Axit deoxycholic và nguy cơ biến cố tim mạch, ESKD và tử vong ở bệnh thận mạn: Nghiên cứu CRIC
Nov 03, 2023
Cơ sở lý luận & Mục tiêu:Nồng độ axit deoxycholic tăng cao(DCA) có liên quan đến các kết quả bất lợi và có thể góp phần gây vôi hóa mạch máu ở bệnh nhân mắc bệnhbệnh thận mãn tính(CKD). Chúng tôi đã kiểm tra giả thuyết rằng mức độ DCA tăng cao có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnhbệnh tim mạch, tiến triển bệnh thận mạnvà tử vong ở bệnh nhân CKD.
Thiết kế nghiên cứu: Triển vọngnghiên cứu đoàn hệ quan sát.
Bối cảnh & Người tham gia: Chúng tôi bao gồm 3.147 người tham gia nghiên cứu đoàn hệ về suy thận mãn tính có mức DCA lúc đói. Độ tuổi trung bình là 59 ± 11 tuổi, 45,3% là phụ nữ, 4{11}},6% là người Mỹ gốc Phi và tốc độ lọc cầu thận ước tính trung bình là 42,5 ± 16,0 mL/phút/1,73 m2.
Dự đoán: Mức DCA lúc đói trongSuy thận mãn tínhNhững người tham gia nghiên cứu đoàn hệ.
Kết quả: Nguy cơ xơ vữa động mạch và suy tim,bệnh thận giai đoạn cuối(ESKD) vàmọi nguyên nhân tử vong.
Phương pháp phân tích: Chúng tôi đã sử dụng hồi quy Tobit để xác định các yếu tố dự đoán mức DCA. Chúng tôi đã sử dụng hồi quy Cox để kiểm tra mối liên quan giữa mức DCA lúc đói và kết quả lâm sàng.
Kết quả: Các yếu tố dự đoán mạnh nhất về mức DCA tăng cao trong các mô hình được điều chỉnh là độ tuổi tăng lên và việc không sử dụng statin. Mối liên quan giữa mức DCA chuyển đổi log và kết quả lâm sàng là phi tuyến tính. Sau khi điều chỉnh, mức DCA trên mức trung bình có liên quan độc lập với nguy cơ ESKD cao hơn (HR, 2,67; 95% CI, 1.51-4.74) và tử vong do mọi nguyên nhân (HR, 2,13; 95% CI, 1 .25-3.64). Mức DCA trên mức trung bình không liên quan đến các biến cố xơ vữa động mạch và suy tim, và mức DCA dưới mức trung bình không liên quan đến kết quả lâm sàng.
Hạn chế: Chúng tôi không thể đo DCA theo chiều dọc hoặc trong các mẫu nước tiểu hoặc phân và chúng tôi không thể đo các axit mật khác. Chúng tôi cũng không thể đo lường được nhiều yếu tố ảnh hưởng đến mức DCA.
Kết luận: Trong 3.147 người tham gia có giai đoạn CKD 2-4, mức DCA trên mức trung bình là độc lập
CLICK VÀO ĐÂY ĐỂ XEM CÔNG THỨC THẢO DƯỢC CISTANCHE CHO THẬN
Các cá nhân cóbệnh thận mãn tính(CKD) có tỷ lệ mắc bệnh tim mạch (CVD) ngày càng tăng và nguy cơ tử vong cao hơn so với dân số nói chung.1,2 Khi chức năng thận bị mất, những thay đổi tiến triển trong quá trình trao đổi chất sẽ phát triển. Các nghiên cứu trên con người báo cáo rằng trongbệnh thận mạn, mức độ tổng lượng axit mật tăng lên, có thể do gan sản xuất nhanh hơn, tăng dòng chảy ra từ tế bào gan hoặc giảm bài tiết qua thận.3-5 Tỷ lệ axit mật thứ cấp, được sản xuất bởi vi khuẩn đường ruột từ axit mật nguyên phát, cũng tăng lên , có thể là do hệ vi sinh vật đường ruột bị thay đổi ở bệnh nhân mắc bệnh CKD.6,7 Cho rằng axit mật có chức năng quan trọng bên cạnh việc hỗ trợ tiêu hóa, bao gồm điều hòa tình trạng viêm, điều hòa tiêu hao năng lượng và chuyển hóa, cũng như ảnh hưởng đến chức năng miễn dịch, rối loạn điều hòa axit mật trong CKD có thể có tác dụng không thích ứng.
Axit deoxycholic (DCA) là một axit mật thứ cấp có nguồn gốc từ axit cholic, một loại axit mật chính và các nghiên cứu cho thấy nồng độ DCA tăng cao trong CKD.3,8,9 DCA có liên quan đến nhiều tác động có hại ở cấp độ tế bào, chẳng hạn như như tình trạng viêm và rối loạn điều hòa miễn dịch cũng như các yếu tố nguy cơ mắc bệnh, chẳng hạn như rối loạn lipid máu và giảm độ nhạy insulin.10-13 Ngoài ra, dữ liệu thực nghiệm cho thấy DCA có thể gây độc cho tim mạch bằng cách thúc đẩy quá trình vôi hóa mạch máu.14 Do đó, nồng độ DCA tăng cao ở bệnh nhân bị bệnh thận mạn có thể có những hậu quả bất lợi đối với sức khỏe tim mạch và thận. Để kiểm tra mối liên quan giữa mức DCA và kết quả lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn giai đoạn 2-4, chúng tôi đã tiến hành một nghiên cứu quan sát tiền cứu trong nghiên cứu Đoàn hệ suy thận mãn tính (CRIC). Chúng tôi đã đưa ra giả thuyết rằng mức DCA tăng cao sẽ có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, suy tim, bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD) và tử vong do mọi nguyên nhân cao hơn trong số 3.147 người tham gia nghiên cứu CRIC.
PHƯƠNG PHÁP Nghiên cứu CRIC
Nghiên cứu CRIC là một nhóm quan sát tiến cứu đa trung tâm gồm các bệnh nhân mắcgiai đoạn bệnh thận mạn 2-4.15,16 The main objective is to investigate risk factors for the development of CVD, progression to ESKD, and mortality in the CKD population. In phase 1 of the CRIC study, 3,939 patients were enrolled across 7 sites from 2003 to 2008. Exclusion criteria included the inability to consent, institutionalization, enrollment in other studies, pregnancy, New York Heart Association class 3-4 heart failure, human immunodeficiency virus infection, cirrhosis, myeloma, polycystic kidney disease, renal cancer, recent chemotherapy or immunosuppressive therapy, organ transplantation, or prior treatment with dialysis for >1 tháng. Tất cả những người tham gia đều đồng ý và quy trình đã được phê duyệt bởi hội đồng đánh giá thể chế của từng địa điểm nghiên cứu (giao thức IRB 807882 của Đại học Pennsylvania). Dữ liệu cơ bản của bài viết này không thể được chia sẻ công khai để bảo vệ quyền riêng tư của những cá nhân tham gia nghiên cứu
TÓM TẮT NGÔN NGỮ ĐƠN GIẢN
Nồng độ huyết thanh tăng cao củaaxit deoxycholic(DCA), một loại axit mật thứ cấp, có liên quan đến tình trạng vôi hóa mạch máu ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính (CKD). Sử dụng dữ liệu từ nghiên cứu đoàn hệ về bệnh suy thận mãn tính, chúng tôi đã kiểm tra mối liên quan giữa nồng độ DCA tăng cao và nguy cơ mắc bệnh tim mạch, tiến triển bệnh thận mạn và tử vong ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn. DCA có liên quan đến kết quả lâm sàng theo phân bố phi tuyến. Sử dụng hồi quy Cox, chúng tôi thấy rằng mức DCA trên mức trung bình có liên quan độc lập với nguy cơ mắc bệnh thận giai đoạn cuối và tử vong cao hơn nhưng không liên quan đến các biến cố xơ vữa động mạch và suy tim. Mức DCA dưới mức trung bình không liên quan đáng kể đến kết quả lâm sàng. Cần nghiên cứu bổ sung để điều tra sâu hơn về DCA trong CKD.
Thiết kế nghiên cứu
Chúng tôi đã tiến hành một nghiên cứu đoàn hệ quan sát tiền cứu với 3.147 người tham gia nghiên cứu CRIC, trong đó chúng tôi đã đo mức DCA lúc đói trong các mẫu huyết thanh được lưu trữ được thu thập trong lần khám theo dõi 1-năm, là lần thăm khám cơ bản cho nghiên cứu của chúng tôi. Chúng tôi đã loại trừ 419 người tham gia từ chuyến thăm khám đầu năm 1 đã chết, không được theo dõi, rút khỏi nghiên cứu hoặc bỏ lỡ chuyến thăm nghiên cứu năm 1. Từ 3.520 người tham gia chuyến thăm năm 1, chúng tôi đã loại trừ 373 người tham gia không có sẵn mẫu lưu trữ, những người không nhịn ăn tại thời điểm lấy máu hoặc đã tiến triển sang ESKD (Hình S1). Bởi vì chúng tôi đã đánh giá các biến cố xơ vữa động mạch và suy tim sau năm thứ nhất, nên những người tham gia đã gặp các biến cố này trước lần tái khám theo dõi vào năm thứ 1-được giữ lại trong nghiên cứu.
Phơi bày
Nguy cơ chính là mức DCA lúc nhịn ăn trong chuyến thăm tái khám vào năm nghiên cứu CRIC 1-. Các mẫu lúc đói được sử dụng để kiểm soát sự gia tăng nồng độ DCA sau bữa ăn.17 Các mẫu huyết thanh đông lạnh được bảo quản được vận chuyển trên đá khô từ Phòng thí nghiệm Trung tâm Nghiên cứu CRIC tại Đại học Pennsylvania đến phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Miyazaki tại Đại học Colorado. Mức DCA được đo bằng phương pháp sắc ký lỏng-khối phổ song song, như đã mô tả trước đây.18,19 Tóm lại, 100 µL huyết thanh người được pha loãng với 300 µL acetonitril lạnh chứa 30 ng D6-DCA (Phòng thí nghiệm Đồng vị Cambridge) như một tiêu chuẩn nội bộ. Dung dịch được đưa qua tấm loại bỏ Phree phospholipid (Phenomenex) và dung môi được làm bay hơi bằng dòng khí nitơ. Sau đó, chất tan được hòa tan lại trong 100 µL dung dịch đệm amoni axetat 10-mM. Sau đó, mẫu được phân tích bằng phương pháp sắc ký lỏng song song của Hệ thống sinh học ứng dụng 3200 qTRAP.14 Hệ số biến thiên trong lần phân tích đối với phép đo DCA là 4,3%. Mười lăm phần trăm mẫu (472 trên 3.147) nằm dưới giới hạn phát hiện, được phòng thí nghiệm xác định là<4 ng/mL. These undetectable results were replaced with the value of 2 ng/ mL, half of the lower limit of detection.20,21
Kết quả
Các biến số kết quả được điều tra là thời gian từ lần khám theo dõi 1- năm đến khi xác định được các biến cố xơ vữa động mạch và suy tim, ESKD và tử vong do mọi nguyên nhân. Các biến cố xơ vữa động mạch và suy tim xảy ra trước lần khám theo dõi 1-năm không được coi là biến cố và các bệnh nhân liên quan được giữ lại trong nghiên cứu để đánh giá kết quả sau năm thứ nhất. Các biến cố xơ vữa động mạch và suy tim được xác định chắc chắn 6 tháng một lần và được đánh giá bằng việc xem xét hồ sơ bệnh án là các biến cố có thể xảy ra, có thể xảy ra hoặc chắc chắn. Các biến cố xơ vữa động mạch được chỉ định được xác định là nhồi máu cơ tim có thể xảy ra, có thể xảy ra hoặc xác định, đột quỵ có thể xảy ra hoặc xác định hoặc bệnh động mạch ngoại biên. Các biến cố suy tim được xác định được xác định là nhập viện vì các dấu hiệu và triệu chứng của cung lượng tim kém, và phân tích của chúng tôi bao gồm cả các biến cố suy tim được xác định rõ ràng và có thể xảy ra. Sự tiến triển đến ESKD được xác định chắc chắn 6 tháng một lần, được xác nhận bằng việc xem xét hồ sơ y tế và được bổ sung dữ liệu từ Hệ thống Dữ liệu Thận Hoa Kỳ. Những trường hợp tử vong được xác nhận bằng giấy chứng tử.22 Những người tham gia được theo dõi cho đến khi chết, ngừng theo dõi hoặc kết thúc theo dõi hành chính vào tháng 9 năm 2015, với thời gian theo dõi tối đa là 11,2 năm. Tất cả các sự kiện lâm sàng quan tâm trước khi kết thúc theo dõi đều được ghi lại.
đồng biến
Các đồng biến bao gồm nhân khẩu học, các yếu tố nguy cơ tim mạch, việc sử dụng thuốc và các giá trị xét nghiệm được nghiên cứu CRIC thu thập thường xuyên. Thông tin về nhân khẩu học, tiền sử bệnh và thuốc được tự báo cáo và thu được trong lần khám tái khám 1-năm. Các xét nghiệm máu và nước tiểu trong phòng thí nghiệm được đo tập trung bằng cách sử dụng các xét nghiệm tiêu chuẩn.15,16 Thông tin bổ sung về hiệp phương sai được trình bày trong Mục S1.
Phân tích thống kê
Các đặc điểm cơ bản (năm 1) của những người tham gia nghiên cứu CRIC được trình bày dưới dạng tổng dân số và theo các phần tư DCA (Bảng 1, Bảng S1). Các biến liên tục có phân phối thông thường được trình bày dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn (SD), trong khi các biến liên tục bị lệch được trình bày dưới dạng trung vị với phạm vi liên vùng. Các biến số phân tích được trình bày dưới dạng tỷ lệ. Sự khác biệt thống kê giữa các tứ phân vị được kiểm tra bằng cách sử dụng phân tích phương sai cho các biến liên tục có phân phối chuẩn, kiểm định Wilcoxon-Mann-Whitney cho các biến liên tục có phân bố sai lệch và kiểm định χ2 cho các biến phân loại. DCA đã được chuyển đổi log trong tất cả các phân tích do sự phân bố sai lệch của nó. Thiếu đồng biến là<1.5%. If variables were missing at the year 1 visit, we used data from the initial study visit. We used Tobit regression, which is designed to handle left-censored data, to identify the independent predictors of DCA levels.23 We used Wald χ2 values and P values from the type III analysis of effects to determine the strength of association between log-DCA and the independent variables. In Table S2, we used Pearson correlations to determine the associations between dietary data and DCA.
Chúng tôi thấy rằng mối liên hệ của DCA với các biến kết quả là phi tuyến tính. Để cho phép linh hoạt trong việc lập mô hình mối liên hệ giữa DCA và kết quả, chúng tôi đã áp dụng các mô hình mối nguy theo tỷ lệ Cox bằng cách sử dụng các đường trục khối bị phạt với 1 nút thắt.24 Chúng tôi đã xác định số bậc tự do tối ưu và vị trí của nút trong các đường trục khối bằng cách so sánh các mô hình với các đường trục khác nhau. mức độ tự do và chọn mô hình với Tiêu chí thông tin tối thiểu của Akaike và Tiêu chí thông tin Bayes.25,26 Nút thắt nằm ở điểm trung bình của giá trị DCA 68,45 ng/mL và được xác định là giá trị tham chiếu (tỷ lệ nguy hiểm [HR] {{6 }}.0).
Bốn mô hình đã được điều chỉnh tuần tự cho các đồng biến sau. Mô hình 1 được điều chỉnh theo địa điểm nghiên cứu, độ tuổi, giới tính, chủng tộc và dân tộc gốc Tây Ban Nha. Mô hình 2 đã được điều chỉnh theo các đồng biến trong mô hình 1, cộng với các yếu tố nguy cơ về thận và tim mạch (mức lọc cầu thận ước tính, protein tiết niệu chuyển đổi log, bệnh tiểu đường, huyết áp tâm thu, số lượng thuốc hạ huyết áp, hiện đang hút thuốc, tiền sử bệnh tim mạch, cholesterol toàn phần và sử dụng statin). Mô hình 3 đã được điều chỉnh theo các yếu tố trong mô hình 2, cộng với interleukin chuyển hóa log-6 và protein phản ứng C chuyển hóa log. Mô hình 4 đã được điều chỉnh theo các yếu tố trong mô hình 3, cộng với yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi chuyển đổi log{13}}, hormone tuyến cận giáp chuyển đổi log, phốt phát, canxi và albumin. Trong Bảng S3, mô hình 5 điều chỉnh các yếu tố trong mô hình 4, cộng với tuổi của mẫu DCA.
Trong Bảng 2, chúng tôi báo cáo HR và khoảng tin cậy (CI) 95% trên 1 SD của DCA chuyển đổi log so với HR ở giá trị DCA trung bình (68,45 ng/mL). Hình 1 trình bày các HR có 95% CI từ mô hình 4 cho mỗi kết quả. Bất kỳ phần nào của đường cong phía trên đường tham chiếu tỷ lệ y là 1.0 đều được coi là có ý nghĩa thống kê. Các giá trị DCA trên trục x được chuyển đổi ngược từ SD của các giá trị DCA được chuyển đổi log sang thang đo ban đầu của chúng theo đơn vị DCA (ng/mL). Biểu đồ thảm ở cuối Hình 1 hiển thị số lượng phép đo.27
Chúng tôi đã tính toán số dư Schoenfeld trong các mô hình được điều chỉnh đầy đủ giữa các cá nhân có giá trị DCA dưới mức trung vị và trên mức trung bình. Chúng tôi đã xác minh rằng không có vi phạm giả định về mối nguy theo tỷ lệ đối với DCA trong tất cả các mô hình kết quả. Tất cả các phân tích được thực hiện bằng cách sử dụng các gói Survival, SmoothHR và Splines trong R, phiên bản 3.4.4 và SAS phiên bản 9.4. Giá trị P hai mặt < 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê.
Dịch vụ hỗ trợ của Wecistanche-Nhà xuất khẩu cistanche lớn nhất ở Trung Quốc:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950
`https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
