Nhiễu xuyên âm giữa các con đường sửa chữa DNA khác nhau góp phần gây ra các bệnh thoái hóa thần kinh Phần 3

5.1. DDR và ​​Autophagy

Giải phóng mặt bằng tổng hợp không hiệu quả cho thấy khả năng tự động bị lỗi là một trong những đặc điểm chung của NDD. Trong quá trình sinh bệnh AD, cả quá trình tổng hợp autophagosome bị suy yếu và độ thanh thải của chất nền autophagic đều bị suy giảm [152–154].

Autophagy là một quá trình tự phân hủy và tái chế các tế bào, có thể giúp chúng ta loại bỏ các bào quan và protein bị lão hóa, hư hỏng và vô dụng. Tuy nhiên, với sự gia tăng của tuổi tác và thói quen sinh hoạt không tốt, chức năng tự thực của cơ thể con người dần suy giảm, điều này có thể gây tổn hại đến sức khỏe và trí nhớ của chúng ta.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng có mối quan hệ chặt chẽ giữa bệnh tự thực và trí nhớ. Sự suy giảm chức năng autophagy sẽ dẫn đến sự tích tụ rác thải trong tế bào não, từ đó ảnh hưởng đến quá trình trao đổi chất và truyền tín hiệu bình thường trong tế bào, dẫn đến mất trí nhớ và suy giảm nhận thức. Quá trình autophagy bình thường có thể thúc đẩy quá trình tái tạo và đổi mới tế bào não, duy trì sức khỏe của tế bào não và do đó giúp cải thiện trí nhớ và khả năng nhận thức.

Do đó, chúng ta phải tích cực duy trì chức năng autophagy và cải thiện mức độ autophagy của mình thông qua thói quen sống tốt và điều chỉnh chế độ ăn uống. Ví dụ, chúng ta nên tránh ăn quá nhiều thực phẩm không tốt cho sức khỏe như nhiều đường và nhiều chất béo, đồng thời ăn nhiều trái cây và rau quả, ngũ cốc nguyên hạt và các thực phẩm khác giàu chất chống oxy hóa và cellulose, có thể giúp giảm việc tạo ra các gốc tự do và thúc đẩy quá trình hình thành các gốc tự do. quá trình tự thực. Ngoài ra, chúng ta nên duy trì vận động vừa phải, giữ tâm trạng vui vẻ, tránh căng thẳng và lo lắng quá mức, v.v., điều này sẽ giúp cải thiện chứng tự kỷ và duy trì một bộ não khỏe mạnh và trí nhớ tốt.

Nhìn chung, thực sự có mối quan hệ chặt chẽ giữa bệnh tự thực và trí nhớ, nhưng chúng ta có thể duy trì mức độ tự thực của mình thông qua việc điều chỉnh lối sống và chế độ ăn uống phù hợp, bảo vệ não và trí nhớ, đồng thời hướng tới một cuộc sống khỏe mạnh và tích cực hơn. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ và Cistanche có thể cải thiện đáng kể trí nhớ vì Cistanche còn có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng rất quan trọng đối với trí nhớ và học tập. Ngoài ra, Cistanche cũng có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy việc cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo rằng não có đủ dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.

Bấm biết bổ sung để cải thiện trí nhớ

Sự tích lũy của -SYN trong PD cho thấy rối loạn chức năng tự thực qua trung gian người đi kèm (CMA), một tác nhân chính dẫn đến sự xuống cấp tự thực của -SYN [155].

Đột biến ở nhiều thụ thể tự thực, bao gồm SQSTM1/p62 [155], OPTN và UBQLN2, có liên quan đến sinh bệnh học của ALS [156–158]. Mối liên hệ giữa DDR và ​​quá trình tự thực là nguyên nhân trực tiếp của NDD vẫn chưa được thiết lập rõ ràng, mặc dù tài liệu cho thấy mối liên hệ gián tiếp giữa bộ máy sửa chữa DNA và quá trình tự thực thông qua các con đường khác nhau, không độc quyền [159–161].

Kích hoạt ATM có thể gây ra cảm ứng autophagy thông qua 50 protein kinase được kích hoạt AMP (AMPK) để đáp ứng với ROS [162,163]. Trong khi tế bào thần kinh Atm-/− biểu hiện khả năng tự thực bất thường, thì bản thân ATM được xử lý thông qua quá trình thoái hóa tự thực [164]. Những con chuột bị loại bỏ Parp1 bị bỏ đói cấp tính biểu hiện khả năng tự thực của gan bị thiếu hụt, ngụ ý vai trò sinh lý của PARP1 trong quá trình tự thực do đói [165].

Mối liên kết giữa DDR và ​​quá trình tự thực có vẻ như hai chiều, vì đã loại bỏ BECLIN1, một loại protein liên quan đến quá trình cảm ứng quá trình tự thực, làm giảm hoạt động và mức độ của các protein HR và NHEJ quan trọng, đồng thời cũng làm giảm sự hình thành phức hợp DNA-PK [166,167].

SQSTM1/p62 đã được chứng minh là có khả năng điều chỉnh tỷ lệ giữa HR và NHEJ bằng cách thúc đẩy quá trình chiếu xạ sau này [168]. CMA điều chỉnh mức CHK1 và ngăn chặn quá trình tăng phospho và mất ổn định của phức hợp MRN [169]. Sản phẩm dịch mã của gen liên quan đến kháng bức xạ tia cực tím (UVRAG), một nhân tố quan trọng trong việc bắt đầu quá trình tự thực, tuần tra hoạt động sửa chữa DSB thông qua liên kết trực tiếp với DNA-PK trong NHEJ [170].

Điều thú vị là tổn thương DNA có thể gây ra hiện tượng ăn nguyên bào, có thể đóng vai trò bảo vệ tế bào chống lại sự chết tế bào do tổn thương DNA [171]. Mặc dù chưa được khám phá về DDR, nhưng nhóm của chúng tôi gần đây đã cho thấy sự gây ra căng thẳng nội chất (stress ER) qua trung gian quá trình tự thực bào ủng hộ sự sống sót sau cảm ứng ROS do bức xạ gây ra [172].+

5.2. DDR và ​​viêm thần kinh

Viêm thần kinh là một hiện tượng phổ biến khác được nhận thấy ở các NDD khác nhau. Chu kỳ ác tính được cho là đang hoạt động, liên quan đến tình trạng viêm thần kinh, stress oxy hóa và thoái hóa thần kinh [173,174].

Bản thân tình trạng viêm có thể gây ra tổn thương DNA thông qua việc tạo ra ROS và các loại nitơ phản ứng (RNS). Tình trạng viêm không chỉ làm tăng các tổn thương DNA gây đột biến, chẳng hạn như 8-nitroguanidine và 8-oxoG mà còn tác động tiêu cực đến khả năng sửa chữa DNA bằng cách ức chế nhiều enzyme sửa chữa DNA quan trọng [175,176].

Sun et al. đã thiết lập mối liên hệ trực tiếp giữa DNA bị tổn thương và tình trạng viêm thần kinh [177].

Khi liên kết với DNA tế bào chất, cGAS chuyển đổi ATP và GTP thành GMP-AMP tuần hoàn (cGMP), liên kết và kích hoạt chất kích thích protein lưới nội chất của các gen interferon (STING), cuối cùng tạo ra sự sản xuất interferon loại I thông qua các yếu tố phiên mãNF-kB và IRF3 [178].

Sự kích hoạt của cGAS-STING đã được thấy trong một số NDD: mô hình chuột thiếu Atm với các kiểu hình viêm thần kinh và thoái hóa thần kinh, sự tích lũy DNA tế bào dẫn đến tăng cường mức độ phosphoryl hóa TBK1 (biểu thị sự kích hoạt STING) đã được quan sát thấy ở nhiều loại tế bào khác nhau, bao gồm cả microglia [179].

Xu và cộng sự. đã chứng minh rằng cGAMP có thể ngăn chặn AD bằng cách nâng cao mức TREM2 [180]. Các tế bào thần kinh vận động của bệnh nhân ALS có nguồn gốc từ IniPSC, TDP-43 đã kích hoạt giải phóng mtDNA, dẫn đến kích hoạt cGAS-STING và tình trạng viêm thần kinh đã được chứng minh [181].

Việc tạo ra IL6 để đáp ứng với mtDNA không có tế bào lưu hành đã được báo cáo trong huyết thanh của bệnh nhân Parkinson [182]. Do đó, tình trạng viêm qua trung gian cGAS-STING nổi lên như một đặc điểm chung khác của NDD.

Tóm lại, các protein DDR riêng lẻ có thể tham gia vào nhiều NDD (Hình 2) và có thể gây ra các đặc điểm thoái hóa thần kinh thông qua sự tương tác của chúng với các quá trình tế bào khác nhau (Hình 3).

6. Hệ thống mô hình để nghiên cứu NDD và liệu pháp điều trị

Mặc dù mô não sau khi chết rất hữu ích trong việc lập bản đồ những khác biệt chính về cấu trúc hoặc phân tử trong các dấu hiệu DDR ở giai đoạn cuối của NDD, nhưng nó có khả năng giải thích các cơ chế bệnh tật còn hạn chế.

Do đó, các mô hình động vật vẫn là công cụ thiết yếu để nghiên cứu các cơ chế thúc đẩy quá trình thoái hóa thần kinh ở góc độ vòng đời. Việc lựa chọn các nghiên cứu liên kết DDR với NDD bằng cách sử dụng các hệ thống mô hình khác nhau đã thảo luận ở trên hoặc đề xuất các mô hình thích hợp để nghiên cứu nhiễu xuyên âm này được tóm tắt trong Bảng 1.

Như đã thấy rõ từ phần thảo luận ở trên, loài gặm nhấm vẫn là động vật mẫu được sử dụng rộng rãi nhất. Ví dụ: đối với AD, có hơn hai trăm mô hình loài gặm nhấm khác nhau (https://www.alzforum.org/research-models/search (truy cập vào ngày 19 tháng 2 năm 2021)).

Tuy nhiên, không có mô hình nào tóm tắt lại tất cả các kiểu hình chính được thấy trong bệnh ở người, minh họa sự cần thiết của các mô hình tốt hơn để mô hình hóa NDD ở người.

Động vật không xương sống tương đối rẻ tiền để duy trì và có vòng đời và chu kỳ sinh sản ngắn. Những đặc tính này làm cho các mô hình không có xương sống có thể được sàng lọc bằng thuốc và di truyền.

Tuyến trùng Caenorhabditis elegans (C. Elegans) là một ví dụ về loài động vật có cơ thể trong suốt cho phép theo dõi quá trình thoái hóa thần kinh trong cơ thể. Hiện có sẵn các mô hình động vật được nhân hóa trong đó động vật chuyển gen biểu hiện -SYN ở người [187,188], A 1–42, TAU [189,190 ], TDP-43 và SOD1 [191–193].

Sự tồn tại của các thử nghiệm hành vi giúp nghiên cứu khả năng tồn tại và chức năng của từng tế bào thần kinh trong suốt quá trình sống tự nhiên. Do đó, động vật đơn giản mang lại cơ hội tuyệt vời để nghiên cứu tác động tổng hợp của các yếu tố rủi ro di truyền và môi trường cùng với sự lão hóa, yếu tố rủi ro quan trọng nhất đối với NDD.

Liên quan đến sự đóng góp của DDR, C. Elegans có ít gen sửa chữa DNA dư thừa hơn, khiến nó trở thành một công cụ tuyệt vời để xác định xem liệu các protein sửa chữa DNA có ảnh hưởng đến quá trình thoái hóa thần kinh hay không và như thế nào. Một hạn chế củaC. Elegans là nó không có não. Vì vậy, các mô hình động vật có xương sống là cần thiết. Trong số này, Danio rerio (D. rerio) ngày càng phổ biến vì nó có mạch máu và não được ngăn cách bởi hàng rào máu não [194–196].

Sự phát triển của công nghệ iPSC ở người đã mở ra cánh cửa cho việc mô hình hóa các bệnh não phức tạp. Các giao thức đã được thiết lập sẵn có để tạo ra nhiều loại tế bào não khác nhau từ iPSC có nguồn gốc từ bệnh nhân trong môi trường nuôi cấy đơn lớp hai chiều (2D) và sử dụng chúng cho mô hình AD [197,198], ALS [199–201] và PD [202,203].

Khả năng giới thiệu chỉnh sửa bộ gen trong iPSC (ví dụ, thông qua CRISPR/CAS9) làm tăng thêm tiềm năng của các tế bào này trong việc nghiên cứu vai trò cụ thể của từng gen riêng lẻ. Ngoài ra, vai trò của các loại tế bào não khác (bao gồm cả tế bào thần kinh đệm, cũng có nguồn gốc từ iPSC) có thể được nghiên cứu trong các hệ thống đồng nuôi cấy được phát triển gần đây [204].

Tuy nhiên, hệ thống nuôi cấy 2D không tóm tắt lại được sự phức tạp của não và các kiểu hình như tập hợp protein ngoại bào rất khó quan sát. Do đó, iPSC 2D không phải là lựa chọn ưu tiên nhất để tạo mô hình NDD.

Việc tự tổ chức các cơ thể phôi thai từ iPSC, còn được gọi là mô hình cơ quan 3D, có thể cho phép chúng ta nghiên cứu sự phát triển của tế bào và tương tác giữa các tế bào trong môi trường vi mô não người 3D [205].

Những tiến bộ trong hệ thống nuôi cấy 3D đã dẫn đến sự hình thành của nhiều loại tế bào não và các vùng não cụ thể trong các cơ quan này (não nhỏ) [206]. Các cơ quan vỏ não trước, các cơ quan não giữa và các nhân vật thần kinh vận động có nguồn gốc từ AD và HD, PD và iPSC của bệnh nhân ALS, tương ứng, có thể hiển thị các kiểu hình mô hồng cầu và do đó, có thể rất hữu ích để hiểu các NDD phức tạp này (Hình 4) [207–213].

Hình 4. Tiềm năng của iPSC 2D và organoid 3D để mô hình hóa NDD. Nguyên bào sợi da có nguồn gốc từ bệnh nhân NDD có thể được lập trình lại thành iPSC. Những iPSC này có thể được phân biệt thành nhiều loại tế bào não khác nhau bao gồm các loại tế bào thần kinh, microglia khác nhau, v.v.

Các cơ quan 3D có nguồn gốc từ iPSC chứa hầu hết các loại tế bào não (ngoại trừ microglia và mạch máu, có thể được nuôi cấy cùng với các cơ quan 3D) và có thể biểu hiện các kiểu hình bệnh chính. Các ứng dụng khác nhau của các hệ thống mô hình này cũng đã được trình bày. Được tạo bằng BioRender.com.

7. Kết luận

Tóm lại, cả việc bảo vệ chống oxy hóa và sửa chữa DNA đều ngăn ngừa sự tích tụ các tổn thương DNA và do đó chống lại sự phát triển của NDD. Một ví dụ về khả năng bảo vệ chống oxy hóa là superoxide dismutase1 (SOD1) có tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh chống lại nhiễm độc thần kinh qua trung gian amyloid (A) [214]. Cả sự biểu hiện quá mức của loại SOD1 hoang dã và các đột biến trong SOD1 đều có liên quan đến một số NDD liên quan đến tuổi tác [11,215,216].

Một số thử nghiệm lâm sàng đang nhắm mục tiêu SOD1 kiểu hoang dã hoặc SOD1 đột biến để ngăn chặn sự kết tụ và sai lệch trong NDD, và một oligonucleotide antisense hiện đang trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III (NCT02623699).

Một phân tử nhỏ, Arimoclomol, thúc đẩy sự gấp nếp thích hợp của SOD1 trong mạng lưới nội chất (ER) [11], đang trong thử nghiệm giai đoạn III (NCT03491462). Liệu việc nhắm mục tiêu sửa chữa DNA hay DDR có thể được phát triển thành các lựa chọn điều trị chống lại NDD hay không vẫn còn là được làm rõ.

Tuy nhiên, sự xuất hiện của SSB kích hoạt PARP1, một phát hiện phổ biến trong NDD và sự sẵn có của các chất ức chế PARP1 cho thấy rằng đây có thể là một con đường để theo đuổi. Tuy nhiên, việc nhắm mục tiêu trực tiếp vào PARP1 có nguy cơ gây ra tác động xấu lên các tế bào và hệ thống mô khác. Một hậu quả của việc kích hoạt quá mức PARP1 là sự suy giảm NAD+ của tế bào, là chất nền của PARP1.

Trong nghiên cứu trước đây của chúng tôi, chúng tôi đã chỉ ra rằng việc tăng mức NAD+ là một chiến lược đầy hứa hẹn để kích thích sửa chữa DNA và ngăn ngừa thoái hóa thần kinh trong các bệnh sửa chữa DNA hiếm gặp [140,146,184]. Để khám phá thêm tiềm năng điều trị của DDR, có thể sử dụng các nghiên cứu đa loài trong đó các hệ thống mô hình khác nhau được kết hợp để tóm tắt lại các khía cạnh khác nhau của những căn bệnh phức tạp này.

Các mô hình organoid 3D có nguồn gốc từ iPSC nổi lên như một hệ thống mô hình đầy hứa hẹn có thể nắm bắt được tính phức tạp của DDR và ​​nhiễu xuyên âm của nó với các quá trình tế bào khác quan trọng để duy trì sức khỏe tế bào thần kinh.

Đóng góp của tác giả: Conceptualization, HN và KS; phương pháp luận, SG; phần mềm, PY, TS và K.S.; xác nhận, SG, PY, TS, HN và KS; phân tích hình thức, SG; điều tra, SG; tài nguyên,HN và KS; quản lý dữ liệu, SG, PY, TS và KS; viết-bản thảo chuẩn bị SG, PY,TS, HN, KS; viết-xem xét và biên tập, SG, PY, TS, HN, KS; trực quan hóa, SG,HN và KS; giám sát, HN và KS; quản lý dự án, SG, HN, KS; mua lại tài trợ, HN Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản đã xuất bản của bản thảo.

Tài trợ: Nghiên cứu này được tài trợ bởi Cơ quan Y tế Khu vực Đông Nam Bộ (Dự án số 279922 và 2017029) và Hội đồng Nghiên cứu Na Uy (Số tài trợ 302483).

Tuyên bố của Ban Đánh giá Thể chế: Không áp dụng.

Tuyên bố đồng ý sau khi được thông báo: Không áp dụng.

Tuyên bố về tính sẵn có của dữ liệu: Không có dữ liệu mới nào được tạo hoặc phân tích trong nghiên cứu này. Chia sẻ dữ liệu không áp dụng cho bài viết này.

Lời cảm ơn: Chúng tôi xin cảm ơn Ellen Tenstad @ScienceShaped, Carina Knudson và FranciscoJosé Naranjo Galindo đã giúp đỡ về minh họa đồ họa và Evandro Fei Fang, Diana L. Border và Lisa Lirussi đã giúp đọc bản thảo.

SG và PY được tài trợ bởi Cơ quan Y tế Khu vực Đông Nam Bộ (Dự án số 279922 và 2017029) và TSG được tài trợ bởi Hội đồng Nghiên cứu Na Uy (Cấp số 302483).

Xung đột lợi ích: Chúng tôi xác nhận rằng tất cả các tác giả không có xung đột lợi ích đối với bản thảo này.

Tài liệu tham khảo

1. Delaney, S.; Jarem, DA; Volle, CB; Yennie, CJ Hậu quả hóa học và sinh học của guanine bị oxy hóa trong DNA.Radic tự do. Res. 2012, 46, 420–441. [Tham khảo chéo]

2. Sheng, Z.; Được rồi, S.; Tsuchimoto, D.; Abolhassani, N.; Nomaru, H.; Sakumi, K.; Yamada, H.; Nakabeppu, Y. 8-Oxoguanine gây thoái hóa thần kinh trong quá trình sửa chữa cắt bỏ base DNA qua trung gian MUTYH. J. Lâm sàng. Điều tra. 2012, 122, 4344–4361. [Tham khảo chéo]

3. Krokan, HE; Draglos, F.; Slupphaug, G. Uracil trong Sự xuất hiện DNA, hậu quả và sửa chữa. Oncogene 2002, 21, 8935–8948.[CrossRef]

4. Lindahl, T.; Nyberg, B. Tốc độ khử tinh khiết của axit deoxyribonucleic tự nhiên. Hóa sinh 1972, 11, 3610–3618. [Tham khảo chéo]

5. Chin-Chan, M.; Navarro-Yepes, J.; Quintanilla-Vega, B. Các chất ô nhiễm môi trường là yếu tố nguy cơ gây rối loạn thoái hóa thần kinh: Bệnh Alzheimer và Parkinson. Đằng trước. Khoa học thần kinh tế bào. 2015, 9, 124. [Tham khảo chéo]

6. Ramachandiran, S.; Hansen, JM; Jones, DP; Richardson, JR; Miller, GW Các cơ chế khác nhau của độc tính paraquat, MPP+, androtenone: Quá trình oxy hóa hoạt hóa thioredoxin và caspase-3. Chất độc. Khoa học. 2007, 95, 163–171. [Tham khảo chéo]

7. Hầu, Y.; Dân, X.; Babbar, M.; Ngụy, Y.; Hasselbalch, SG; Croteau, DL; Bohr, VA Lão hóa là yếu tố nguy cơ của bệnh thoái hóa thần kinh. Nat. Mục sư Neurol. 2019, 15, 565–581. [CrossRef] [PubMed]

8. Wyss-Coray, T. Lão hóa, thoái hóa thần kinh và trẻ hóa não. Thiên nhiên 2016, 539, 180–186. [CrossRef] [PubMed]

9. Lopez-Otin, C.; Blasco, MA; Gà gô, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Dấu hiệu lão hóa. Ô 2013, 153, 1194–1217. [CrossRef][PubMed]

10. Fang, EF; Scheibye-Knudsen, M.; Chua, KF; Mattson, nghị sĩ; Croteau, DL; Bohr, VA Thiệt hại DNA hạt nhân báo hiệu tomitochondria trong quá trình lão hóa. Nat. Linh mục Mol. Tế bào sinh học. 2016, 17, 308–321. [Tham khảo chéo]

11. Trist, BG; Davies, KM; Cottam, V.; Genoud, S.; Ortega, R.; Roudeau, S.; Carmona, A.; De Silva, K.; Wasinger, V.; Lewis, SJG; và cộng sự. Bệnh xơ cứng teo cơ giống như bệnh superoxide dismutase 1 có liên quan đến mất tế bào thần kinh ở não bệnh Parkinson. Acta Neuropathol. 2017, 134, 113–127. [Tham khảo chéo]

12. Rulten, SL; Caldecott, KW Sửa chữa đứt gãy chuỗi DNA và thoái hóa thần kinh. Sửa chữa DNA 2013, 12, 558–567. [Tham khảo chéo]

For more information:1950477648nn@gmail.com