Điều trị bệnh thận đái tháo đường: Dựa vào điểm nóng của điểm cơ bản và đột phá trọng tâm của mục tiêu

Các bệnh mãn tính đã trở thành một vấn đề sức khỏe cộng đồng đe dọa sức khỏe của cư dân Trung Quốc. Bệnh thận mãn tính (CKD) đã trở thành một trong những bệnh mãn tính quan trọng nhất ở Trung Quốc do tỷ lệ mắc bệnh cao, tỷ lệ tử vong cao và chi phí y tế cao. Bệnh thận do tiểu đường (DKD) là một trong những biến chứng mạch máu nhỏ phổ biến nhất của bệnh tiểu đường và đã trở thành nguyên nhân hàng đầu của CKD ở Trung Quốc.

Click to cistanche tubulosa có lợi cho bệnh thận

Điều thậm chí còn nghiêm trọng hơn là tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường ở Trung Quốc là 10,9%, tỷ lệ mắc bệnh tiền tiểu đường là 35,7% và số lượng bệnh nhân là 388 triệu người. Vì vậy, việc tăng cường công tác phòng, chống DKD là cấp thiết. "Ý kiến ​​​​của Hội đồng Nhà nước về việc thực hiện Hành động Trung Quốc khỏe mạnh" cũng coi việc phòng ngừa và điều trị bệnh tiểu đường và các biến chứng của nó là một trong bốn bệnh mãn tính chính mà quốc gia tập trung vào phòng ngừa và kiểm soát.

Tuy nhiên, do cơ chế bệnh sinh phức tạp của DKD và thiếu các mục tiêu can thiệp cụ thể, hiệu quả điều trị không lý tưởng và tỷ lệ mắc DKD ở giai đoạn cuối vẫn đang gia tăng [1]. Điều này đòi hỏi chúng ta phải chú ý nhiều hơn đến chiến lược điều trị DKD và hiểu được tiến trình cũng như hướng điều trị DKD trong tương lai.

Trong điều trị lâm sàng DKD, không chỉ cần dựa trên các thuốc cơ bản truyền thống [thuốc chẹn hệ thống renin-angiotensin (RAS)], mà còn phải thúc đẩy các chiến lược điểm nóng mới nổi [thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2)], mà còn tiếp tục khám phá các mục tiêu can thiệp mới; đồng thời khai thông nút thắt điều trị DKD từ liệu pháp sinh học, làm chậm diễn tiến của DKD và cải thiện tiên lượng cho người bệnh.

1. Cơ sở cổ điển: Trình chặn RAS

Thuốc chẹn RAS đều là thuốc cơ bản và cổ điển truyền thống trong điều trị DKD. Việc điều trị DKD có thể đóng vai trò "một mũi tên trúng ba con chim": kiểm soát huyết áp, giảm protein niệu và trì hoãn tiến trình của bệnh thận. Một số nghiên cứu lâm sàng lớn cũng đã xác nhận hiệu quả của thuốc chẹn RAS trong DKD.

Nghiên cứu IDNT (thử nghiệm irbesartan DKD) bao gồm 1.715 bệnh nhân mắc DKD týp 2 và tăng huyết áp. Nghiên cứu cho thấy nguy cơ tăng gấp đôi nồng độ creatinin huyết thanh ở nhóm irbesartan thấp hơn 33% so với nhóm giả dược và thấp hơn 37% so với nhóm amlodipine. phần trăm , nguy cơ tiến triển thành bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đã giảm 23 phần trăm so với hai nhóm.

Nghiên cứu RENAAL (losartan đối kháng Angiotensin Ⅱ làm giảm điểm cuối của NIDDM) cũng cho kết quả tương tự. Nghiên cứu này bao gồm 1.513 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 và bệnh thận ở 29 quốc gia. So với nhóm giả dược, nguy cơ tăng gấp đôi nồng độ creatinine trong máu ở nhóm losartan giảm 25% , nguy cơ phát triển ESRD giảm 28% và mức protein niệu giảm 35%.

Do đó, hướng dẫn năm 2020 của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) khuyến nghị dùng thuốc ức chế men chuyển (angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI) hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin (angiotensin-receptor blockers, ARB) để điều trị bệnh đái tháo đường có albumin niệu Bệnh nhân có bài tiết tăng cao ( Lớn hơn hoặc bằng 30 mg/g), đặc biệt được khuyên dùng cho tốc độ bài tiết albumin trong nước tiểu Lớn hơn hoặc bằng 300 mg/g và/hoặc mức lọc cầu thận ước tính (eGFR)<60 ml·min-1· (1.73 m2)-1 patient.

Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân đái tháo đường đơn thuần, việc sử dụng thuốc ức chế RAS để ngăn ngừa sự xuất hiện của protein niệu chưa được hỗ trợ bởi y học dựa trên bằng chứng. Một nghiên cứu liên quan đến 285 bệnh nhân đái tháo đường týp 1 có huyết áp bình thường và protein niệu cho thấy losartan hoặc enalapril không làm giảm tỷ lệ albumin niệu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1 [2]. Kết quả của thử nghiệm ROADMAP (Olmesartan and Diabetic Microalbuminuria Prevention Trial) cho thấy mặc dù olmesartan có thể trì hoãn sự xuất hiện của microalbumin niệu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, nhưng tỷ lệ biến cố tim mạch gây tử vong tương đối cao và tính an toàn của nó đáng lo ngại [3]. Do đó, đối với bệnh nhân đái tháo đường có huyết áp bình thường, tỷ lệ albumin-creatinine trong nước tiểu bình thường (UACR) (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of CKD in diabetic patients is not recommended.

Vì ACEI và ARB có tác dụng bảo vệ thận nhất định, liệu ACEI và ARB có thể kết hợp dưới dạng ức chế kênh đôi để tạo ra hiệu quả giảm protein niệu và bảo vệ thận tốt hơn không? Một số thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) như ONTARGET (một thử nghiệm toàn cầu về hiệu quả của telmisartan đơn độc và kết hợp với ramipril) và VA NEPHRON-D (Nghiên cứu bệnh thận đái tháo đường do cựu chiến binh) cho thấy ARB kết hợp với liệu pháp ACEI không làm tăng lợi ích của bệnh nhân DKD, nhưng làm tăng đáng kể nguy cơ tăng kali máu và tổn thương thận cấp tính. Do đó, việc sử dụng kết hợp ACEI và ARB trong điều trị DKD không được khuyến cáo.

2. Điểm nóng mới nổi: Thuốc ức chế SGLT2

Thuốc ức chế SGLT2 đại diện là canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, v.v. có thể ức chế tái hấp thu glucose và Na cộng với . Giảm protein niệu và bảo vệ thận. Một nghiên cứu liên quan đến 12 900 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 và bệnh thận ở 34 quốc gia cho thấy UACR của nhóm canagliflozin đã giảm trung bình 31% so với nhóm giả dược và nguy cơ tương đối của ESRD, tăng gấp đôi so với mức độ creatinine huyết thanh hoặc tử vong đã giảm 34 phần trăm [ 4 ].

Nghiên cứu DECLARE (RCT của Dapagliflozin Cardiovascular Outcomes) đã xác nhận rằng Dapagliflozin có thể làm giảm bệnh DKD mới khởi phát, ngăn ngừa, đảo ngược và trì hoãn sự tiến triển của bệnh thận, đồng thời giảm 47% các biến cố suy thận nặng , bao gồm cả việc giảm liên tục eGFR Lớn hơn hoặc bằng 40 phần trăm [eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1], progression to ESRD or nephropathy leading to death[5].

Another study showed that empagliflozin could delay the progression of renal function in patients with type 2 diabetes, reduce the risk of doubling serum creatinine by 44%, and reduce the risk of dialysis by 55% [6]. A meta-analysis published in The Lancet systematically reviewed three clinical trials of empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin, with a total of 34,322 patients with type 2 diabetes. The results showed that SGLT2 inhibitors can make renal The combined risk of functional impairment, ESRD, or renal death is reduced by 45% [7]. Therefore, in the 2020 ADA guidelines, for patients with type 2 diabetes combined with CKD, eGFR≥30 ml min-1 (1.73 m2)-1, and UACR>30 mg/g (especially UACR>300 mg/g), đó là Để giảm nguy cơ tiến triển của CKD và/hoặc các biến cố tim mạch, thuốc ức chế SGLT2 được khuyến cáo.

Tác giả tin rằng thuốc ức chế SGLT2, với tư cách là một loại thuốc mới nổi, đã mang lại hy vọng và bình minh cho việc điều trị DKD. Tác dụng bảo vệ thận là chính xác và hiệu quả, đáng được quảng bá và ứng dụng lâm sàng. Tuy nhiên, không thể bỏ qua những rủi ro tiềm ẩn và phản ứng bất lợi của thuốc ức chế SGLT2. Một mặt, nhóm thuốc này làm co tiểu động mạch đến, làm giảm tưới máu thận và có nguy cơ làm giảm tốc độ lọc cầu thận, từ đó đặt ra những yêu cầu tương ứng đối với chức năng cơ bản của thận; mặt khác, thuốc ức chế SGLT2 có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng hệ tiết niệu và sinh sản, nhất là đối với bệnh nhân DKD, việc kiểm soát đường huyết không đạt yêu cầu sẽ làm tình trạng nhiễm trùng nặng hơn; Ngoài ra, ketosis cũng là một vấn đề không thể bỏ qua. Do đó, trong việc quảng cáo thuốc ức chế SGLT2 trên lâm sàng, cần cân nhắc giữa lợi ích và tránh bất lợi, đồng thời có những điều chỉnh kịp thời.

3. Đối tượng thăm dò: xử lý chính xác

Cho dù đó là thuốc chẹn RAS truyền thống hay thuốc ức chế SGLT2, cũng như chất chủ vận thụ thể glucagon-like peptide 1 (GLP-1), chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), những loại thuốc này đều có hiệu quả trong DKD. tác dụng điều trị của thuốc có thể đến từ việc giảm áp lực bên trong cầu thận, cải thiện khả năng lọc cao, hoặc từ tác dụng bảo vệ thận của hạ đường huyết và các loại hạ đường huyết khác chứ không phải từ một mục tiêu chính xác cụ thể. Do đó, làm thế nào để khám phá các mục tiêu can thiệp mới cho DKD ngày càng thu hút nhiều sự chú ý.

Một nghiên cứu khám phá ảnh hưởng của atrasentan đối kháng chọn lọc thụ thể endothelin đối với protein niệu và tiên lượng thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Thời gian theo dõi là 2,2 (1,4, 2,9) năm và biến cố điểm cuối được xác định là tăng gấp đôi creatinine huyết thanh (liên tục Lớn hơn hoặc bằng 30 ngày) hoặc ESRD [eGFR<15 ml min-1·(1.73 m2)-1, continuous ≥90 days, chronic dialysis ≥90 days, kidney transplantation or death from renal failure]. Among the 1,325 patients in the Sentan group, 79 (6.0%) had major composite renal endpoint events, and 105 (7.9%) of 1,323 patients in the placebo group had major composite renal endpoint events [8]. However, the investigators terminated the study early because the number of primary endpoint events was lower than expected.

Mặt khác, việc giữ nước và natri do atrasentan gây ra làm tăng nguy cơ suy tim và tái nhập viện, khiến ứng dụng lâm sàng của nó không đạt yêu cầu.

Ngoài ra, các nghiên cứu khác đã phát hiện ra rằng các chất ức chế kinase 1 được điều hòa bằng tín hiệu chết theo chương trình (ASK-1) và protein kết dính mạch máu 1 (VAP-1) có thể làm giảm albumin niệu trong bệnh DKD. Nhóm nghiên cứu của chúng tôi đã tiến hành hơn 30 năm nghiên cứu về DKD, đặc biệt là khám phá chuyên sâu và có hệ thống các mục tiêu can thiệp của DKD trong 10 năm qua và xác nhận rằng việc ức chế glycogen synthase kinase 3 (GSK-3 ) có thể làm giảm bớt tế bào nang DKD Người ta thấy rằng việc sử dụng chất chủ vận thụ thể vitamin D có thể bảo vệ tế bào nang và giảm protein niệu [9, 10].

Trên cơ sở đó, nhóm nghiên cứu của chúng tôi đang thực hiện nghiên cứu quan sát lâm sàng về chất ức chế GSK-3 và chất chủ vận thụ thể vitamin D trong điều trị DKD, nhằm khám phá giá trị ứng dụng mới của thuốc truyền thống và nhận ra công dụng mới của thuốc cũ; nó cũng đang nghiên cứu tổng hợp các chất ức chế. Hợp chất phân tử nhỏ của GSK-3 được kỳ vọng sẽ cung cấp các mục tiêu điều trị chính xác và các loại thuốc điều trị để điều trị DKD.

4. Trọng tâm trong tương lai: Liệu pháp sinh học

Trong tình trạng glucose cao của bệnh tiểu đường, chức năng cận tiết của các tế bào tiền thân nội mô (EPC) bị suy giảm, dẫn đến giảm biểu hiện của các yếu tố tạo mạch trong EPC, giảm khả năng tăng sinh và di chuyển, đồng thời yếu tố tăng trưởng chuyển đổi yếu tố tiền viêm và tiền xơ Tăng lên. bài tiết 1 (TGF- 1). Ngoài ra, bệnh tiểu đường làm giảm sự hình thành EPC trong tủy xương, dẫn đến giảm EPC lưu hành. Rối loạn chức năng EPC và giảm mức độ lưu thông của EPC có liên quan đến tiến trình DKD.

Bảo vệ số lượng và chức năng của EPC có thể trở thành mục tiêu mới trong điều trị DKD. Trong mô hình viêm cầu thận cấp tính (AGN), việc tiêm EPC có nguồn gốc từ tủy xương có thể cải thiện tổn thương nội mô cầu thận và kích hoạt trung mô, cho thấy rằng EPC có thể sửa chữa tổn thương nội mô cầu thận. Ngoài ra, các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng việc sử dụng các chất huy động EPC để thúc đẩy việc huy động EPC trong tủy xương có khả năng sửa chữa tổn thương nội mô cầu thận.

Statin, chẳng hạn như atorvastatin, thúc đẩy huy động EPC trong tủy xương và tăng lưu thông EPC trong máu ở bệnh nhân tiểu đường không phụ thuộc vào tác dụng hạ cholesterol; recombinant human erythropoietin (rhEPO) hoặc tương đương Thuốc có thể tham gia vào quá trình sửa chữa hệ thống tim mạch cả in vivo và in vitro. Tiêm darbepol alfa dưới da trong 4 tuần có thể làm tăng số lượng tập hợp con EPC, cải thiện chức năng nội mô và khả năng phản ứng của mạch máu, đồng thời tăng sinh tế bào nội mô [11, 12]; Chất đối kháng thụ thể chemokine AMD3100 (Plerixafor) có thể thúc đẩy quá trình chữa lành vết thương ở chuột mắc bệnh tiểu đường bằng cách huy động EPC [13].

Liệu pháp tế bào trực tiếp có các phản ứng bất lợi như đào thải miễn dịch và nguy cơ khối u, điều này hạn chế việc phổ biến và ứng dụng liệu pháp tế bào ở một mức độ nhất định. Các exosome có nguồn gốc từ tế bào gốc không chỉ có thể phát huy tiềm năng điều trị to lớn của tế bào gốc mà còn bù đắp những rủi ro do liệu pháp tế bào mang lại, đồng thời cho thấy khả năng sửa chữa và bảo vệ mạnh mẽ chống lại tổn thương thận và các bệnh khác.

Exosome từ tế bào gốc trung mô dây rốn của con người (hucMSC-Exo) có thể thúc đẩy sự tăng sinh của các tế bào biểu mô thận và làm giảm hiệu quả stress oxy hóa ở thận và quá trình chết theo chương trình do cisplatin gây ra [14]. MiR-let7c-MSC exosomal có nguồn gốc từ tế bào gốc có thể ức chế hiệu quả quá trình xơ hóa thận và giảm tổn thương thận ở mô hình chuột [15]. Ngoài ra, một số nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các exosome có nguồn gốc từ tế bào gốc trung mô tủy xương (BMSC) có thể thúc đẩy sự tăng sinh của các tế bào biểu mô ống thận bằng cách giảm quá trình chết theo chương trình và kích hoạt phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B (PI3K/Akt) con đường, Để đóng một vai trò bảo vệ [16].

Nhóm nghiên cứu đã phát hiện ra rằng miRNA exosomal BMSC đã cải thiện tổn thương tế bào mỡ DKD bằng cách điều chỉnh quá trình methyl hóa (chưa được công bố). Do đó, exosome có nguồn gốc từ tế bào gốc được kỳ vọng sẽ trở thành một phương pháp điều trị "không có tế bào" mới nổi để điều trị DKD và sẽ có triển vọng ứng dụng rộng rãi.

Nói tóm lại, tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường ở Trung Quốc ngày càng tăng, số lượng bệnh nhân DKD ngày càng tăng, tỷ lệ DKD giai đoạn cuối ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo ngày càng tăng và gánh nặng kinh tế và xã hội do DKD mang lại ngày càng nặng nề. Phòng và kiểm soát đã trở thành phương hướng chính và chiến trường chính của phòng và điều trị CKD.

Một mặt, chúng ta nên hưởng ứng chiến lược quốc gia và tăng cường giáo dục khoa học DKD và phòng ngừa ban đầu; mặt khác, tăng cường nghiên cứu cơ bản để làm sáng tỏ cơ chế của DKD, điều trị DKD tập trung vào 4 điểm: nắm điểm cơ bản, đẩy điểm nóng, phá điểm đích, nhắm trọng điểm để cải thiện tiên lượng. của bệnh nhân DKD và giảm sự xuất hiện của ESRD.

để biết thêm thông tin:Ali.ma@wecistanche.com