Thành phần bổ sung C1q như một công cụ chẩn đoán tiềm năng cho bệnh viêm não tủy xương Myalgic / Hội chứng mệt mỏi mãn tính Phân loại

Trừu tượng:Cơ sở: Phân tích máu thường quy được sử dụng một cách có hệ thống trong phòng khám để chẩn đoánbệnh tật hoặc xác nhận tình trạng sức khỏe của cá nhân. Đối với viêm cơ não tủy / mệt mỏi mãn tínhhội chứng (ME / CFS), một bệnh chỉ dựa vào các triệu chứng lâm sàng để chẩn đoán, máuphân tích chỉ phục vụ để loại trừ các điều kiện cơ bản dẫn đếnmệt mỏi. Tuy nhiên, các nghiên cứuđánh giá bộ dữ liệu máu lớn và đầy đủ bằng các phương pháp tiếp cận tổ hợp đối với bằng chứng ME / CFSđiều kiện hoặc phát hiện / xác định các phân nhóm trường hợp vẫn còn khan hiếm.

Phương pháp:Nghiên cứu này được sử dụng không thiên vịphân tích cụm thứ bậc của một nhóm lớn gồm 250 trường hợp ME / CFS nữ có kiểu hình cẩn thận

hướng tới khám phá khả năng này. Kết quả: Kết quả cho thấy ba cụm dựa trên triệu chứng, được phân loạimức độ nghiêm trọng, trung bình và nhẹ, thể hiện sự khác biệt đáng kể (p < 0.05)="" in="" five="" blood="">

Thật bất ngờ khi nghiên cứu cũng tiết lộ mức độ cao của yếu tố bổ sung tuần hoàn C1q ở 107/250(43 phần trăm) những người tham gia, đặt C1q làm phân tử chính để xác định loại phụ / nhóm phụ ME / CFSvới các triệu chứng đau rõ ràng hơn.

Kết luận:Kết quả thu được có ý nghĩa quan trọngđể nghiên cứu căn nguyên ME / CFS và rất có thể là để thực hiện chẩn đoán trong tương laiphương pháp và phương pháp điều trị ME / CFS tại phòng khám.

Từ khóa:Viêm não tủy sống;Hội chứng mệt mỏi mãn tính; C1q; hệ thống hoàn thiện; máuphân tích; chẩn đoán; triệu chứng; phân tích cluster

Nhấp vào đây để biết thêm chi tiết về CFS và chức năng chống mệt mỏi

1. Giới thiệuViêm cơ tủy myalgic / hội chứng mệt mỏi mãn tính (ME / CFS) tạo thành mộtvấn đề sức khỏe làm cắt đứt cuộc sống của hàng triệu người và gia đình của họ xung quanhthế giới. ME / CFS là một tình trạng mãn tính có đặc điểm là mệt mỏitrầm trọng hơn do hoạt động thể chất / tinh thần và cảm xúc (còn được gọi là PEM; sau gắng sứckhó chịu), thiếu ngủ sảng khoái và rối loạn chuyển hóa máu, và nhiều bệnh khácbệnh đi kèm; chẩn đoán của nó vẫn chỉ dựa vào đánh giá triệu chứng lâm sàngsauloại trừ bệnh lân cận tiềm ẩn có thể giải thích cho bệnh nhân´s triệu chứng.Mặc dù một số nghiên cứu nhằm chứng minh các thông số lâm sàng thường quy có thểhữu ích, ít nhất là đối với sự nghi ngờ về trường hợp ME / CFS, một số khác biệt cóđã được báo cáo. Ví dụ, Nacul et al. tìm thấy giá trị trung bình thấp hơn đáng kể củacreatine kinase huyết thanh (CK) ở bệnh nhân bị bệnh nặng so với nhóm chứng khỏe mạnh (HCs)và ME / CFS không nghiêm trọng (trung bình=54, 101,5 và 84 U / L, tương ứng) [9], một phát hiệnđược xác nhận bởi hai nghiên cứu bổ sung. Mặc dù chênh lệch CK có thể bắt nguồn từbản thân bệnh nhân ít vận động, một số khác biệt tiềm ẩn, bao gồm cả mức độ kiềmphosphatase, mức T4 tự do, hoặc số lượng bạch cầu ái toan, được phát hiện ở mức ý nghĩa thấp hơn (p < 0.1)="" in="">nhóm nhỏ (n = 15 / nhóm)xứng đáng được khám phá thêm trong các nhóm thuần tập lớn hơn, riêng lẻhoặc kết hợp với những người khác.Các yếu tố máu bị thay đổi khác biệt trong các phân nhóm ME / CFS có thể tạo nên giá trịcác công cụ trong phòng khám để đạt được các phương pháp điều trị bệnh nhân được cải thiện, đặc biệt là về độ chính xácmục đích y học, trong khi chúng cũng có thể phục vụ để giảm thiểu sự không đồng nhất của bệnh nhân trong nghiên cứuhọc. Trên thực tế, việc tiết lộ bản chất của ME / CFS cũng có thể phụ thuộc vào sự đồng nhấtđánh giá tập hợp con bệnh nhân, tăng cường tính thống kê mạnh mẽ của dữ liệu.Do đó, trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi nhằm xác định các thông số lâm sàngtự phân biệt các phân nhóm trường hợp ME / CFS hoặc liên quan đến mức độ nghiêm trọng của triệu chứng,trong một nhóm lớn các trường hợp ME / CFS nữ (n = 250), với tiềm năng trị liệu và / hoặcmục đích nghiên cứu.

2. Vật liệu và phương pháp

2.1. Những người tham gia

Trong nghiên cứu thuần tập quan sát, đơn trung tâm, cắt ngang này, tổng số 250 phụ nữvới ME / CFS liên tiếp được chuyển đến trung tâm giới thiệu chăm sóc cấp ba để đánh giá lâm sàngbởi một bác sĩ lâm sàng chuyên ngành ME / CFS (Bệnh viện Đại học Vall d'Hebron, Barcelona,Tây Ban Nha) từ tháng 3 năm 2017 đến tháng 12 năm 2019. Những người tham gia được mời sau khi đủ điều kiệnđã xác nhận. Tiêu chí bao gồm các cá nhân nữ trưởng thành hoàn thành năm 1994Định nghĩa CDC / Fukudavà Tiêu chí đồng thuận của Canada năm 2003 cho ME / CFS. 

Những người tham giabị loại trừ nếu trước đó họ được chẩn đoán mắc bất kỳ bệnh nghiêm trọng nào hoặccác bệnh đi kèm có thể liên quan đến các triệu chứng của họ. Những người tham gia đã quyên góp mộtmẫu máu để xét nghiệm máu định kỳ, điền vào bảng câu hỏi tiêu chuẩn đã được xác nhận,và cung cấp dữ liệu nhân khẩu học và đặc điểm lâm sàng tại thời điểm họ được đưa vàonghiên cứu.Các thủ tục nghiên cứu đã được xem xét và phê duyệt theo các khuyến nghịtừ Ủy ban Đạo đức Nghiên cứu Lâm sàng địa phương (Đại học Vall d'HebronBệnh viện, Barcelona, ​​Tây Ban Nha; Số giao thức IRB: CEIC / PR-AG-VITAE -2015, đã được phê duyệtvào tháng 6 năm 2015).

Tất cả các đối tượng đều tự nguyện cung cấp sự đồng ý bằng văn bản có chữ ký thông báo trướctham gia nghiên cứu, theo các hướng dẫn của Tuyên bố Helsinki và trongtuân thủ các quy định hiện hành của Tây Ban Nha về nghiên cứu lâm sàng và các tiêu chuẩn của EUthực hành lâm sàng tốt.

2.2. Đo

Những người tham gia được yêu cầu điền vào các thước đo kết quả tự báo cáo đã được xác nhận dưới dạng triệu chứngCông cụ đánh giá. Các biện pháp được mô tả dưới đây được sử dụng để đánh giá tất cả những người tham giadưới sự giám sát của hai điều tra viên được đào tạo (JC-M. và JA), người giám sát người tham giasự tuân thủ.

2.2.1. Thang đo tác động mệt mỏi

Thang đo Tác động Mệt mỏi (FIS -40) là một bảng câu hỏi mục 40- được thiết kế để đánh giá sự mệt mỏicác triệu chứng như một phần của tình trạng mãn tính tiềm ẩn. Nó bao gồm ba lĩnh vực phản ánhcảm giác mệt mỏi được nhận thức: thể chất (10 mục), nhận thức (10 mục) và tâm lý xã hộichức năng (20 mục). Mỗi mục được cho điểm từ không (không mệt mỏi) đến bốn (mệt mỏi nghiêm trọng). Cáctổng điểm được tính bằng cách cộng các câu trả lời với nhau cho 40 câu hỏi (khác nhautừ 0 đến 160 điểm). Điểm số cao hơn cho thấy nhiều hạn chế về chức năng hơn do mệt mỏi.

2.2.2. Điểm triệu chứng tự trị tổng hợp

Để đo lường rối loạn chức năng tự chủ, tất cả những người tham gia được kiểm tra bằng cách sử dụng CompositeĐiểm triệu chứng tự động (COMPASS -31), một mục 31- đã được tinh chỉnh và viết tắtbảng câu hỏi được thiết kế để đánh giá tần suất và mức độ nghiêm trọng của chức năng tự trịcác triệu chứng, được nhóm thành sáu lĩnh vực: không dung nạp thế đứng (bốn mục), vận mạch (bavật phẩm), bộ vận động cơ mật (bốn mặt hàng), đường tiêu hóa (12 mặt hàng), bàng quang (ba mặt hàng), vàtriệu chứng vận động nhẹ (năm mục). Được cộng lại với nhau, sáu điểm số miền cung cấptổng số điểm COMPASS {{0}} trong khoảng từ 0 đến 100 điểm. Điểm cao hơn cho thấy mức độ nghiêm trọng hơnkhiếu nại tự trị.

2.2.3. Chỉ số chất lượng giấc ngủ ở Pittsburgh

Chỉ số Chất lượng Giấc ngủ Pittsburgh (PSQI) là một bảng câu hỏi do 19- mục tự quản lýthường được sử dụng để đánh giá rối loạn giấc ngủ trong khoảng thời gian 1- tháng. Điểm làcó được trên mỗi lĩnh vực trong số bảy lĩnh vực chất lượng giấc ngủ: chất lượng giấc ngủ chủ quan, giấc ngủđộ trễ, thời lượng ngủ, hiệu quả giấc ngủ theo thói quen, rối loạn giấc ngủ, sử dụng thuốc ngủ, và rối loạn chức năng ban ngày. Mỗi miền được cho điểm từ 0 đến 3 (không=khôngvấn đề và ba {{0}} vấn đề nghiêm trọng). Tổng điểm PSQI nằm trong khoảng từ 0 đến 21 điểm,với điểm sốLớn hơn hoặc bằng5 cho thấy chất lượng giấc ngủ kém hơn.

2.2.4. Khảo sát sức khỏe -36 dạng ngắn

Bảng câu hỏi Khảo sát Sức khỏe -36 của SF, một thang điểm chung cung cấp tình trạng sức khỏehồ sơ, được sử dụng để đánh giá chất lượng cuộc sống. SF -36 bao gồm 36 câu hỏi khám phátám khía cạnh của tình trạng sức khỏe (chức năng thể chất, giới hạn vai trò do sức khỏe thể chất,nỗi đau cơ thể, sức khỏe chung, sức sống, chức năng xã hội, vai trò cảm xúc và sức khỏe tâm thần),cũng như hai phạm vi phụ chung bao gồm các lĩnh vực sức khỏe thể chất và tinh thần. 

2.3. Thu thập và xử lý máu

Các mẫu máu được thu thập thông qua phương pháp chọc hút tĩnh mạch sau 12 giờ nhịn ăn qua đêm ngay lập tứccác bài kiểm tra trong phòng thí nghiệm thông thường bởi một y tá nghiên cứu có kinh nghiệm tại phòng khám ngoại trú ME / CFS(Bệnh viện Đại học Vall d'Hebron, Barcelona, ​​Tây Ban Nha). Các mẫu máu đã được chuyển đếnphòng thí nghiệm cốt lõi địa phương tại bệnh viện trong vòng 2 giờ sau khi thu thập và phân tích liên tục.Phòng thí nghiệm tiêu chuẩn HUVH (Phòng thí nghiệm lõi của Bệnh viện Đại học Vall d'Hebron, Barcelona, ​​Tây Ban Nha)các giao thức đã được sử dụng để thu thập, vận chuyển và xử lý, và xét nghiệm máu định kỳtuân theo các quy trình vận hành tiêu chuẩn (SOP).

2.4. Phân tích máu

Các xét nghiệm cơ bản trong phòng thí nghiệm được sử dụng chủ yếu để loại trừ các triệu chứng ME / CFS chínhcủa các điều kiện liên quan đến mệt mỏi khác. Các xét nghiệm máu lúc đói này bao gồm công thức máu đầy đủ,tốc độ lắng hồng cầu (ESR), tiểu cầu, các thông số sinh hóa máu, creatinin,đường huyết lúc đói, urê, axit uric, bilirubin, xét nghiệm điện giải (natri, kali, canxi),xét nghiệm chức năng gan (AST, ALT, ALP, GGT), chất béo lipid (cholesterol, triglyceride, LDL,HDL), xét nghiệm chức năng tuyến giáp, vitamin D, immunoglobulin (IgA, IgM, IgG và iso của chúngloại), protein bổ thể (chất ức chế C1, C1q, C3, C4) và kháng thể chống phospholipid(cardiolipin, beta -2- glycoprotein I). Mức độ bổ sung được đo bằng nephelometrysử dụng Hệ thống BN II (Trụ sở chính của Siemens Healthcare, Erlangen, Đức). Bình thườngphạm vi mức tham chiếu được cung cấp bởi Bệnh viện Đại học Vall d'Hebron, Barcelona, ​​Tây Ban Nhacho mỗi biến được nghiên cứu được trình bày trong Bảng bổ sung S1.

2.5. Phân tích cluster

Phân tích cụm thứ bậc ban đầu được tiến hành bằng phương pháp của Wardđếnxác định số lượng các cụm được chọn trên cơ sở khả năng diễn giải và tính hữu ích. MộtSau đó, phân tích cụm k-means đã được thực hiện để phân công người tham gia vào các cụm. Welch'sANOVA được sử dụng trên các biến quan tâm để phân tích sự khác biệt giữa các cụm, theo saubằng cách so sánh từng cặp giữa các cụm khi các phân tích đơn biến có ý nghĩa quan trọng(p <>

2.6. Phân tích thống kê và vẽ đồ thị

Dữ liệu liên tục được hiển thị dưới dạng phương tiện± SD (độ lệch chuẩn). Sự khác biệt thống kêđược xác định bằng cách sử dụng Welch không ghép đôi hai đuôit-các bài kiểm tra. Phân phối bình thường đã được đánh giábằng bài kiểm tra tính chuẩn Shapiro – Wilk. Các biến phân loại được trình bày dưới dạngn (phần trăm), bình thườngcác biến phân phối được trình bày dưới dạng giá trị trung bình± SD và các biến không phân phối chuẩnđược trình bày dưới dạng trung vị (phạm vi liên phần tư). Sự khác biệt giữa các nhóm đã được xem xétquan trọng ởp Ít hơn hoặc bằng0. 05. Tương quan các biến được đánh giá bằng hồi quy tuyến tính đơn giảnphương pháp (phương pháp tiếp cận bình phương nhỏ nhất). Các phân tích thống kê được thực hiện với R 3.6.3, vàsố liệu được tạo ra bằng cách sử dụng gói ggplot2. 

3. Kết quả

3.1. Nhân khẩu học và Đặc điểm lâm sàng của những người tham gia

Nghiên cứu quan sát tiềm năng này bao gồm 250 phụ nữ trưởng thành được chẩn đoán vớiME / CFS của 1994 CDC / Fukuda và 2003 CCC, phân tích 69 máu trong phòng thí nghiệmkiểm tra, biến nhân khẩu học và bốn bảng câu hỏi tự báo cáo đã được xác thực để đánh giámức độ nghiêm trọng của bệnh và các bệnh đi kèm. Ngoài ra, các biến số về tim và thuốcđơn thuốc cũng được ghi lại (Bảng bổ sung S1). Bàn1 hiển thị mô tảcác thông số của đối tượng tham gia nghiên cứu. Độ tuổi trung bình của những người tham gia là 45,9± 7,02 năm,11,6% (29/250) có biểu hiện béo phì (BMILớn hơn hoặc bằng30), phù hợp với 13 phần trăm được đánh giá chungdân số, nhịp tim trung bình là 78,5± 10,3 bpm, và máu tâm thu và tâm trươngáp suất là 125,8± 2,5 và 76,3± 1,6, tương ứng, giữa những người tham gia. Tổng thểPhạm vi điểm của FIS -40 phản ánh sự hiện diện của những người tham gia với các mức độ mệt mỏi khác nhaumức độ nghiêm trọng. Phần lớn những người tham gia có điểm mệt mỏi nghiêm trọng (98,8%) trong khi chỉ1,2 phần trăm bị mệt mỏi nhẹ / trung bình, được đánh giá bởi bảng câu hỏi FIS -40 được cung cấp chongười tham gia nghiên cứu. Ngoài ra, hơn 50 phần trăm đối tượng tham gia ít nhất hơn mộtthuốc như bình thường / điều trị chăm sóc định kỳ (Bảng1). 

Bảng 1.Nhân khẩu học và đặc điểm lâm sàng của những người tham gia tại thời điểm ban đầu. Dữ liệu được thể hiệnnhư ý nghĩa± độ lệch chuẩn (SD) cho các biến liên tục và được so sánh bởi Sinh viênt-kiểm tra,trong khi các biến phân loại được đưa ra dưới dạng số với tỷ lệ phần trăm (phần trăm) và được so sánh bởi Fisher'skiểm tra chính xác.

Các từ viết tắt:BMI, chỉ số khối cơ thể; DPB, huyết áp tâm trương; HATT, huyết áp tâm thu; FIS -40, 40- mụcThang đo tác động mỏi; COMPASS -31, 31- mục Điểm triệu chứng tự trị tổng hợp; PSQI, Giấc ngủ PittsburghChỉ số chất lượng; SF -36, 36- item Khảo sát sức khỏe dạng ngắn; NSAID, thuốc chống viêm không steroid.Cácchỉ số khối cơ thể (BMI) là trọng lượng tính bằng kilôgam chia cho bình phương chiều cao tính bằng mét.

3.2. Phân tích cụm trường hợp khám phá dựa trên các triệu chứng

Sau khi áp dụng phân nhóm phân cấp không thiên vị và phân nhóm tối ưu dựa trên knghĩa là sàng lọc để xác định các cụm trường hợp, như được nêu chi tiết trong Phần2, một bộ ba cụmhiển thị sự khác biệt đáng kể về tổng FIS -40, tổng số COMPASS -31, tổng PSQI, vật lýhoạt động, và điểm số đau cơ thể đã được thu được (Bảng2). Lập đồ thị của từng mụcsự khác biệt về điểm số tiêu chuẩn đã minh họa rõ ràng sự phân phối nghịch đảo giữa các thang đo củatổng số FIS -40, tổng số COMPASS -31 và tổng số PSQI quy ra điểm cao hơn cho mức độ nghiêm trọng hơncác triệu chứng và các thang con SF -36 làm ngược lại. Kết quả là, nhóm của chúng tôi gồm 250 trường hợpđược chia thành cụm 1, bao gồm các trường hợp có các triệu chứng nghiêm trọng hơn ở tất cả năm mươicác thông số đã chọn (n = 94), cụm 2 với các trường hợp thể hiện tình cảm vừa phải (n = 107), và một nhóm nhỏ hơn chỉ 49 người có các triệu chứng nhẹ hơn (nhóm 3) (Hình1). Điều này cho thấy nhóm thuần tập được nghiên cứu chủ yếu bao gồm các trường hợp nặng đến trung bình, với<20%>trong số các trường hợp bị ảnh hưởng nhẹ. Việc xác định mức độ nghiêm trọng trong cụm 1 liên quan đến tổng điểm FIS trênTrung bình 145, điểm trên 65 cho tổng số điểm COMPASS -31, điểm trung bình trên 15 cho PSQI,và điểm thấp nhất cho hoạt động thể chất và đau cơ thể, có thể chuyển thànhkiểu hình mệt mỏi nghiêm trọng hơn, kèm theo chứng rối loạn chuyển hóa máu và khó ngủ trong khitrải qua mức độ đau cao hơn và chức năng thể chất bị tổn hại hơn so với người kháchai cụm (Bảng2, Nhân vật1). 

Ban 2.Phân nhóm các trường hợp ME / CFS theo sự khác biệt về triệu chứng, được hỗ trợ bởi k-meansphân tích. Dữ liệu được trình bày dưới dạng giá trị trung bình± SD cho từng mặt hàng. Hoạt động thể chất và đau đớn về cơ thểđược đánh giá bởi hai mục của 36- mục Khảo sát sức khỏe dạng ngắn (SF -36)

3.3. Phân tích sự khác biệt dựa trên cụm của các thông số máuTiếp theo, chúng tôi đánh giá sự khác biệt tiềm ẩn trong các biến phân tích máu của bacác cụm trường hợp (cụm 1, 2 và 3, như được định nghĩa ở trên) bằng cách sử dụng phân tích đơn biến (xemTiết diện2 để biết chi tiết). Các phân tích nhằm phát hiện các thông số máu trong mức bình thườngcác giá trị phạm vi tham chiếu thể hiện sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm trường hợp (cụm) vàdo đó, có thể được kết hợp với các triệu chứng trường hợp. Phân tích thống kê đã phát hiện ra nămcác thông số máu đáp ứng các yêu cầu, vớip-giá trị <0. 05 (Bảng3).

Bàn số 3.Sự khác biệt về phân tích máu giữa các cụm trường hợp dựa trên triệu chứng. Dữ liệu được trình bày dưới dạngbần tiện± (SD) cho mỗi biến sinh hóa.

Tuy nhiên, khi xem xét sự khác biệt thống kê giữa các bộ cặp riêng lẻ, chúng tôinhận thấy rằng không có tham số nào trong số năm mươi tham số này có thể phân biệt riêng lẻ các cụm 1, 2 và3. Đối với mức hemoglobin (Hb), chỉ có nhóm trung bình (nhóm 2) mới được phân biệt vớihai cái còn lại, một quan sát với sự giải thích sinh lý học không rõ ràng. Đối với bạch cầu trung tínhsố lượng (NT), sự khác biệt được tìm thấy giữa các trường hợp nặng (cụm 1) và nhẹ (cụm 3),nhưng không có ai được phát hiện cho nhóm ôn hòa. Đối với mức cholesterol (COL), nghiêm trọngcác trường hợp (cụm 1) trình bày sự khác biệt với mức độ trung bình và nhẹ (cụm 2 và 3), không cósự khác biệt giữa hai loại sau, trong khi sự khác biệt về lipoprotein mật độ cao (HDL)xuất hiện giữa cụm 1 và 2, nhưng không xuất hiện với cụm 3. Cuối cùng, mức độ bổ sungyếu tố 3(C3) trình bày sự khác biệt giữa các nhóm nặng và nhẹ, cũng như giữamức độ nhẹ và mức độ trung bình, nhưng không có sự khác biệt nào được phát hiện giữa mức độ nặng vàcác cụm vừa phải, cho biết giá trị tiềm năng như một điểm đánh dấu để phân biệt các trường hợp nhẹ vớiphần còn lại (Hình2). 

Khung phân tích máu khác biệt giữa các cụm dựa trên triệu chứng ME / CFS. Viết tắt: Hb, hemoglobin;NT, số lượng bạch cầu trung tính; COL, cholesterol; HDL, lipoprotein mật độ cao; C3, bổ sung 3. Mức ý nghĩa đã được thiết lậptạip<0. 05.="" dữ="" liệu="" vượt="" quá="" 1,5="" giá="" trị="" phạm="" vi="" liên="" phần="" tư,="" đại="" diện="" cho="" các="" giá="" trị="" ngoại="" lệ="" tiềm="" năng,="" được="" vẽ="" dưới="" dạng="" các="" dấu="" chấm="" riêng="">

Tóm lại, phân nhóm các trường hợp dựa trên triệu chứng sau đó là phân tích máu phân biệtics không hiệu quả trong việc phát hiện các biến số máu đơn lẻ mạnh mẽ tương quan với tình trạng bệnhmức độ nghiêm trọng, như được định nghĩa trong ba cụm này. Tuy nhiên, điều thú vị là một sốcác thông số máu, ở một mức độ nào đó, có thể phân biệt giữa các cụm, tầm quan trọng củamà hiện tại vẫn chưa được hiểu.

3.4.1. Các thông số máu nổi bật có giá trị bất thườngCác giá trị biến phân tích hàng đầu sai lệch so với tham chiếu dân số khỏe mạnh đã thiết lậpkhoảng vit D (60,4 phần trăm) chủ yếu được biểu thị bằng sự thiếu hụt, LDL (55,6 phần trăm), bổ sungyếu tố C1q (42,8 phần trăm) và cholesterol (26,4 phần trăm), tất cả đều cho thấy giá trị tăng lên tổng thể. Tiểu cầucó nghĩa là giá trị âm lượng dường như tăng và giảm (Bảng4 và Bổ sungHình S1).

Bảng 4.Các biến số phân tích máu hàng đầu cho thấy các giá trị bất thường so với các giá trị tham chiếu trongnhóm của chúng tôi (n = 250). Số lượng các trường hợp có giá trị bất thường đối với các giá trị tham chiếu vàphần trăm (phần trăm) được hiển thị.

Sự kết hợp của năm biến phân tích máu này bao gồm ít nhất 20 phần trămcác trường hợp trong nhóm thuần tập của chúng tôi cho thấy vitamin D và LDL đều bất thường ở 32,4%những người tham gia. Các kết hợp khác, chẳng hạn như thiếu hụt vitamin D và tăng C1q,or increased LDL with C1q or cholesterol involved over 20% of the participants (>50 trường hợp).Vì giá trị tham chiếu của vitamin D bị ảnh hưởng rộng rãi bởi di truyền và môi trườngcác yếu tố và các thử nghiệm để định lượng mức độ của nó thường cho thấy sự thay đổi so với±10 phần trăm, dẫn đến sự thiếu đồng thuận về các giá trị tham chiếu toàn cầu, chúng tôi đã quyết định loại trừ điều nàybiến từ phân tích hạ lưu phân tầng của chúng tôi.Tương tự, vì sự khác biệt được tìm thấy trong LDL và cholesterol có liên quan không đặc hiệuvới bệnh tật, đôi khi xuất hiện cùng với sự thiếu hụt vitamin D., họ đãkhông được theo đuổi thêm, có nghĩa là chúng không được sử dụng để thiết lập các điều kiện phân tầng củađội quân. Phát hiện bất ngờ về một tỷ lệ khá lớn các trường hợp ME / CFS cho thấytăng mức độ C1q và giảm chất ức chế C1 (tương ứng là 42,8 phần trăm và 8,8 phần trăm) (Bổ sungBảng S1), cùng với sự thiếu hụt C1q có liên quan đến tự miễn dịchcác bệnh như lupus ban đỏ hệ thống, thúc đẩy sự quan tâm của chúng tôi đến việc đưa ra giả thuyếtC1q như một dấu ấn sinh học tiềm năng cho phân loại ME / CFS.

3.4.2. Sự khác biệt về triệu chứng giữa các cụm trường hợp C1q

Phân tích hạ lưu sau khi cắt giảm 5 phần trăm thận trọng trên mức bình thường tối đa C1qphân tầng giá trị (các mẫu có C1q> 26,05 mg / dL, cụm 1, vớin = 90; mẫu vớiC1q <26,05 mg / dL, cụm 2, vớin = 160), tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kểtrong bất kỳ điểm số triệu chứng nào, với ngoại lệ duy nhất là xu hướng đau cơ thể (p = 0.09), cho thấy có lẽ cơn đau tăng lên ở nhóm có mức C1q cao (giá trị trung bình là14,24 so với 17,33, tương ứng) (Bảng5)

3.4.3. Sự khác biệt về phân tích máu giữa các Cụm trường hợp C1qĐể đánh giá xem liệu nhóm các trường hợp có mức C1q tăng lên hay không (cụm 1,n = 90) đồng thời có thể có thêm sự khác biệt về thông số máu, thậm chíkhi ở trong giá trị tham chiếu bình thường cho nhóm hiển thị giá trị C1q bình thường(cụm 2,n = 160), chúng tôi đã áp dụng thử nghiệm thống kê sau khi phân tầng theo nhóm thuần tập, như được trình bày chi tiết trongTiết diện2. Kết quả cho thấy sự khác biệt đáng kể trong bảy thông số máu (p < 0.05),="">như trong bảng6. 

Bảng 6.Sự khác biệt về phân tích máu giữa các cụm trường hợp C1q. Nhóm phương tiện và độ lệch chuẩnđược thể hiện.

Nhìn chung, nhóm có mức C1q tăng lên có lượng hồng cầu cao hơnsố lượng, cũng như tổng lượng protein, C3 và C4, và IgG3, IgG4 và C1 thấp hơninhnồng độ, cho biết các con đường có khả năng kết nối với mức C1q cao và,do đó, có khả năng thích hợp để điều trị lâm sàng một nhóm nhỏ các trường hợp ME / CFS quan trọng.

4. Thảo luận

Như đã đề cập trước đó, việc sử dụng các xét nghiệm máu tiêu chuẩn để ít nhất hỗ trợ một tiềm năngtrường hợp ME / CFS (phương pháp chẩn đoán "bộ ba") và / hoặc phân nhóm trường hợp phân biệt chomục đích điều trị và nghiên cứu sẽ cung cấp những lợi thế rõ ràng. Trong thực tế, nó cũng có thểtạo thành chìa khóa để tiết lộ nguyên nhân và sự tiến hóa của phân nhóm ME / CFS.Mặc dù các phương pháp phân nhóm dựa trên các triệu chứng trường hợp rất hữu ích trong việc xác địnhkiểu hình tự trị trong CFS [25], họ đã thất bại trong việc phát hiện các mối tương quan rõ ràng về huyết thốnggiữa các triệu chứng và các thông số máu riêng lẻ trong nhóm thuần tập của chúng tôi (Hình2). Tiếp cậntuy nhiên, đã cho thấy khả năng phân biệt các trường hợp với mức độ nặng, trung bình hoặc nhẹtình cảm được xác định bởi năm điểm triệu chứng được sử dụng để phân nhóm (Bảng2 và3). Cácý nghĩa sinh lý của các phát hiện, bao gồm cả mức độ tăng của C3 ở mức độ nặng vàtrung bình đối với các trường hợp bị ảnh hưởng nhẹ hoặc số lượng bạch cầu trung tính tăng ở mức độ nặngME / CFS tự nó hoặc kết hợp với LDL và cholesterol, cũng như sự tham gia của chúngtrong quá trình phát triển hoặc duy trì triệu chứng, vẫn còn được làm sáng tỏ.Tuy nhiên, sự hiện diện của một tỷ lệ lớn các trường hợp ME / CFS (42,8% hoặc 107/250)với sự biểu hiện tăng lên của C1q, lần đầu tiên, có thể quan trọng đặt cơ sở choĐịnh kiểu phụ ME / CFS.

C1q đóng vai trò là thành phần đầu tiên trong con đường bổ sung cổ điển. Sự bổ sunghệ thống là một phần trung tâm của khả năng miễn dịch bẩm sinh với hai chức năng quan trọng: phục vụnhư một hệ thống phòng thủ chống lại các mầm bệnh xâm nhập và loại bỏ các tế bào chết hoặc các mảnh vụn. C1q nhận ra PAMP (các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh), bao gồmLPS (lipopolysaccharide) và porins vi khuẩn, ngoài việc nhận biết các phân tửchẳng hạn như phosphatidylserine và dsDNA tiếp xúc trên bề mặt tế bào chết. Do đó, mức độ gia tăng được phát hiện của C1q và các thành phần bổ sung khác trongphân nhóm các trường hợp ME / CFS có thể cho thấy trạng thái tăng sinh tế bào máu đang hoạt động để chống lạinhiễm trùng vùng lân cận hoặc trong khi làm sạch mô bị tổn thương. Hơn nữa, các trường hợp mắc bệnh mãn tínhvì lý do này, việc kích hoạt con đường bổ sung có thể trở nên đặc biệt nhạy cảmđến PEM, một khả năng có thể đáng để khám phá.Nó đã được ghi lại rõ ràng rằng, cả hai không hiệu quả và kích thích quá mức bổ sunghệ thống có thể gây bất lợi cho vật chủ và có liên quan đến việc tăng tính nhạy cảm vớinhiễm trùng, tự miễn dịch, viêm mãn tính và bệnh vi mạch huyết khối, trong sốkhác. Một số quy trình này đã được liên kết với ME / CFS. Tuy nhiên, chúng tôi chỉ tìm thấy một số trường hợp miễn dịch tự kháng nguyên dương tính qua thử nghiệm 10-chạy áp dụng cho 250 trường hợp tham gia (Bảng bổ sung S1).Quan sát cho thấy, trong số nhiều thông số máu được đo, những thông số được biết làliên quan đến chức năng C1q, tức là, chất ức chế C1 C3 và C4 cho thấy sự khác biệt đáng kể giữanhóm (Bảng6) hỗ trợ thêm một vấn đề chức năng của hệ thống bổ sung trong điều nàyphân nhóm các trường hợp, có lẽ với hậu quả trong quá trình đông máu. Một tương laiDo đó, theo dõi các bệnh lý đông máu ở nhóm bệnh nhân này, có vẻ thích hợp.Gần đây hơn, Benavente et al. cho thấy rằng C1q hoạt động như một phối tử có thể liên kết trực tiếpmột loạt các thụ thể trước đây chưa được xác định là đối tác của phân tử này, bao gồmcác protein sau: CD44, GPR62, BAI1, c-MET và ADCY5, kích hoạt sự kích hoạt củacác con đường báo hiệu xuôi dòngvà do đó, ảnh hưởng đến các khía cạnh khác nhau của biểu mô thần kinhsinh học tế bào gốc. Phát hiện của các tác giả này rằng C1q tăng lên khi chấn thương thần kinh và các kết nối mới nổi của C1q với bệnh thoái hóa thần kinhmở rakhả năng thú vị là mức độ C1q tăng lên có thể làm nền tảng cho nhận thức ME / CFScác vấn đề. C1q làm thay đổi sự tiến triển của bệnh prion, điều chỉnh sự cắt tỉa tế bào thần kinh vàđiều chỉnh quá trình thực bào của microglia trong khi đáp ứng với mảng bám amyloidsự hình thành. Thật không may, không có công cụ cụ thể để đánh giá nhận thức chi tiếtcủa những người tham gia hoặc các công cụ hình ảnh thần kinh đã được sử dụng trong nghiên cứu này.Cuối cùng, thực tế là hai tầng biểu hiện mức bình thường so với mức tăng của C1q cho thấysự khác biệt về cơn đau có thể cho thấy sự liên quan trực tiếp của C1q trong trường hợp các triệu chứng. Nó có thểcó liên quan để bao gồm đánh giá chi tiết hơn về triệu chứng này bằng cách sử dụngbảng câu hỏi, chẳng hạn như FIQ (Bảng câu hỏi tác động đau cơ xơ hóa) và / hoặc các bảng câu hỏi khác, trong các nghiên cứu tương lai về vai trò của C1q trong ME / CFS. Mặc dù sự thất bại của bảng câu hỏi khácso với SF -36 để phát hiện sự khác biệt liên quan đến triệu chứng với mức C1q (Bảng5) dẫn đến chúng tôigiả sử không có liên quan lớn của C1q trong khía cạnh này của bệnh, có vẻ như tò mò rằngbiểu đồ của hai cụm cho thấy xu hướng trái ngược nhau trong tất cả năm triệu chứng được lựa chọn bởiphương pháp sàng lọc k-mean để thiết lập các nhóm dựa trên triệu chứng của nhóm thuần tập (Hình1 và3). Hơn nữa, trong 94 trường hợp thuộc nhóm "nghiêm trọng" (cụm 1) dựa trên triệu chứng của chúng tôiphân tích cụm (Bảng2), khoảng 39 phần trăm (37/94) trình bày mức C1q tăng lên trong khi 61 phần trăm(57/94) cho thấy mức bình thường; trong 107 trường hợp của nhóm "vừa phải" (cụm 2),35 phần trăm (37/107) đã tăng mức C1q và 65 phần trăm (70/107) mức C1q bình thường; trong 49 trường hợpcủa nhóm "nhẹ" (cụm 3), 33 phần trăm (16/49) cho thấy mức C1q tăng lên và 67 phần trăm (33/49)có mức C1q trong giá trị tham chiếu bình thường. Điều này cho thấy tỷ lệ tổng thể thô 1: 2 củacác trường hợp có mức C1q tăng ở nhóm "nhẹ", với tỷ lệ này tăng nhẹở tỷ lệ "vừa phải" và thậm chí còn cao hơn (1: 1,5) trong cụm "nghiêm trọng", cho thấytăng tỷ lệ lưu hành mức C1q cao với mức độ nghiêm trọng của bệnh, mặc dù thiếumối tương quan đáng kể giữa điểm số triệu chứng cá nhân và mức độ C1q. Một mối tương quanmức C1q với tình trạng mãn tính của các ca bệnh cũng không thể được thiết lập.

Các thông số máu bổ sung cho thấy các giá trị bất thường trong một tỷ lệ lớncác cá nhân trong nhóm của chúng tôi, chẳng hạn như sự thiếu hụt vitamin D, mức LDL, mức cholesterol, mức C3,hoặc giá trị trung bình của tiểu cầu, có thể cung cấp thông tin liên quan cho các lựa chọn điều trị, một khía cạnhhiện chưa được hiểu rõ, điều này cần được theo dõi thêm trong tương lai.Cần lưu ý rằng, mặc dù các giá trị tham chiếu khác nhau đã được thiết lậpví dụ như đối với sự thiếu hụt vitamin D, các khuyến nghị từ Viện nghiên cứu Hoa Kỳ năm 2011 vềY học (IOM) báo cáo nồng độ tối thiểu là 52 nmol / L, trong khi Nội tiết Hoa KỳHướng dẫn của Hiệp hội cho biết nồng độ tối thiểu là 78 ​​nmol / L, phạm vi áp dụngtrong nghiên cứu này nằm ngay dưới phạm vi thấp nhất (50 nmol / L, Bảng bổ sung S1), vàyet a large proportion of cases (>60%) cho thấy sự thiếu hụt vitamin D (Bảng4). Hạn chế bổ sungMặc dù nhóm thuần tập đang nghiên cứu bao gồm một số lượng đáng kể các đối tượng(n = 250), giá trị bên ngoài của dữ liệu vẫn giới hạn đối với phụ nữ. Lựa chọn ngẫu nhiên những người tham giacó thể dẫn đến các kết quả đại diện hơn về dân số; tuy nhiên, chủ đề không đồng nhấtchuyển thành khả năng thay đổi được nâng cao, ảnh hưởng đến việc thiết lậpsự khác biệt, có lẽ liên quan đến chẩn đoán ME / CFS. Thiếu bổ sung có liên quanKhông thể loại trừ sự khác biệt giữa các trường hợp ME / CFS bằng phân tích tốn công sức nhưng rời rạcở đây thực hiện.

5. Kết LuậnKết luận, nghiên cứu này đã xác định một nhân tố mới tiềm năng trong bệnh lý ME / CFS,thành phần C1q của hệ thống bổ thể, ảnh hưởng đến hơn 40 phần trăm các trường hợp. Sự tìm kiếm nàymở đường cho việc khám phá xét nghiệm phòng thí nghiệm tiêu chuẩn dựa trên C1q để phát hiện các kiểu phụ ME / CFSvới các ý nghĩa lâm sàng và nghiên cứu có liên quan. Sự hiểu biết về cơ bảncác cơ chế bệnh sinh đằng sau phát hiện này hiện nay còn hạn chế, cho phép khám phá thêmsự quan sát.

Nguyên liệu bổ sung:Hình S1: Biểu đồ hộp gồm các biến số phân tích máu hàng đầu cho thấy không bình thườnggiá trị tham chiếu trong nhóm của chúng tôi (n = 250). Đường màu đỏ cho biết giá trị phạm vi bình thường. Đường đen tronghộp là giá trị trung bình trong các giá trị phần tư. Các giá trị bình thường được hiển thị bằng màu xanh lá cây trong khi các giá trị bất thườngđược hiển thị bằng màu đỏ. Bảng S1: Tập dữ liệu thuần tập.

Sự đóng góp của tác giả:Khái niệm hóa, JC-M. và EO; thu thập dữ liệu, JC-M. và JA-M.;phân tích và giải thích dữ liệu, JC-M., MZ, EA-P. và EO; đang viết — chuẩn bị bản nháp ban đầu,JC-M., MZ và EO; viết — đánh giá và chỉnh sửa, tất cả các tác giả; mua lại tài trợ, JC-M., JA-M.và EO Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản xuất bản của bản thảo ..

Kinh phí:Nghiên cứu này được tài trợ một phần bởi Hiệp hội Bệnh nhân ME / CFS vàĐau cơ xơ hóa ở Catalonia, Tây Ban Nha (ACAF;(truy cập vào ngày 23 tháng 3 năm 2019) đểJC-M. và JA-M., và bởi UCV 2020-270-001 tài trợ cho EO

Tuyên bố của Hội đồng Rà soát Thể chế:Đề cương nghiên cứu được thực hiện theo các hướng dẫncủa Tuyên bố Helsinki và được sự chấp thuận của Ủy ban Đạo đức Nghiên cứu Lâm sàng địa phương (VallBệnh viện Đại học d'Hebron, Barcelona, ​​Tây Ban Nha; Số tham chiếu IRB: CEIC / PR-AG-VITAE -2015,phê duyệt vào tháng 6 năm 2015).

Tuyên bố đồng ý được thông báo:Tất cả các đối tượng liên quan đếnnghiên cứu.

Tuyên bố về tính sẵn có của dữ liệu:Tập dữ liệu được cung cấp trong Bảng bổ sung S1.

Sự nhìn nhận:Các tác giả cảm ơn tất cả các bệnh nhân ME / CFS (Hiệp hội ME / CFS và Đau cơ xơ hóaở Catalonia, Tây Ban Nha), người đã tham gia hỗ trợ nghiên cứu này. Các tác giả cũngđặc biệt biết ơn Ramon Sanmartin và Marta Musté để được hỗ trợ về hành chính và kỹ thuật của họtrong việc tạo điều kiện thu thập dữ liệu từ những người tham gia nghiên cứu. Viện nghiên cứu bệnh viện Vall d'Hebron(VHIR) là thành viên của chương trình CERCA (Mạng lưới các Trung tâm Nghiên cứu Xuất sắc của Catalonia,Tây ban nha).

Xung đột lợi ích:Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích. Nhà tài trợ không có vai trò gì trong việc thiết kếcủa nghiên cứu; trong việc thu thập, phân tích hoặc giải thích dữ liệu, trong quá trình viết bản thảo, hoặctrong quyết định công bố kết quả.

TÌM KIẾM CÁCH CHĂM SÓC THÁNH LỄ TỐT NHẤT CHO HÌNH THỂ THỂ HIỆN CÓ LIÊN QUAN TRONG DAYLIFE

Công thức Neuro Regen được làm thủ công cẩn thận của chúng tôi bao gồm các loại thảo mộc được nghiên cứu tốt nhất. Mỗi loại đều cho thấy tiềm năng đáng kinh ngạc trong việc làm giảm hội chứng mệt mỏi mãn tính, cộng với hỗ trợ thần kinh nói chung và tế bào thần kinh nói chung.

Bao gồm:

Chiết xuất Cistanche # 5-

Cistanchelà loại thảo mộc được sử dụng phổ biến nhất trong các đơn thuốc y học cổ truyền Trung Quốc để làm giảm mệt mỏi về thể chất. Trong thực tế,Cistanchelà một loại nguyên liệu thực phẩm. Trên cơ sở lý luận của y học cổ truyền, y học hiện đại cũng đã tiến hành nhiều nghiên cứu vềchống mệt mỏiảnh hưởng củaCistanche. Các thí nghiệm đã chứng minh rằngchống mệt mỏiảnh hưởng củaCistanchelà do sự cải thiện của các cơ quan trong cơ thể của Cistanche. Cistanche có thể cải thiện các chức năng của thận và gan, do đó đạt đượcchống mệt mỏihiệu ứng. Sau đây là tổng quan về cách Cistanche có thể làm giảm mệt mỏi.