Điều tra bằng máy tính về các dẫn xuất Benzalacetophenone chống lại SARS-CoV-2 dưới dạng các hợp chất có hoạt tính sinh học đa mục tiêu tiềm năng Ⅱ

3.7.2. Tính ổn định của phức hợp 3CLpro-carmofur

Tổ hợp 3CLpro-carmofur cho thấy động lực ổn định trong 150 n giây mô phỏng sau một khoảng thời gian cân bằng (60 ns). Giá trị RMSD trung bình cho đường trục và tổ hợp lần lượt là 2,34 Å và 2,81 Å. Dư lượng đầu cuối N và C- cho thấy dao động dư tối đa (~ 10 Å). Tuy nhiên, các dư lượng tham gia vào các tương tác không liên kết ổn định và được bảo tồn cho thấy dao động tương đối ít hơn nhiều (~ 2,0 Å). Giá trị Rg tiết lộ một mẫu gấp trong khoảng thời gian ~30 ns (Hình 10) và được tìm thấy để thể hiện sự mở ra một phần cho thấy liên kết phối tử ổn định. Ngoài ra, người ta quan sát thấy rằng diện tích bề mặt trung bình ban đầu và cuối cùng chiếm bởi phức hợp neo đậu 3CLpro và carmofur lần lượt là 145,97 nm2 và 148,49 nm2. Diện tích bề mặt kỵ nước trung bình mà phức hợp chiếm giữ là 148,32 nm2 thể hiện sự mở ra protein và tính linh hoạt của túi liên kết. Phim bổ sung (S2) đại diện cho chế độ liên kết chi tiết và động lực ổn định của carmofur đối với 3CLpro. Phức hợp này hình thành 6 ổn địnhH-liên kết trong đó có 4 liên kết nhất quán trong suốt quá trình mô phỏng. Người ta tin rằng những ổn định nàyHtương tác -bond thúc đẩy sự hình thành phức tạp ổn định. Năng lượng liên kết tương đối ước tính của phức hợp 3CLpro-carmofur phức tạp là− 16,67 kcal/mol. Hơn nữa, các dư lượng chính đóng góp vào năng lượng liên kết được xác định bằng cách tính năng lượng phân hủy trên mỗi dư lượng. dư lượngthr25, Gặp49, Cys142, Met165, Leu167, Arg188,VàGln189thuận lợi cho sự hình thành phức hợp ổn định. Tuy nhiên, dư lượngasn142VàGlam166không ủng hộ các tương tác. Trong số những dư lượng này,Gặp165cho thấy những đóng góp đáng kể cho năng lượng liên kết vì nó có năng lượng đóng góp ít nhất (− 9,12 kJ/mol). Tuy nhiên, năng lượng đóng góp cho dư lượng tương tác khác khác nhau giữa− 1,42 đến− 5,601 kJ/mol và cũng tham gia tạo phức bền.

3.7.3. Tính ổn định của phức hợp PLpro - 4-hydroxycordoin (c30)

Phức hợp PLpro–4-hydroxycordoin (c30) cho thấy động lực ổn định và xu hướng tương tự trong suốt 150 ns. Giá trị RMSD ổn định lên đến ~80 ns từ ~1,2 đến ~1,5 Å và ~1,8 đến ~2,2 Å tương ứng cho đường trục và tổ hợp. Sau ~80 ns, RMSD tương đối cao hơn (lần lượt là ~1,5–2,3 Å và ~2,2 đến 3,5 Å) do diện tích bề mặt của protein tăng lên. Các dao động còn lại được biểu thị cho C cho thấy sự hình thành các tiếp xúc không liên kết ổn định trong các gốc với ít dao động quan sát thấy hơn trong 4-hydroxycordoin (c30) tức là Val203, Met207, Tyr208, Met209, Ile223, Pro224 và Pro248 so với các biến động khác dư lượng không tương tác. Giá trị Rg cho thấy sự hình thành phức hợp ổn định trong quá trình mô phỏng MD bằng cách tạo thành hình dạng hình cầu nhỏ gọn được biểu thị bằng sự giảm dần giá trị Rg. Phim bổ sung (S3) trình bày chế độ liên kết của 4-hydroxycordoin (c30) với PLpro. Người ta quan sát thấy rằng vòng lặp được hình thành bởi phần dư giữa hai tấm gần với túi liên kết và có tiếp xúc tối đa với phân tử. Tuy nhiên, do tính chất linh hoạt của vòng lặp này, nó cho thấy việc mở túi liên kết dẫn đến tăng SASA và chuyển động phối tử trong quá trình mô phỏng MD sau ~ 85 ns. Diện tích bề mặt ban đầu và bề mặt cuối cùng chiếm bởi phức hợp neo PLpro và 4-hydroxycordoin (c30) lần lượt là 169,50 nm2 và 170,29 nm2. Diện tích bề mặt trung bình mà phức hợp chiếm giữ là 170 nm2 . Phức chất tạo thành 3 liên kết H trong đó có 2 liên kết không đổi. Ái lực liên kết của 4- hydroxycordoin (c30) với PLpro được ước tính bằng cách tính toán năng lượng liên kết tương đối. Phức chất này cho thấy năng lượng liên kết là −16,28 kcal/mol. Để hiểu rõ hơn về cấu trúc đối với sự đóng góp của các dư lượng riêng lẻ trong năng lượng liên kết, năng lượng phân hủy dư lượng đã được phân tích. Người ta quan sát thấy rằng 7 dư lượng đã góp phần đáng kể vào sự hình thành phức hợp ổn định và tạo thuận lợi cho các tương tác không liên kết hiện có, ví dụ như Val203, Met207, Tyr208, Met209, Ile223, Pro224 và Pro248 (Hình 11). Quan trọng nhất, các gốc Tyr208, Met209, Ile223 và Pro224 cho thấy những đóng góp đáng kể vào ái lực liên kết bằng cách cho điểm năng lượng đóng góp thấp nhất lần lượt là − 2,97, − 3,89, − 3,82 và − 2,91 kJ/mol. Có thể tìm thấy video bổ sung liên quan đến bài viết này tại https://d oi.org/10.1016/j.compbiomed.2022.105668.

3.7.4. Tính ổn định của phức hợp PLpro-GRL-0617

Phức hợp PLpro-GRL-0617 ổn định và thể hiện các giá trị RMSD tương tự lên đến 120 ns. Giá trị RMSD cho đường trục nằm trong khoảng từ ~1,3 Å đến ~3.0 Å và ~1,8 Å đến ~4,5 Å đối với phức hợp. Giá trị RMSD xương sống giảm đều đặn được ghi nhận sau ~120 ns (từ ~3.{{20}} Å xuống 2.0 Å) và duy trì ổn định trong suốt Thời gian mô phỏng MD (150 ns). Tương tự, giá trị RMSD phức tạp cho thấy giá trị RMSD giảm đều đặn tương tự trong khoảng từ ~4,5 Å đến ~3,0 Å. Sau ~120 ns, giá trị RMSD tiếp tục tăng lên tới 3,8 Å cho đến 150 ns. Biến động còn lại của Gly164, Asp165, Thr211, Leu212, Asn216, Ile223, Ala247, Pro248 và Tyr265 tương đối ít hơn so với các dư lượng không tương tác khác. Mặc dù Cys225, Val226 và Cys227 cho thấy dao động dư tối đa lên tới 6 Å do tính linh hoạt cục bộ tăng lên, tương tác phối tử đã được quan sát thấy trong quá trình mô phỏng. Hơn nữa, giá trị Rg cho thấy sự hình thành phức hợp ổn định lên tới ~ 70 ns. Ngoài ra, do tính linh hoạt của vùng vòng liền kề với túi liên kết phối tử "Lys158 đến Val166", chuyển động của phối tử đã được quan sát đối với các túi liên kết khác (phim bổ sung S4) cũng được chứng minh bằng sự gia tăng giá trị Rg ~70 ns. Ngoài ra, GRL-0617 đã hình thành các liên hệ không liên kết ổn định trong suốt quá trình mô phỏng MD 150 ns như được hỗ trợ bởi mẫu Rg ổn định. Ban đầu, SASA cho thấy một túi ràng buộc linh hoạt và tăng giá trị SASA. Điều này có thể đã kích hoạt sự định hướng lại của phối tử GRL- 0617. Diện tích bề mặt ban đầu và bề mặt cuối cùng chiếm bởi tổ hợp neo PLpro và GRL- 0617 được ghi nhận lần lượt là 164,32 nm2 và 162,263 nm2. Diện tích bề mặt trung bình mà phức hợp chiếm giữ là 165,02 nm2 . Tương tự, các giá trị SASA tăng lên cho thấy việc mở túi liên kết để hình thành phức hợp ổn định, được ưa chuộng chủ yếu do tính chất linh hoạt của dư lượng túi liên kết. Phức hợp hình thành 4 liên kết H trong đó có 2 liên kết H nhất quán trong suốt thời gian mô phỏng. Hơn nữa, phức hợp PLpro-GRL-0617 thể hiện năng lượng liên kết là −11,83 kcal/mol. Ngoài ra, những hiểu biết sâu sắc về cấu trúc đối với sự đóng góp của các dư lượng riêng lẻ trong năng lượng liên kết đã được định lượng bằng cách tính toán năng lượng phân hủy trên mỗi dư lượng. Người ta quan sát thấy rằng 9 dư lượng có đóng góp đáng kể vào sự hình thành phức ổn định và ủng hộ các tương tác không liên kết hiện có, ví dụ như Thr211, Leu212, Asn216, Ile223, Cys225, Val226, Cys227, Ala247 và Pro248 (Hình 12). Quan trọng nhất, các gốc Ile223, Cys225, Val226 và Cys227 đã cho thấy những đóng góp đáng kể trong ái lực liên kết bằng cách cho điểm năng lượng đóng góp thấp nhất lần lượt là − 0,91, − 0,74, − 1.86 và − 1,08 kJ/mol. .

Có thể tìm thấy video bổ sung liên quan đến bài viết này tại https://d oi.org/10.1016/j.compbiomed.2022.105668.

Hình 5. GO phân tích các protein được điều chỉnh bằng các dẫn xuất benzacetophenone trình bày các thành phần tế bào, chức năng phân tử và các quá trình sinh học.

3.7.5. Tính ổn định của protein tăng đột biến - Phức hợp mallotophilippen D (c42)

Phức hợp protein-mallotophilippen D (c42) tăng đột biến cho thấy động lực ổn định sau khoảng thời gian cân bằng 100 ns tương tự như các phức hợp được nghiên cứu khác. Giá trị RMSD thay đổi trong khoảng ~1,2 Å đến 3 Å và 1,8 Å đến ~4 Å tương ứng cho đường trục và tổ hợp. Mô phỏng tiếp tục được mở rộng đến 200 ns khi tổ hợp này đạt đến trạng thái cân bằng sau 100 ns. Các giá trị RMSD phức tạp và xương sống trung bình quan sát được lần lượt là ~2,6 Å và ~3,8 Å. Các dao động còn lại được vẽ cho C , cho thấy ít dao động hơn đối với các dư lượng tham gia vào các tiếp xúc không liên kết với mallotophilippen D (c42) so với các dư lượng không tương tác khác. Tuy nhiên, vùng vòng linh hoạt được hình thành bởi các gốc Alal344-Trp353 và Glam516-Thr523 có tính động cao và cho thấy các dao động cao hơn (~3 Å). Dư lượng tham gia tích cực vào các tương tác phối tử-protein bao gồm Phe342, Leu368 và Ile434 cho thấy ít dao động nhất (phim bổ sung S5). Hơn nữa, một phức hợp ổn định đã được hình thành trong quá trình mô phỏng MD và thiết lập hình dạng hình cầu nhỏ gọn như được tiết lộ bằng cách giảm giá trị Rg sau 10 ns. Phức hợp tuân theo giá trị Rg ổn định sau 100 ns cho thấy sự gấp nếp thích hợp cần thiết để tạo thành phức hợp ổn định giữa phối tử và protein. Diện tích bề mặt ban đầu và bề mặt cuối cùng được chiếm giữ bởi protein gai và phức hợp gắn kết mallotophilippen D (c42) lần lượt là 112,38 nm2 và 112,6 nm2. Diện tích bề mặt trung bình mà phức hợp chiếm giữ là 111,4 nm2 . Phim bổ sung (S5) thể hiện chế độ liên kết chi tiết của mallotophilippen D (c42) với protein tăng đột biến. Phức chất tạo thành 6 liên kết H trong đó có 3 liên kết bền. Ái lực liên kết của mallotophilippen D (c42) với protein tăng đột biến được ước tính bằng cách tính toán năng lượng liên kết tương đối. Ngoài ra, phức hợp cho thấy năng lượng liên kết là −34,10 kcal/mol. Hơn nữa, năng lượng đóng góp trên mỗi dư lượng tiết lộ 12 dư lượng từ túi liên kết là Phe342, Ala363, Asp364, Tyr365, Leu368, Leu371, Ala372, Phe374, Ile434, Trp436, Val511 và Leu513 để đóng góp đáng kể vào sự hình thành phức hợp ổn định (Hình. 13). Các dư lượng Phe342, Leu368, Ile434 và Trp436 từ túi liên kết cho thấy những đóng góp đáng kể vào ái lực liên kết bằng cách ghi năng lượng phân hủy/đóng góp dư lượng ít nhất lần lượt là − 5,78, − 9,39, − 4,71 và − 4,20 kJ/mol.

Hình 7. Dự đoánquang phổ chống vi-rútcủa các dẫn xuất benzacetophenone chống lại nhiều loại virus. Người ta dự đoán rằng phần lớn các dẫn xuất benzacetophenone có hoạt tính chống lại vi-rút Herpes (12,57 phần trăm ) và ít nhất đối với bệnh đau mắt hột (0,57 phần trăm).

3.7.6. Tính ổn định của protein tăng đột biến - phức hợp DRI-C23041

Phức hợp protein tăng đột biến-DRI-C23041 cũng cho thấy động lực học ổn định sau khoảng thời gian cân bằng 100 ns tương tự như phức hợp mallotophilippen D (c42) protein tăng đột biến. Ban đầu, các giá trị RMSD của đường trục và phức hợp tăng dần từ ~1,8 Å lên 5 Å và ~2 Å đến ~5,1 Å tương ứng cho đường trục và phức hợp. Các gốc Val367, Leu368, Asp339, Asp364, Asp389 và Leu441 cho thấy dao động tương đối ít hơn (~4,0 Å) khi chúng tham gia vào các tương tác không liên kết ổn định với DRI-C23041. Vòng linh hoạt được hình thành bởi các gốc Ala475 đến Asn487 cho thấy dao động dư tối đa (~11,0 Å). Ngoài ra, một phức hợp ổn định được hình thành bởi giá trị Rg ổn định ~18 Å. Ngoài ra, sự quay ngược chiều kim đồng hồ của phối tử được quan sát thấy ở khoảng ~ 63 ns khi các phức hợp mở ra một phần, điều này cũng được chứng minh bằng giá trị Rg tăng lên 19,5 Å (phim bổ sung S6). Tuy nhiên, phối tử đã lấy lại vị trí ban đầu của nó và chiếm giữ các cấu hình ổn định, và phức hợp hình thành các hình cầu nhỏ gọn khi được hỗ trợ bởi việc giảm giá trị Rg xuống 18,3 Å. Quá trình chuyển đổi cấu trúc của phối tử này ủng hộ sự hình thành phức hợp ổn định trong quá trình mô phỏng MD 150 ns. Diện tích bề mặt ban đầu và bề mặt cuối cùng chiếm bởi protein gai và phức hợp neo DRI-C23041 là 109,379 nm2 và 107,334 nm2. Diện tích bề mặt trung bình mà phức hợp chiếm giữ là 110,57 nm2 . Phức chất tạo thành 4 liên kết H trong đó có 2 liên kết bền. Năng lượng liên kết tương đối giữa DRI-C23041 với protein tăng đột biến được tìm thấy là -3,10 kcal/mol. Năng lượng đóng góp trên mỗi dư lượng tiết lộ 11 dư lượng từ túi liên kết là Asp339, Glam340, Asp364, Asp389, Asp398, Asp405, Glam406, Asp427, Asp428, Asp442 và Glam516 để góp phần đáng kể vào việc hình thành phức hợp ổn định (Hình 14) và những chất này dư lượng ghi ít nhất trên mỗi năng lượng phân hủy/đóng góp dư lượng thay đổi từ −11,90 kJ/mol đến −27,17 kJ/mol tương ứng.

3.7.7. Thành phần chính và ma trận tương quan chéo động

Chúng tôi đã thực hiện phân tích thành phần chính để khám phá tính linh hoạt về hình dạng và sự đa dạng của sự phù hợp xuất hiện từ quỹ đạo ổn định thu được từ các mô phỏng MD 150 ns, tức là 100–150 ns đối với năm phức hợp và 150–200 ns đối với phức hợp protein-mallotophilippen D tăng đột biến. Chuyển động tập thể tối đa được ghi lại bởi 10 vectơ riêng/thành phần chính đầu tiên. Do đó, chúng tôi đã nghiên cứu chính xác hai vector riêng/PC đầu tiên (Các thành phần chính) một cách chi tiết. Hình 15 thể hiện phép chiếu 2D của hai vectơ riêng đầu tiên. Người ta đã quan sát thấy rằng các phân tử tiêu chuẩn được sử dụng trong nghiên cứu hiện tại là Carmofur, GRL-0617 và DRI-C23041, nhắm mục tiêu 3CLpro, PLpro và protein tăng đột biến, tương ứng cho thấy sự đa dạng lớn hơn về sự phù hợp trong quá trình mô phỏng (được hiển thị dưới dạng đường màu đỏ trong Hình 15A–C) Tuy nhiên, các phối tử được chọn cụ thể là 3'-(3-metyl-2-butenyl)-4′ -O- -D-glucopyr anosyl{{22} },2′ -dihydroxychalcone, 4-hydroxycordoin và mallotophilippen D nhắm mục tiêu 3CLpro, PLpro và protein tăng đột biến, tương ứng cho thấy sự tuân thủ ít đa dạng hơn trong quá trình mô phỏng. Điều này tiết lộ rằng phức hợp 3'-(3-metyl-2-butenyl)-4′ -O- -D-glucopyranosyl-4,2′ -dihydroxychalcone với 3CLpro, 4-hydroxycordoin với PLpro và mallotophilippen D với protein tăng đột biến được cân bằng và ổn định tốt trong quá trình mô phỏng. Ngoài ra, không gian hình dạng lớn hơn chiếm bởi các phức hợp (phân tử tiêu chuẩn) thể hiện tính linh hoạt về hình dạng cao hơn với số lượng hình dạng đa dạng tối đa. Điều thú vị là các hợp chất 3'-(3-metyl-2-butenyl)-4′ -O- -D-glucopyranosyl-4,2′ -dihydroxychalcone, {{ 51}}hydroxycordoin và mallotophilippen D với 3CLpro, PLpro và protein tăng đột biến chiếm không gian hình dạng tương đối ít hơn nhiều so với các đối chứng/tiêu chuẩn tương ứng của chúng. Do đó, chúng tôi đề xuất rằng các phân tử được sàng lọc có thể hiệu quả hơn các loại thuốc tiêu chuẩn (Hình 15D–F).

Mối tương quan chéo động của các nguyên tử C được quan sát thấy trong các phức chất thu được nhiều hiểu biết hơn về cấu trúc đối với chuyển động tập thể của các miền liên kết phối tử. Hình 16 thể hiện chuyển động dư phối hợp của các nguyên tử C trong tất cả các phức hợp mô phỏng. Đường màu hổ phách chéo cho thấy sự tự tương quan mạnh mẽ của từng phần dư với chính nó. Biên độ tương quan với chống tương quan được chia tỷ lệ tương ứng từ màu hổ phách sang màu xanh lam. Trong phức hợp 3'-(3-metyl-2-butenyl)-4′ -O- -D glucopyranosyl-4,2′ -dihydroxy chalcone-3 CLpro, phần còn lại của trang liên kết cho thấy sự phản tương quan với miền đầu cuối N của 3CLpro. Tuy nhiên, biên độ của phản tương quan là vừa phải trong khi phức hợp 3CLpro-carmofur (tiêu chuẩn) cho thấy phản tương quan tương tự với biên độ nhỏ hơn nhiều. Do đó, chúng tôi đề xuất liên kết của 3'-(3-metyl-2-butenyl)- 4′ -O- -D-glucopyranosyl-4,2′ -dihydroxychalcone mà sẽ ủng hộ quá trình chuyển đổi về hình dạng và thúc đẩy sự hình thành phức hợp ổn định với các tương tác không liên kết được tăng cường so với phân tử tiêu chuẩn của nó, tức là carmofur. Tương tự như vậy, một 4-hydroxycordoin PLpro phức tạp khác cho thấy mối tương quan chặt chẽ giữa các dư lượng 50–175, tuy nhiên, các dư lượng tương tự trong phức hợp với thuốc tiêu chuẩn GRL-0617 liên kết với PLpro cho thấy chuyển động hợp tác tương đối yếu hơn. Chuyển động hợp tác được thể hiện bởi các gốc túi liên kết nằm trong khoảng từ 175 đến 240 với vùng đầu cuối N cho thấy tầm quan trọng của các gốc trang hoạt động trong việc ổn định phức hợp GRL-0617-PLpro. Tương quan túi ràng buộc đã bị mất trong GRL-0617-PLpro phức tạp. Phức hợp protein gai DRI-C23041-phân tử tiêu chuẩn cho thấy chuyển động hợp tác mạnh mẽ đối với các gốc từ 390 đến 470 với chính nó, trong khi các gốc này trong phức hợp gai-mallotophilippen D cho thấy khả năng chống hợp táccử động. Hơn nữa, phức hợp Spike-mallotophilippen D cho thấy khả năng chốngchuyển động hợp tác ngoại trừ sự tự tương quan mạnh được thể hiện bởi tất cả các phần dư.

Do đó, ma trận tương quan chéo động cho thấy chuyển động hợp tác và chống hợp tác trong protein làm nổi bật tính linh hoạt về hình dạng của các phức hợp được nghiên cứu và các tương tác không liên kết ổn định được điều trị bằng chuyển động không hợp tác ở phía đối diện đã kích hoạt việc mở và đóng túi liên kết dư lượng tạo điều kiện cho sự hình thành phức hợp ổn định trong quá trình mô phỏng MD.

Hình 9. Các tham số mô tả 3CLpro-3'-(3-metyl-2-butenyl)-4′-O- -D-glucopyranosyl-4, Độ ổn định cấu trúc phức hợp 2′-dihydroxychalcone. (a) RMSD của xương sống và phức hợp, (b) RMSF, (c) Rg, (d) SASA, (e) số lượng tương tác liên kết H và (f) biểu đồ năng lượng đóng góp làm nổi bật tầm quan trọng của dư lượng túi liên kết trong tạo phức bền.

Bảng 6

Tính toán MM-PBSA về năng lượng tự do liên kết và năng lượng tương tác của các phức hợp tấn công hàng đầu.

4. Thảo luận

Người ta đã chỉ ra rằng các chất tăng cường miễn dịch có thể đóng vai trò chính trong việc dự phòng nhiều đại dịch truyền nhiễm bao gồm cả COVID-19 vì chúng phổ biến hơn ở những người có khả năng miễn dịch bị suy giảm. Trước đây, vai trò của các chất tăng cường miễn dịch trong việc đối phó với COVID-19 đã được giải thích bằng cách sử dụng các phương pháp tiếp cận tin sinh học và hóa học [34]. Tương tự như vậy, nghiên cứu hiện tại đã cố gắng điều tra benzacetophenone (tiền chất của flavonoid) [35] với vai trò là chất tăng cường miễn dịch và chất chống vi-rút chống lại vi-rút corona mới.

Ban đầu, các hợp chất được lấy ra và được dự đoán về độ giống thuốc dựa trên trọng lượng phân tử, chất cho, chất nhận liên kết H và tính ưa ẩm như được giải thích bởi quy tắc 5 của Lipinski. Ở đây, phần lớn các benzacetophenone được xác định với điểm số dương tính với thuốc cho thấy khả dụng sinh học đường uống của chúng [16]. Ngoài ra, một vài sửa đổi có thể được thực hiện trong cấu trúc của benzaceto phenone có điểm tương đồng với thuốc âm tính để tăng cường khả dụng sinh học đường uống của chúng. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng chức năng sinh học của chúng không bị ảnh hưởng. Hơn nữa, 5 phối tử hàng đầu có điểm tương đồng với thuốc dương tính như abyssinone VI (c1), isobavachalcone (c11), 4-hydroxycordoin (c30), mallotophilippen E (c31) và xanthohumol oxy hóa (c39) đã được dự đoán cho tính ưa mỡ, khả năng hòa tan trong nước, dược động học và tính giống thuốc vì đây là những hạn chế trung tâm được xem xét đối với tác dụng của thuốc. Điều thú vị là không có cú đánh nào trong số 5 cú đánh này vi phạm Lipkinski (khối lượng phân tử<500, number of H-bond acceptors <10, number of H-bond donors <5, and XLogP<5) [36] and Veber (number of rotatable bonds ≤10, and the total polar surface area ≤140, also questions 500 molecular weight cutoff in Lipinski rule of 5) [37] rules. 

Ngoài ra, tổng cộng 55 con đường khác nhau đã được điều chỉnh bởi các benzacetophenone trong các cuộc điều tra trong đó yếu tố gây thiếu oxy (HIF)-1, p53, yếu tố hạt nhân kappa B (NF-kB), thụ thể giống như thu phí, hoại tử khối u yếu tố (TNF), hộp đầu não, phân nhóm O (FoxO), estrogen, Wnt, thụ thể giống NOD và con đường truyền tín hiệu interleukin-17 (IL-17) và tương tác giữa thụ thể cytokine-cytokine đã được xác định được quan tâm trongđiều hòa miễn dịch. Nó đã được báo cáo rằng sự biểu hiện và ổn định HIF được kích hoạt bởi tình trạng thiếu oxy và sinh bệnh học liên quan đến vi khuẩn. Hơn nữa, HIF điều chỉnhchức năng miễn dịch của vật chủ, tăng cường khả năng diệt vi khuẩn của thực bào và sự biệt hóa của các tế bào T, sau đó là hoạt động gây độc tế bào. Ngoài ra, con đường truyền tín hiệu HIF đóng vai trò chính trong quá trình viêm, chuyển hóa và phân cực của đại thực bào, nhiễm vi sinh vật (cả virus và vi khuẩn), trình diện kháng nguyên vàmiễn dịch bẩm sinh[38]. Tương tự như vậy, đường dẫn tín hiệu HIF-1 (hsa04066) đã được xác định là được điều chỉnh thông qua điều chế các gen FLT1, GAPDH, HMOX1, NOS2, TFRC và TIMP1 sẽ đóng vai trò quan trọng trong việc điều khiểnhệ miễn dịchtrong trường hợp nhiễm coronavirus và đối phó với tình trạng viêm ở mô bị ảnh hưởng. Ngoài ra, đường truyền tín hiệu p53 điều khiểnphản ứng miễn dịchthông qua việc kích hoạt giao dịch của các cơ quan quản lý chính củacon đường truyền tín hiệu miễn dịch.  

Hình 10. Các thông số mô tả độ ổn định cấu trúc phức hợp 3CLpro-Carmofur. (a) RMSD của xương sống và phức hợp, (b) RMSF, (c) Rg, (d) SASA, (e) số lượng tương tác Hbond và (f) biểu đồ năng lượng đóng góp nêu bật tầm quan trọng của dư lượng túi liên kết trong phức hợp ổn định sự hình thành.

Hình 11. Các tham số mô tả độ ổn định cấu trúc phức hợp PLpro-4-hydroxycordoin. (a) RMSD của xương sống và phức hợp, (b) RMSF, (c) Rg, (d) SASA, (e) số lượng tương tác liên kết H và (f) biểu đồ năng lượng đóng góp làm nổi bật tầm quan trọng của dư lượng túi liên kết trong tạo phức bền.

Hơn nữa, nhiều gen từ các con đường truyền tín hiệu p53 cũng được báo cáo trong quá trình sản xuất cytokine, cảm biến mầm bệnh, viêm và loại bỏ các tế bào chết [39]. Do đó, các benzacetophenone có thể tham gia vào việc điều chỉnh các gen CASP8, CCND2, CHEK1 và MDM2 từ con đường truyền tín hiệu p53 (hsa04115) và có thể kích hoạt các cytokine để tăng cường khả năng miễn dịch sau khi loại bỏ các mô chết khỏi cơ thể. Các cytokine gây viêm như TNF hoặc IL ảnh hưởng đến các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. Ngoài ra, tầm quan trọng của chúng đã được minh họa bằng cách chấp nhận cơ chế bệnh sinh được tạo ra thông qua sự tắc nghẽn của các cytokine đơn lẻ như IL-6 hoặc TNF [40]. Trong tài liệu này, các benzacetophenone cũng được dự đoán để điều chỉnh nhiều con đường như NF-kB (hsa04064), TNF (hsa04668) và IL-17 (hsa04657) và tương tác thụ thể cytokine-cytokine (hsa04060) có liên quan trực tiếp đến tình trạng viêm các cytokine. Các thụ thể giống như thu phí thường được biểu hiện trong các tế bào lính gác (tế bào đuôi gai và đại thực bào) để nhận ra các phân tử được bảo tồn về mặt cấu trúc có nguồn gốc từ vi khuẩn và đóng một vai trò quan trọng tronghệ thống miễn dịch bẩm sinh. Ngoài ra, chúng tuyển dụng các phân tử bộ điều hợp cụ thể, kích hoạt các yếu tố phiên mã như NF-kB, nêu rõ kết quả của phản ứng miễn dịch bẩm sinh và đóng vai trò quan trọng trong nhiều khía cạnh của phản ứng miễn dịch bẩm sinh đối với mầm bệnh [41]. Ở đây, các benzacetophenone được xác định để điều chỉnh ba protein tức là CASP8, CD14 và CD86 trong lộ trình truyền tín hiệu của thụ thể giống như thu phí. Hơn nữa, phân họ FoxO của các yếu tố phiên mã trán (Fox) đóng một vai trò quan trọng trong tế bào và chức năng cân bằng nội môi củatế bào liên quan đến miễn dịchbao gồm tế bào T, tế bào B, bạch cầu trung tính và các dòng không phải bạch huyết khác [42]. Hơn nữa, benzacetophenone điều chỉnh đường dẫn tín hiệu FoxO (hsa04068) bằng cách điều chỉnh ba protein (CAT, CCND2 và MDM2) dựa trên 130 protein nền với tỷ lệ phát hiện sai là 0,0137. Tương tự như vậy, các thụ thể estrogen đã được thừa nhận để phát triển các tế bào miễn dịch, sau đó là sự tham gia của chúng vào việc truyền tín hiệu steroid bắt đầu từ màng tế bào. Ngoài ra, chúng sản xuất interferon loại I và cũng sản xuất cytokine bẩm sinh và phát triển hoặc thực hiện chức năng đáp ứng của các tế bào miễn dịch bẩm sinh [43]. Tương tự như vậy, công trình hiện tại đã chứng minh benzacetophenone điều chỉnh con đường truyền tín hiệu estrogen (hsa04915) thông qua điều chế ba protein tức là MMP2, PGR và RARA có thể kích hoạt sản xuất interferon và cytokine và giúp đáp ứng nhanh các tế bào miễn dịch. Tương tự như vậy, tín hiệu Wnt đóng một vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh học bao gồm điều hòa tế bào miễn dịch, rất đa dạng trong quá trình phát triển tế bào giết người tự nhiên, khởi tạo tế bào T, hoạt động của đại thực bào trong quá trình sửa chữa mô và quá trình tạo tuyến ức của tế bào T [44]. Ở đây, các phenone benzalaceto điều chỉnh đường dẫn tín hiệu Wnt (hsa04310) thông qua quá trình điều biến ba protein tức là CCND2, CTNNB1 và ​​MMP7, đồng thời có thể góp phần phát triển và điều chỉnh các tế bào giết người tự nhiên, tế bào T và đại thực bào. Tương tự như vậy, các thụ thể giống như NOD có chức năng nhận dạng vi sinh vật và các cơ chế bảo vệ vật chủ được báo cáo và cũng kích hoạt phản ứng miễn dịch bẩm sinh của vật chủ. Ngoài ra, họ thụ thể giống NOD có liên quan đến các tương tác giữa mầm bệnh và phản ứng viêm của vật chủ [45] đã được điều chỉnh thông qua điều chế 3 protein tức là CASP8, CCL2 và CYBA.

Trong tương tác benzacetophenones-mục tiêu-đường dẫn, nhiều tham số của toàn bộ mạng đã được đánh giá. Khả năng kết nối trung bình của tất cả các nút với các nút lân cận của chúng được xác định bởi "kết nối vùng lân cận" [46]. Biến này được xác định trong mạng nói trên bởi những người hàng xóm ở mức 63,8 phần trăm . Ngoài ra, "tính trung tâm giữa các nút" đo tần số nút có mặt trên đường đi ngắn nhất giữa các nút khác. Điều này chỉ ra nút hoạt động như một cầu nối giữa các nút trong mạng. Điều này giúp xác định đường đi ngắn nhất và tần suất các nút độc lập rơi vào một [47] được quan sát là tương quan với số lượng hàng xóm bằng 1. Tương tự, "trung tâm gần gũi" kiểm tra từng nút dựa trên 'độ gần' của chúng với các nút khác và tính toán đường đi ngắn nhất giữa các nút. Điều này giúp hiểu được ảnh hưởng của nút riêng lẻ đối với mạng nhất định một cách nhanh nhất [47]. Trong công việc hiện tại, tính trung tâm của sự gần gũi được quan sát là phụ thuộc vào các nước láng giềng 2%.

Trong quá trình xác định các tác nhân chống vi-rút mới cho vi-rút mới, việc truy tìm đặc tính chống vi-rút đối với một loại vi-rút đã được công nhận rõ ràng có thể là một trò chơi dễ dàng. Giả sử điều này, chúng tôi đã nghiên cứu các phenone benzaceto quan tâm đến phổ sinh học chống vi-rút. Trong nghiên cứu này, người ta đã quan sát thấy rằng các benzacetophenone được chọn có đặc tính chống vi-rút chống lại adeno, cytomegalo, viêm gan, mụn rộp, bệnh đau mắt hột, cúm, á cúm, picorna, thủy đậu, tê giác và vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người. Hơn nữa, phân tích GO cũng xác định quy định của các con đường bệnh truyền nhiễm như nhiễm vi rút u nhú ở người (hsa05165), nhiễm herpesvirus liên quan đến sarcoma Kaposi (hsa05167), sinh ung thư do vi rút (hsa05203), nhiễm HTLV-I (hsa05166), nhiễm herpes simplex (hsa05168) ) và viêm cơ tim do vi-rút (hsa05416) liên quan đến nhiễm vi-rút liên quan đến cơ sở dữ liệu KEGG. Những kết quả này tiếp tục thúc đẩy chúng tôi điều tra đặc tính chống vi-rút có thể xảy ra của benzacetophenone đối với loại coronavirus mới.

Để đánh giá tác dụng chống vi-rút có thể xảy ra của benzalacetophenone đối với SARS-CoV-2, chúng tôi đã sử dụng phương pháp ghép phân tử trong silico và mô phỏng MD rõ ràng toàn nguyên tử để điều tra ái lực liên kết của các phối tử với 3 mục tiêu của vi-rút corona mới, tức là 3CLpro, PLpro và miền liên kết với thụ thể protein tăng đột biến. Ở đây, tất cả các benzacetophenone đều có năng lượng liên kết nhỏ hơn −5.0 kcal/mol. Các hợp chất khác tương tác với cả ba mục tiêu với tối thiểu một tương tác liên kết H ngoại trừ một số ví dụ như 4-chlorochalcone (c4), obochalcolactone (c17), 4′ -O-metylbavachalcone (c22) và mallotophilippen E ( c31) với 3CLpro,2′ -hydroxychalcone (c2), 4-chlorochalcone (c4), 4- hydroxychalcone (c5), okanin (c7), 2′ ,3,4,4′ ,6 ′ -pentahydroxychalcone (c8), chalcone (c10), ( cộng )-tephrosone (c12), pinocembrinchalcone (c13), 4′ -O-metylbavachalcone (c22) và 2′ ,4′ -dihydroxy-6′ - methoxy-3′ ,5′ -dimetylchalcone (c43) với PLpro và 2′ -hydrox ychalcone (c2), 4-chlorochalcone (c4), chalcone (c10), desmethylxan thohumol (c21), 4 ′ -O-metylbavachalcone (c22), 7- methoxypraecansone B (c29), mallotophilippen C (c41) và 2′ ,4′ - dihydroxy-6′ -methoxy-3′ ,5 ′ -dimethylchalcone (c43) với protein tăng đột biến. Ngoài ra, 3CLpro có mặt trong nsp5 trải qua quá trình phân tách tự động và giải phóng tất cả các tiểu đơn vị sao chép xuôi dòng để thay đổi hệ thống ubiquitin ảnh hưởng đến các protein chức năng [48] được nhắm mục tiêu chủ yếu bởi obochalcolactone (c17) với năng lượng liên kết -8,5 kcal/mol tuy nhiên nó không có tương tác liên kết H. Chu kỳ virus của coronavirus được điều hòa bởi các protein sao chép được kích hoạt thông qua pp1a và pp1ab và được xử lý bởi PLpro [49], được điều biến chủ yếu bởi 4-hydroxycordoin (c30) và xanthohumol (c38) với ái lực ràng buộc là – 8,2 kcal/mol bởi cả hai phối tử. Tương tự như vậy, coronavirus sử dụng ACE2 làm cổng để xâm nhập vào tế bào chủ [50,51] và được nhắm mục tiêu chủ yếu bởi abyssinone VI (c1). Những kết quả này phản ánh nhiều phân tử (thuộc loại tương tự) có thể được sử dụng để nhắm mục tiêu vào các vị trí giải phẫu vi-rút khác nhau do ái lực của chúng đối với nhiều protein thông qua lý thuyết tương tác "đa hợp chất (s)-đa protein". Một trong những khía cạnh quan trọng của nghiên cứu được trình bày là việc xác định các chất ức chế sự xâm nhập của virus chiếm 7,71% tổng số benzacetophenone đang được điều tra (Hình 7). Do đó, liên kết của benzacetophenone với miền liên kết với thụ thể protein tăng đột biến đã được thêm vào dưới dạng protein tăng đột biến và là chìa khóa trực tiếp để chà xát cân bằng nội môi của tế bào bình thường. Ngoài ra, một trong những khía cạnh quan trọng cần được xem xét là "thời lượng đúng mục tiêu-đúng phân tử" khi đánh giá không hợp lý có thể gây ra phản ứng nhanh đối với cơ chế bệnh sinh được quan tâm, bao gồm cả COVID-19. Điều này có thể được giải quyết thông qua "đa thành phần -tương tác đa protein" so với lý thuyết tương tác "mục tiêu đơn hợp chất". Ngoài ra, nghiên cứu này đã chỉ ra quy định của một số con đường cụ thể, chẳng hạn như các con đường truyền tín hiệu TNF, NF-kB và IL-17 và tương tác giữa thụ thể cytokine-cytokine (Hình 17) liên quan trực tiếp đếnđiều hòa miễn dịchvà cũng thao túng cơn bão cytokine.

Hình 16. Ma trận tương quan chéo động của các nguyên tử C được quan sát thấy trong phức hợp của benzacetophenone (A, C, E) và thuốc tiêu chuẩn (B, D, F) với 3CLpro, PLpro vàprotein tăng đột biến, tương ứng. Vùng dương, có màu hổ phách, biểu thị chuyển động tương quan mạnh của các nguyên tử C (Cij=1), trong khi vùng âmcác vùng có màu xanh lam, biểu thị các chuyển động phản tương quan (Cij=-1).

Trước đây, nhiều cuộc điều tra đã được thực hiện để thực hiện mô hình tương đồng, lắp ghép phân tử, mô phỏng MD và đánh giá MM-PBSA để ghi lại sự biến đổi vận chuyển thuốc, xác định sự ức chế allosteric protein, ảnh hưởng của chirality trong ức chế enzyme chọn lọc, khám phá chế độ không thể thay đổi của các thụ thể và đánh giá tương tác ligand-protein [52–56]. Tương tự, trong nghiên cứu hiện tại, tính ổn định tương tác giữa các phân tử của các hợp chất chì tiềm năng đã xác định và các phân tử tiêu chuẩn với mục tiêu tương ứng của chúng được phân tích thông qua mô phỏng MD cổ điển trong 150 ns (phức hợp protein tăng đột biến - mallotophilippen D (c42) trong 200 ns). Kết quả cho thấy rằng 3'-(3-metyl-2-butenyl)-4′ -O- -D-glucopyranosyl-4, 2′ -dihydroxychalcone (c35) thể hiện động lực ổn định với 3CLpro so với carmofur phân tử tiêu chuẩn. Trước đây, carmofur đã được báo cáo là có tác dụng ức chế sự nhân lên của coronavirus trong các tế bào Vero E6 (EC50=24.30 μM) bằng cách tương tác với dư lượng Cys145 của 3CLpro [57]. Tương tự như vậy, trong nghiên cứu hiện tại, carmofur được dự đoán sẽ tương tác với dư lượng Cys145 bằng cách cho điểm năng lượng đóng góp là −1,42 kJ/mol, trong khi đó, 3'-(3-metyl-2-butenyl)-4 Các hợp chất ′ -O- -D-glucopyranosyl-4,2′ -dihydroxychalcone ghi được − 4,24 kJ/mol đối với Cys145. Ngoài ra, Cys145–His41 là hai dư lượng thuốc nhuộm xúc tác của 3CLpro đóng vai trò quan trọng trong quá trình phân tách các polyprotein-2 của SARS-CoV [58]. Ngoài ra, các nhóm nghiên cứu khác cũng báo cáo vai trò tiềm năng của việc nhắm mục tiêu Cys145 để thiết kế các loại thuốc kháng vi-rút mới chống lại 3CLpro [59,60]. Thật thú vị, chúng tôi đã quan sát các tương tác vị trí liên kết được bảo tồn (Thr25, Met49 và Met165) trong cả hai hợp chất này trong quá trình mô phỏng MD 150 ns. Tương tự, 4-hydroxycordoin (c30) đã được sàng lọc dưới dạng chất ức chế PLpro và tạo thành một phức chất ổn định so với GRL phân tử tiêu chuẩn-0617. Trước đây, GRL-0617 đã được báo cáo là chất ức chế PLpro mạnh trong các tế bào Vero E6 bị nhiễm SARS-CoV-2 với IC50 là 2,1 μM [61, 62]. Trong nghiên cứu hiện tại, cả GRL-0617 và 4-hydroxycordoin (c30) đều hình thành RMSD ổn định và chia sẻ các tương tác chung với Ile223 và Pro248 trong suốt quá trình sản xuất MD 150 ns và 200 ns, tương ứng và cho thấy cả hai đều phù hợp tấn công như chất ức chế PLpro.

Ngoài ra, trước đây, Bojadzic et al. đã báo cáo DRI-C23041 ức chế miền RBD protein tăng đột biến với IC50 là 0,52 μM [63]. Trong nghiên cứu hiện tại, mallotophilippen D (c42) được xác định là chất điều hòa pro tein tăng đột biến và cho thấy ái lực liên kết tốt hơn với miền RBD của protein tăng đột biến so với phân tử tiêu chuẩn DRI-C23041. Kết quả MM-PBSA cho thấy mallotophilippen D (c42) sở hữu năng lượng tự do liên kết là −34,10 kcal/mol, trong khi đó, −3,10 kcal/mol bởi DRI-C23041 cho thấy ái lực cao hơn của mallotophilippen D (c42) với protein tăng đột biến . Ngoài ra, cả DRI-C23041 và mallotophilippenD (c42) đều được phát hiện tương tác với phần dư phổ biến Leu368 của miền RBD protein tăng đột biến trong quá trình mô phỏng MD 150 ns. Việc điều tra các phức hợp cho PCA và DCCM cũng chứng minh rằng các chalcone có 3CLpro, PLpro và protein tăng đột biến được cân bằng và ổn định tốt trong quá trình mô phỏng thông qua việc chiếm không gian hình dạng tương đối ít hơn và tính linh hoạt về hình dạng với số lượng cấu hình đa dạng tối thiểu so với các phân tử tiêu chuẩn. Đương đại, 4-hydroxycordoin (c30), một hợp chất có điểm tương đồng với thuốc cao nhất quy định 9 protein tức là FLT1, CD86, CASP8, RARA, KLK3, PLAT, CTNNB1, HMOX1 và TOP2A trong đó 6 protein tức là CASP8, CTNNB1, TOP2A, CD86, PLAT và HMOX1 được cho là có liên quan đến nhiễm vi-rút. CASP8 mã hóa caspase 8; một mầm bệnh vi rút nhắm vào tế bào apoptotic phụ thuộc vào CASP8-và con đường chết tế bào hoại tử phụ thuộc vào protein tương tác với thụ thể (RIP) 1 và 3. Do đó, việc có được hoạt động CASP8 sẽ ngăn chặn RIP1 và 3 để củng cố vai trò trong việc bảo vệ vật chủ chống lại mầm bệnh virus nội bào [64]. Tương tự, CTNNB1 mã hóa catenin -1 và chịu trách nhiệm tổng hợp protein interferon [65], đồng thời là bộ điều biến chính của phản ứng miễn dịch. Ngoài ra, nó có thể can thiệp vào nhiễm virus [66]. Tương tự như vậy, TOP2A mã hóa topoisomerase 2 và sự ức chế của nó gây ra tổn thương axit deoxyribonucleic telomeric và rối loạn chức năng tế bào T trong quá trình nhiễm virus mãn tính [67]. Hơn nữa, CD86 mã hóa CD kháng nguyên kích hoạt tế bào lympho T86 và kiểm soát CD8 kháng vi-rút cộng với chức năng Tế bào T và giám sát miễn dịch [68]. PLAT mã hóa chất kích hoạt plasminogen và góp phần gây ra tình trạng viêm phổi nguy hiểm và hình thành cục máu đông fibrin cục bộ; có thể liên quan đến việc bảo vệ vật chủ chống lại nhiễm vi-rút cúm [69]. Tương tự như vậy, HMOX1 mã hóa heme oxygenase 1. Trước đây, protein khung đọc mở 3a của SARS-CoV-2 đã được báo cáo là liên kết với protein HMOX1 của con người với độ tin cậy cao. Con đường HMOX1 có thể ức chế sự kết tập tiểu cầu và có thể có đặc tính chống huyết khối và chống viêm, trong số những đặc tính khác, tất cả đều là những tình trạng y tế quan trọng được quan sát thấy ở bệnh nhân COVID-19 [70].

Trước đây, người ta đã chỉ ra rằng RNA bộ gen của SARS-CoV-2 có thể thao túng các gen miễn dịch và tước bỏ chức năng của chúng. Ngoài ra, người ta đã chỉ ra rằng RNA bộ gen có thể kích hoạt các tương tác interleukin và cũng có thể kích hoạt cơn bão cytokine [71]. Ngoài ra, một nghiên cứu khám phá phần bit của microRNA (miRNA) trong nhiễm trùng COVID để tránh bị phản ứng miễn dịch nhận ra và tấn công. Ngay lập tức, SARS-CoV-2 có thể hoạt động như bông hoặc miếng bọt biển để hấp thụ miRNA và buộc hệ thống miễn dịch bị rối loạn chức năng. Ngoài ra, nó mã hóa miRNA của nó, xâm nhập vào tế bào vật chủ và được hệ thống miễn dịch của vật chủ nhận ra [72].

Do benzacetophenones (chalcones) được báo cáo trong việc điều khiển phản ứng miễn dịch [11], và RNA liên quan đến quá trình tổng hợp gen miễn dịch, vai trò có thể xảy ra của chúng trong việc điều khiển vật chủ tương tác RNA bộ gen cần được nghiên cứu thêm.

5. Kết luận

Nghiên cứu hiện tại đã điều tra nhiều benzacetophenone như một chất tăng cường miễn dịch và phổ kháng vi-rút của chúng chống lại SARS-CoV-2. Nghiên cứu này đã báo cáo các chất kháng vi-rút chì có thể là abyssinone VI (c1), isobutrin (c16), obochalcolactone (c17), 4-hydroxycordoin (c30),3'-(3-methyl-2-butenyl )-4′-O- -D-glucopyranosyl-4,2′-dihydrox ychalcone (c35), xanthohumol (c38) và 4-mallotophilippen D (c42) chống lại COVID -19 bằng cách nhắm mục tiêu 3CLpro, PLpro và protein tăng đột biến. Ngoài ra, phân tích làm giàu đã xác định quy định của nhiều

các con đường như HIF-1, p53, NF-kB, thụ thể giống Toll, TNF, FoxO, estrogen, Wnt và IL-17. Ngoài ra, các thụ thể giống như NOD và thụ thể cytokine-cytokine đã được kích hoạt có liên quan trực tiếp đến việc điều chỉnh hệ thống miễn dịch và điều khiển cơn bão cytokine. Tương tự như vậy, đã có sự kích hoạt nhiều con đường chống lại sự lây nhiễm của vi rút và vi khuẩn và bãi bỏ quy định nội tiết trong đó hệ thống miễn dịch chủ yếu bị tổn hại. Những kết quả này gợi ý lựa chọn điều trị của (các) dẫn xuất benzacetophenone chống lại COVID-19. Giới hạn ở những phát hiện hiện tại, chúng tôi chỉ ra rằng những phát hiện được trình bày trong công trình này dựa trên các mô phỏng bộ xử lý cần được xác nhận thêm bằng các giao thức thử nghiệm trong phòng thí nghiệm ướt.

Người giới thiệu

[1] AR Fehr, S. Perlman, Vi-rút corona: tổng quan về quá trình sao chép và sinh bệnh học của chúng, Phương pháp Mol. sinh học. 1282 (2015) 1–23, https://doi.org/10.1007/978- 1-4939-2438-7_1.

[2] Y. Dong, X. Mo, Y. Hu, X. Qi, F. Jiang, Z. Jiang, S. Tong, Dịch tễ học về COVID-19 ở trẻ em ở Trung Quốc, Nhi khoa 145 (2020), e20200702, https://doi.org/ 10.1542/peds.2020-0702.

[3] CJ Andersen, KE Murphy, ML Fernandez, Tác động của bệnh béo phì và hội chứng chuyển hóa đối với khả năng miễn dịch, Adv. Dinh dưỡng. 7 (2016) 66–75, https://doi.org/10.3945/ an.115.010207.

[4] SG Deeks, BD Walker, Phản ứng miễn dịch đối với nhiễm vi-rút AIDS: tốt, xấu hoặc cả hai, J. Clin. Đầu tư. 113 (2004) 808–810, https://doi.org/10.1172/JCI21318.

[5] M. Gendrot, E. Javelle, A. Clerc, H. Savini, B. Pradines, Chloroquine như một tác nhân dự phòng chống lại COVID-19, Int. J. Kháng vi sinh vật. Đặc vụ 55 (2020), 105980, https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105980.

[6] V. Mody, J. Ho, S. Wills, A. Mawri, L. Lawson, MCCJC Ebert, GM Fortin, S. Rayalam, S. Taval, Xác định 3-chymotrypsin like protease (3CLPro) chất ức chế dưới dạng tác nhân-2 chống SARS-CoV tiềm năng, Commun Biol 4 (2021) 93, https://doi.org/10.1038/s42003-020-01577-x.

[7] D. Shin, R. Mukherjee, D. Grewe, D. Bojkova, K. Baek, A. Bhattacharya, L. Schulz, M. Widera, AR Mehdipour, G. Tascher, P. P. Geurink, A. Wilhelm, G.J. van der Heden van Noort, H. Ovaa, S. Müller, KP Knobeloch, K. Rajalingam, BA Schulman, J. Cinatl, G. Hummer, S. Ciesek, I. Dikic, Papain-like protease điều chỉnh SARS-CoV{{ 3}} sự lây lan của virus và khả năng miễn dịch bẩm sinh, Nature 587 (2020) 657–662, https://doi.org/10.1038/s41586-020-2601-5.

[8] Y. Huang, C. Yang, XF Xu, W. Xu, SW Liu, Các đặc tính cấu trúc và chức năng của protein tăng đột biến-2 SARS-CoV: tiềm năng phát triển thuốc chống vi-rút cho COVID-19, Acta dược phẩm. Tội. 41 (2020) 1141–1149, https://doi.org/10.1038/s41401-020- 0485-4.

[9] F. Yazdanpanah, MR Hamblin, N. Rezaei, Thehệ miễn dịchvà COVID-19: bạn hay thù, Life Sci. 256 (2020), 117900, https://doi.org/10.1016/j. lfs.2020.117900.

[10] Z. Rozmer, P. Perj´esi, Chalcone tự nhiên và các hoạt động sinh học của chúng, Hóa thực vật Rev. 15 (2016) 87–120, https://doi.org/10.1007/s11101-014- 9387-8.

[11] JS Lee, SN Bukhari, NM Fauzi, Ảnh hưởng của dẫn xuất chalcone đối với những người chơi hệ thống miễn dịch, Thuốc Des DevelTher 9 (2015) 4761–4778, https://doi.org/ 10.2147/DDDT.S{{7 }}.

[12] D. Zhou, D. Xie, F. He, B. Song, D. Hu, Tính chất kháng vi-rút và tương tác của các dẫn xuất chalcone mới có chứa hợp chất purine và benzenesulfonamide, Bioorg. y tế. hóa học. Lett 28 (2018) 2091–2097, https://doi.org/10.1016/j. bmcl.2018.04.042.

[13] X. Tang, S. Su, M. Chen, J. He, R. Xia, T. Guo, Y. Chen, C. Zhang, J. Wang, W. Xue, Các dẫn xuất chalcone mới có chứa 1, 2,4-phân tử triazine: thiết kế, tổng hợp, hoạt động kháng khuẩn và kháng vi-rút, RSC Adv. 9 (2019) 6011–6020, https://doi. org/10.1039/C9RA00618D.

[14] Y. Fu, D. Liu, H. Zeng, X. Ren, B. Song, D. Hu, X. Gan, Dẫn xuất chalcone mới: tổng hợp, hoạt tính kháng vi rút và cơ chế tác dụng, RSC Adv. 10 (2020) 24483–24490, https://doi.org/10.1039/D0RA03684F.

[15] A. Lagunin, S. Ivanov, A. Rudik, D. Filimonov, V. Poroikov, DIGEP-Pred: dịch vụ web để dự đoán in silico về hồ sơ biểu hiện gen do thuốc gây ra dựa trên công thức cấu trúc, Tin sinh học 29 (2013) 2062–2063, https://doi.org/ 10.1093/bioinformatics/btt322.

[16] CA Lipinski, Các hợp chất giống như chì và thuốc: cuộc cách mạng quy tắc năm, Thuốc Discov. Hôm nay Technol. 1 (2004) 337–341, https://doi.org/10.1016/j. đtec.2004.11.007.