Kích hoạt bổ sung và bệnh lý vi mạch huyết khối liên quan đến bệnh lý giao tử đơn dòng: Một loạt trường hợp quốc gia ở Pháp Ⅱ

Điều trị và kết quả

Kết quả cho từng bệnh nhân được trình bày chi tiết trongBảng 4. Bốn bệnh nhân, trong đó có 3 bệnh nhân bị tổn thương TMA mãn tính, không được điều trị cụ thể. Ba trong số họ cần phải chạy thận nhân tạo duy trì khi theo dõi. Một bệnh nhân đạtbệnh thận mãn tính giai đoạn 3sau 7 tháng theo dõi.

CHIẾT XUẤT CISTANCHE CHỨA 25% ECHINACOSIDE VÀ 9% ACTEOSIDE ĐIỀU TRỊ NHIỄM TRÙNG THẬN

Bốn bệnh nhân chỉ được trao đổi huyết tương (n=2) hoặc kết hợp với steroid (n=2). Trong đó có 3 yêu cầuchạy thậnkhi bắt đầu điều trị và tiếp tục lọc máu trong thời gian theo dõi. Một bệnh nhân đã cóbệnh thận mãn tính giai đoạn 2ở lần theo dõi cuối cùng (7 tháng).

Bảy bệnh nhân đã nhận được eculizumab (riêng biệt hoặc sautrao đổi huyết tương trị liệu). Eculizumab được bắt đầu sử dụng trung bình là 14 (phạm vi, 6-38) ngày sau khi xuất hiện. Với việc sử dụng eculizumab, tất cả các bệnh nhân đều cải thiện hoàn toàn các bằng chứng xét nghiệm về TMA và 3 trong số 4 bệnh nhân có biểu hiện ngoài thận cho thấy sự cải thiện các triệu chứng của họ. Tất cả 7 bệnh nhân được điều trị bằng eculizumab đều cần phải lọc máu khi bắt đầu điều trị. Đến lần theo dõi cuối cùng, 4 trong số 7 bệnh nhân đã ngừng lọc máu; 3 trường hợp còn lại không phục hồi được chức năng thận. Ở lần theo dõi cuối cùng, không ai trong số 11 bệnh nhân được điều trị bằng trao đổi huyết tương hoặc eculizumab tử vong.

Chín (38%) bệnh nhân được hóa trị liệu nhắm mục tiêu nhân bản, được thực hiện bằng phương pháp trao đổi huyết tương (n=6) hoặc điều trị bằng eculizumab (n=1). Các rối loạn về huyết học ở 9 bệnh nhân này là bệnh gammopathy đơn dòng có ý nghĩa không xác định (n=5), đa u tủy (n=2), bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (n=1) và bệnh macroglobulin Waldenstrom (n {{số 8}}). Hóa trị dựa trên các tác nhân alkyl hóa (n=2) và/hoặc chất ức chế proteasome (n=5), bentamustine (n=1) và/hoặc rituximab (n=3) . Khi bắt đầu hóa trị, 6 bệnh nhân phải chạy thận. Một người đã có thể ngừng lọc máu sau khi điều trị.

Sau thời gian theo dõi trung bình là 17 (trong khoảng 2-216) tháng, 7 trong số 24 (29%) bệnh nhân mắc TMA liên quan đến bệnh gammopathy đơn dòng đã tử vong, trong đó có 6 người có biểu hiện ngoài thận khi chẩn đoán. Sáu trong số những người chết đã được điều trị bằng liệu pháp nhân bản. Tử vong sớm xảy ra ở 5 bệnh nhân do các triệu chứng thần kinh trở nên trầm trọng hơn (n=2), tiến triển về huyết học (n=1), các biến chứng nhiễm trùng của hóa trị liệu (n=1) và mộtbiến chứng tim mạchtrong khi được lọc máu duy trì (n=1). Sau 84 và 22 tháng, có 2 bệnh nhân được lọc máu duy trì lần lượt tử vong do nguyên nhân tim mạch và do bệnh huyết học tiến triển. Đến lần theo dõi cuối cùng, 14 trong số 24 (58%) bệnh nhân đã bị suy thận. Trong toàn bộ loạt nghiên cứu, thời gian sống sót trung bình của thận là 20 tháng. Sáu bệnh nhân được ghép thận. Hai bệnh nhân được điều trị bằng eculizumab dự phòng đã được ghép đồng loại chức năng sau 5 và 6 năm theo dõi (bệnh nhân 9 và 21) mặc dù globulin miễn dịch đơn dòng tồn tại dai dẳng tại thời điểm ghép thận. Trong số 4 bệnh nhân không được điều trị dự phòng sau ghép tạng bằng eculizumab, 2 bệnh nhân tái phát bệnh sớm (lúc 1 và 2 tháng sau ghép), trong khi 2 bệnh nhân còn lại bảo tồn chức năng mảnh ghép sau 3 và 14 năm theo dõi.

Cuộc thảo luận

Chúng tôi mô tả ở đây lâm sàng vàđặc điểm miễn dịch học, bao gồmphân tích bổ sung chi tiết, trong số 24 bệnh nhân mắc TMA có liên quan đến thận trong bối cảnh bệnh gammopathy đơn dòng. Loạt trường hợp hồi cứu này nêu bật mức độ nghiêm trọng của bệnh, với tần suất caobiểu hiện ngoài thận(đặc biệt là tổn thương da) và khả năng sống sót chung và thận kém.

In the setting of monoclonal immunoglobulin, TMA may develop as a result of acquired ADAMTS13 deficiency in thrombotic thrombocytopenic purpura, secretion of vascular endothelial growth factor in POEMS syndrome, activation of the complement classical pathway in cryoglobulinemic vasculitis, infection, or side effects of anti–B-cell therapies (ie, proteasome inhibitors, bone marrow transplant).17,18 In the present case series, all these conditions were excluded. Complement studies identified several features that support a contribution from alternative complement and terminal pathway activation. These include low C3 and/or high sC5b-9 levels, biomarkers of complement activation in >75% of patients, and absence of C4 consumption in a large majority of patients. Interestingly, rare/pathogenic variants in complement genes that are known to be associated with aHUS were found in approximately 15% of the tested patients in this series, suggesting that-contrary to most cases of aHUS-genetic variation in complement genes is likely not the main culprit in monoclonal gammopathy–associated TMA. Anti–factor H antibodies were found in fewer than one-third of patients with monoclonal gammopathy–associated TMA, whose immunological characteristics differed from those of patients with acquired aHUS.19 Indeed, titers of anti–factor H antibodies were very low and did not result in quantitative deficiency in factor H. Furthermore, the pathognomonic homozygous deletion of CFHR1, present in >90% of patients with anti–factor H–mediated aHUS, was found in only 1 of 6 patients who tested positive for anti–factor H antibodies. In 2 patients with IgG1 monoclonal gammopathy, anti–factor H antibodies were of IgG3 isotype, showing that the anti–factor H activity was not mediated by the monoclonal immunoglobulin. Most importantly, in >80% bệnh nhân mắc TMA liên quan đến bệnh gammopathy đơn dòng và nồng độ C3 thấp, việc tiêu thụ C3 vẫn không giải thích được, do không có các bất thường bổ thể mắc phải hoặc di truyền được xác định. Điều này gợi ý sự góp phần của các bất thường di truyền bổ sung khác không được mô tả trong aHUS hoặc vai trò trực tiếp của globulin miễn dịch đơn dòng trong hoạt hóa bổ thể, như ở một số bệnh nhân mắc bệnh lý cầu thận C3 liên quan đến bệnh lý gammopathy đơn dòng. Do đó, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng ở những bệnh nhân mắc bệnh lý gammopathy đơn dòng có liên quan đến TMA, globulin miễn dịch đơn dòng có thể gây ra sự kích hoạt bổ sung trên các tế bào nội mô, dẫn đến TMA. Ủ huyết thanh người bình thường có bổ sung IgG tổng số được tinh chế từ huyết tương của bệnh nhân mắc bệnh TMA liên quan đến bệnh gammopathy đơn dòng đã dẫn đến sự gia tăng tích tụ C3 và C5b-9 trên tế bào nội mô trong 57% trường hợp được thử nghiệm, cho thấy có một tế bào nội mô qua trung gian ulin miễn dịch. bổ sung hoạt động quá mức. Đáng chú ý là không quan sát thấy sự lắng đọng C3 và C5b{12}} khi có sự hiện diện của IgG tổng số từ những người hiến tặng khỏe mạnh hoặc từ những bệnh nhân mắc aHUS. Tuy nhiên, sự đóng góp cụ thể của AP và các globulin miễn dịch đơn dòng trong việc kích hoạt bổ thể vẫn chưa được chứng minh.

TMA liên quan đến bệnh gammopathy đơn dòng là một tình trạng cực kỳ hiếm gặp, chỉ có 15 trường hợp được chuyển đến cơ sở của chúng tôi để nghiên cứu bổ thể trong 10 năm qua. Chúng tôi có thể ước tính rằng tần suất TMA liên quan đến bệnh gammopathy đơn dòng có liên quan đến thận thấp hơn 13 lần so với aHUS khởi phát ở người trưởng thành và thấp hơn 4 lần so với aHUS ở bệnh nhân trên 50 tuổi. Vào năm 2017, Ravindran và cộng sự đã phát hiện tỷ lệ mắc bệnh gammopathy đơn dòng tương tự là 21% ở những bệnh nhân mắc aHUS trên 50 tuổi trong cơ quan đăng ký của Mayo Clinic.5 Mặc dù rối loạn vô tính cơ bản là lành tính ở hầu hết các bệnh nhân, biểu hiện lâm sàng đặc biệt nghiêm trọng, với 70% bệnh nhân cần lọc máu khi chẩn đoán và thời gian sống sót trung bình của thận là 20 tháng. TMA liên quan đến bệnh gammopathy đơn dòng thường là một bệnh hệ thống, với các biểu hiện ngoài thận thường xuyên có thể ảnh hưởng xấu đến khả năng sống sót chung. Đáng lưu ý, tổn thương ở da gợi ý TMA phải là dấu hiệu cảnh báo ở những bệnh nhân sử dụng globulin miễn dịch đơn dòng vì nó có thể xảy ra trước sự phát triển của TMA nặng.

Cơ sở lý luận cho việc sử dụng liệu pháp huyết tương trong aHUS là để loại bỏ các thành phần bổ sung đột biến hoặc kháng thể kháng yếu tố H. Trong các rối loạn thận liên quan đến MGRS, đặc biệt là viêm mạch máu do cryoglobulin máu, quá trình lọc huyết tương được bắt đầu để loại bỏ globulin miễn dịch đơn dòng gây bệnh đang lưu hành. Mặc dù bản thân các globulin miễn dịch đơn dòng có thể đóng một vai trò quan trọng trong TMA liên quan đến bệnh gammopathy đơn dòng, kết quả của chúng tôi cho thấy rằng việc thanh thải globulin miễn dịch đơn dòng thông qua trao đổi huyết tương là không đủ để kiểm soát bệnh về lâu dài. Mặc dù có hiệu quả của eculizumab trong việc kiểm soát TMA, trong số 8 bệnh nhân dùng eculizumab, việc ức chế bổ thể dường như không cải thiện đáng kể khả năng sống sót của thận. Mặc dù không có kết luận chắc chắn nào được đưa ra với số lượng bệnh nhân ít, nhưng việc thiếu hiệu quả của eculizumab có thể là do sử dụng muộn, một yếu tố có liên quan đến kết quả bất lợi về thận ở aHUS.1 Tuy nhiên, kết quả của chúng tôi cho thấy tác dụng có lợi đối với các biểu hiện ngoài thận, cho thấy eculizumab nên được xem xét ở những bệnh nhân mắc bệnh hệ thống. Bởi vì kết quả của chúng tôi cho thấy mối liên hệ gây bệnh giữa globulin miễn dịch đơn dòng và sự xuất hiện của TMA, nên chúng cũng đặt ra câu hỏi về việc sử dụng hóa trị liệu nhắm mục tiêu nhân bản. Trong bệnh cầu thận C3 liên quan đến globulin miễn dịch đơn dòng, người ta đã chứng minh rằng việc ức chế rối loạn dòng vô tính tiềm ẩn (hầu như luôn luôn tăng huyết tương) có thể là một chiến lược hiệu quả vì đạt được đáp ứng huyết học nhanh chóng có mối tương quan chặt chẽ với khả năng sống sót của thận được cải thiện mà không có thêm tác dụng phụ nghiêm trọng nào.7 Trong Trong loạt trường hợp hiện tại, trong số ít bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu nhắm mục tiêu, 1 bệnh nhân có đáp ứng huyết học một phần và 2 bệnh nhân có đáp ứng một phần rất tốt, nhưng không có bệnh nhân nào có biểu hiện hồi phục thận. Không giống như bệnh cầu thận C3, TMA liên quan đến bệnh gammopathy đơn dòng biểu hiện với chức năng thận suy giảm cấp tính và nghiêm trọng hơn, một sự khác biệt có thể giải thích cho tác động ít rõ rệt hơn của đáp ứng huyết học đối với kết cục thận. Ngoài ra, 2/3 số bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị đã tử vong, làm nổi bật tình trạng suy yếu của những bệnh nhân này. Đáng lưu ý, trong hầu hết các trường hợp, cái chết không liên quan trực tiếp đến hóa trị.

Loạt nghiên cứu của chúng tôi có một số hạn chế, bao gồm số lượng bệnh nhân nhỏ do tỷ lệ mắc TMA liên quan đến bệnh lý gammopathy đơn dòng cực kỳ thấp. Đặc điểm hồi cứu trong nghiên cứu của chúng tôi khiến việc tiếp cận đủ mẫu máu và thực hiện các xét nghiệm theo chiều dọc trở nên khó khăn. Do đó, mặc dù cung cấp các quan sát cho thấy vai trò hợp lý của rối loạn điều hòa bổ thể trong TMA liên quan đến bệnh gammopathy đơn dòng, chúng tôi không cung cấp bằng chứng cụ thể cho thấy AP hoặc chứng minh mối liên hệ trực tiếp giữa globulin miễn dịch đơn dòng và các tổn thương nội mô qua trung gian bổ thể. Mức độ nghiêm trọng của tổn thương thận kết hợp với việc chậm trễ áp dụng các liệu pháp có hiệu quả khiến việc đề xuất các hướng dẫn liên quan đến việc quản lý tình trạng này trở nên khó khăn.

Tóm lại, TMA liên quan đến bệnh gammopathy đơn dòng là một thực thể duy nhất có kết quả thận kém và thường xuyên xuất hiện các biểu hiện nghiêm trọng ngoài thận, đặc biệt là các tổn thương ở da. Những phát hiện của chúng tôi cho thấy rằng TMA trong bối cảnh sử dụng globulin miễn dịch đơn dòng có khả năng là qua trung gian bổ thể. Chúng tôi nghi ngờ rằng sự rối loạn điều hòa AP được thực hiện qua trung gian của globulin miễn dịch đơn dòng, nhưng vai trò chính xác của globulin miễn dịch đơn dòng vẫn chưa được chứng minh. Cần có các nghiên cứu hợp tác tiền cứu để xác định hiệu quả của thuốc chẹn bổ thể hoặc liệu pháp nhắm mục tiêu dòng vô tính trong việc kiểm soát TMA liên quan đến bệnh lý gammopathy đơn dòng.

Người giới thiệu

1. Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Hội chứng tăng urê huyết tán huyết.Lancet Luân Đôn Anh. 2017;390(10095):681- 696. doi:10.1016/S0140-6736(17)30062-4

2. Durey MAD, Sinha A, Togarsimalemath SK, Bagga A. Bệnh cầu thận liên quan đến yếu tố H chống bổ sung.Nat Rev Nephrol. 2016;12(9):563-578. doi:10.1038/nrneph.2016.99

3. Legendre CM, Licht C, Muus P, và cộng sự. Thuốc ức chế bổ sung thiết bị đầu cuối eculizumab trong hội chứng tan máu-ure huyết không điển hình.N Tiếng Anh J Med. 2013;368(23):2169-2181. doi:10.1056/ NEJMoa1208981

4. Yui JC, Garceau D, Jhaveri KD, và cộng sự. Bệnh lý gammopathy đơn dòng liên quan đến bệnh lý vi mạch huyết khối.Am J Hematol. 2019;94(10):E250-E253. doi:10.1002/ajh.25569

5. Ravindran A, Go RS, Fervenza FC, Sethi S. Bệnh lý vi mạch huyết khối liên quan đến bệnh gammopathy đơn dòng.Thận Int. 2017;91(3):691-698. doi:10.1016/j.kint.2016.09.045

6. Schurder J, Rafat C, Vigneron C. Bệnh lý vi mạch huyết khối liên quan đến bệnh lý gammopathy đơn dòng, phụ thuộc bổ sung.Thận Int. 2017;92(2):516. doi:10.1016/j.kint. 2017.04.039

7. Chauvet S, Fr
emeaux-Bacchi V, Petitprez F, và cộng sự. Điều trị rối loạn tế bào B cải thiện kết quả thận của bệnh nhân mắc bệnh cầu thận C3 liên quan đến bệnh gammopathy đơn dòng.Máu. 2017;129(11):1437-1447. doi:10.1182/máu-2016-08-737163

8. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F, et al. Hội chứng urê huyết tán huyết không điển hình và bệnh cầu thận C3: kết luận từ một nghiên cứu

Dịch vụ hỗ trợ của Wecistanche-Nhà xuất khẩu cistanche lớn nhất ở Trung Quốc:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950

Mua sắm để biết thêm thông số kỹ thuật

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

NHẬN CHIẾT XUẤT CISTANCHE HỮU CƠ TỰ NHIÊN VỚI 25% ECHINACOSIDE VÀ 9% ACTEOSIDE ĐIỀU TRỊ NHIỄM TRÙNG THẬN