dụng hóa trị liệu gần đây có độc tính trên thận). Không thể xác định liệu một biến cố có thực sự do thuốc gây ra hay không so với bệnh lý có từ trước, thuốc dùng đồng thời hoặc liệu pháp hóa học trước đó đã được sử dụng cho những bệnh nhân này. Cuối cùng, không có mẫu số cho số lượng bệnh nhân đã sử dụng các thuốc này, và do đó, không thể tính được phần trăm rủi ro về kết quả bất lợi.
Thời gian khởi phát AKI kéo dài liên quan đến việc sử dụngChất ức chế CDK4 / 6. Do đó, có thể đó là một "hit thứ hai" có khuynh hướng phát triển của AKI; tuy nhiên, không có tác nhân kích hoạt có thể xác định được trong bất kỳ trường hợp nào, ngoài chất ức chếCDK4 / 6. Ngoài ra, có những liệu pháp điều trị ung thư khác (ví dụ, liệu pháp miễn dịch, thuốc ức chế yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) trong đó thường có khoảng thời gian trễ giữa lúc bắt đầu điều trị và khi bắt đầu AKI.S3 – S6
Phát hiện mô bệnh học phổ biến nhất trên sinh thiết là hoại tử ống thận cấp tính, trong trường hợp không có giải thích thay thế, chẳng hạn như hạ huyết áp, sử dụng ivcontrast gần đây hoặc nhiễm trùng huyết. Cơ chế đằng sau hoại tử ống thận cấp tính là không rõ ràng, nhưng nó có thể là do tác dụng quá mục tiêu củaChất ức chế CDK4 / 6, với tổn thương tế bào ống do ức chế sự tiến triển của chu kỳ tế bào. Bệnh nhân 1 bị viêm thận mô kẽ cấp tính, điều này cho thấy rằng cũng có khả năng xảy ra phản ứng quá mẫn với các loại thuốc này. Nghịch lý là có những dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy chất ức chế CDK4 / 6 có thể có tác dụng bảo vệ thận. Kích thích sự bắt giữ chu kỳ G 0 / G1 thông qua sự ức chế CDK4 / 6 đã được tìm thấy để bảo vệ các tế bào biểu mô ống gần sau khi tiếp xúc với độc tố thận, chẳng hạn như cisplatin, etoposide và antimycin A.S7, S8 Do đó, có thể kéo dài thời gian tiếp xúc với các vấn đề ức chế CDK4 / 6, theo đó tiếp xúc thoáng qua với các chất ức chế chu kỳ tế bào có thể được bảo vệ, nhưng tiếp xúc kéo dài có thể dẫn đến AKI. Hơn nữa, trong máy quét vú tiên tiến, các đột biến có thể tích tụ, với các khiếm khuyết không phù hợp sửa chữa có thể dẫn đến phản ứng miễn dịch chống khối u, làm tăng sản xuất cytokine và / hoặc thâm nhập bạch cầu.
Một cuộc tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu Hệ thống báo cáo AdverseEvent của Cơ quan Thực thi Ma túy Liên bang cho thấy rằng, không tránh khỏi AKI, các rối loạn chuyển hóa như hạ kali máu, hạ natri máu và hạ calci huyết có thể xảy ra khi dùng thuốc ức chế CDK4 / 6. Hạ natri máu đã được báo cáo với ribociclib và abemaciclib, S9, S10, và hạ kali máu cấp độ 2 đã được báo cáo ở 20,8% bệnh nhân uống abemaciclib.Chất ức chế CDK4 / 6Các khu vực liên quan đến kéo dài QT, đặc biệt là ribociclib, S11, bệnh nhân bắt buộc phải điều trị thường xuyên các chất điện giải trong huyết thanh trước khi điều trị và với mỗi chu kỳ.
Mặc dù nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu đầu tiên mô tả đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học liên quan đếnChất ức chế CDK4 / 6, có những hạn chế. Chúng tôi có dữ liệu theo dõi chưa đầy đủ cho 2 bệnh nhân. Ngoài ra, chúng tôi loại trừ khả năng biến cố AKI là do dùng thuốc đồng thời chứ không phải do chất ức chế CDK4 / 6. Việc sử dụng cơ sở dữ liệu Hệ thống Báo cáo AdverseEvent về Thực thi Ma túy Liên bang cũng có những hạn chế; nó bao gồm tất cả các sự kiện ngoại ý do bệnh nhân báo cáo và do đó có thể không nắm bắt được trueAKI. Hơn nữa, thông tin nhân khẩu học và bệnh đi kèm không có sẵn để xác định các yếu tố nguy cơ gây độc cho thận khác có thể góp phần vào.
Mặc dùChất ức chế CDK4 / 6có thể dẫn đến sự gia tăng ngược lại SCr mà không thực sự làm thay đổi tốc độ lọc cầu thận trong một số trường hợp, hiện nay chúng tôi tiết lộ rằng chúng cũng có thể gây độc tính trên ống thận thực sự. Do tính mới của thuốc ức chế CDK4 / 6, vẫn còn nhiều điều chưa rõ về cơ chế đằng sau AKI được kết hợp với các loại thuốc này. Các nghiên cứu tiền cứu lớn hơn là cần thiết để hiểu và mô tả đặc điểm của tỷ lệ trùng hợp và các yếu tố nguy cơ đối với AKI ở những bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế CDK4 / 6.
Cistanche có thể ngăn ngừa bệnh thận
TIẾT LỘ
KDJ báo cáo là nhà tư vấn cho AstexPharmaceuticals, Natera, GlaxoSmithKline, ChemoCentryx và Chinook; đóng vai trò là nhà phân phối trả phí cho uptodate.com; nhận bằng vinh danh từ Hiệp hội Hóa thần kinh Quốc tế và Hiệp hội Hóa thần kinh Hoa Kỳ; và là Tổng biên tập của Hiệp hội Hóa chất thần kinh Hoa KỳQuả thậnNews, một biên tập viên chuyên mục của Onco nephrology cho Cấy ghép lọc máu thận, và trong ban biên tập cho Tạp chí Ung thư học, KI, Tạp chí Lâm sàng của Hiệp hội Thận học Hoa Kỳ, Tạp chí Bệnh thận Hoa Kỳ, và Cận lâm sàngQuả thậnTạp chí. Tất cả các tác giả khác tuyên bố lợi ích không cạnh tranh. KDJ và SG là đồng chủ tịch của Hiệp hội Ung bướu Hoa Kỳ.
SỰ NHÌN NHẬN
Báo cáo của SG nhận được tài trợ nghiên cứu từ GE Healthcareand BTG International.
SMH được tài trợ bởi Viện Y tế Quốc gia, Viện Quốc gia về Bệnh tiểu đường và Tiêu hóa vàQuả thậnBệnh (K08 ĐK118120).
TÀI LIỆU BỔ SUNG
Tệp bổ sung (PDF)
Bảng S1. Đặc điểm cơ sở.
Bảng S2. Thuốc tại thời điểm AKI liên quan đến chất ức chế CDK4 / 6.
Bảng S3. Tóm tắt các tác dụng phụ liên quan đến thậnChất ức chế CDK4 / 6.
Tài liệu tham khảo bổ sung. Tuyên bốSTROBE (PDF).
