Thuốc ức chế bơm proton có gây ra CKD và sự tiến triển của CKD không?: PRO

Giới thiệu

Thuốc ức chế bơm proton (PPI) là một trong những loại thuốc được kê đơn rộng rãi nhất ở Hoa Kỳ, với xu hướng sử dụng ngày càng tăng trong hai thập kỷ qua. Ba PPI có sẵn mà không cần toa bác sĩ và loại này thường được coi là an toàn. Tỷ lệ chung của người dùng PPI đã tăng từ 6% trong năm 2002–2003 lên 7% trong năm 2016–2017 (1). Dữ liệu từ Nghiên cứu mô hình thực hành và kết quả lọc máu (DOPPS) cho thấy 19% bệnh nhân lọc máu ở Hoa Kỳ được kê đơn PPI (2). Trong số bệnh nhân lọc máu dưới 1 năm, 54% đang dùng PPI (2). PPI thường được bệnh nhân sử dụng trong một thời gian dài không phù hợp. Lee và cộng sự nhận thấy thời gian sử dụng PPI trung bình là 120 ngày (khoảng 63–273 ngày) ở bệnh nhân CKD giai đoạn 3–4 và 106 ngày (khoảng 56–266 ngày) ở bệnh nhân CKD giai đoạn 5 (3). Viêm thận kẽ cấp tính (AIN) đã được báo cáo trong loạt trường hợp (4). Một số nghiên cứu dựa trên dân số đã xem xét mối liên quan giữa việc sử dụng PPI và AKI, CKD hoặc ESKD. Trong bài đánh giá này, chúng tôi sẽ xem xét các bằng chứng hỗ trợ nguy cơ mắc CKD hoặc tiến triển của CKD với đơn thuốc PPI.

Một tỷ lệ lớn bệnh nhân lọc máu trong một năm hoặc ít hơn được kê đơn PPI (54 phần trăm ) hoặc thuốc đối kháng thụ thể histamin-2 (H2RA; 36 phần trăm ) so với những bệnh nhân lọc máu trong thời gian dài hơn.

Nhấn vào đây để muachất bổ sung cistache

Tiêu chí cho mối liên hệ nhân quả

Các nghiên cứu đoàn hệ quan sát lớn đại diện cho nguồn dữ liệu được công bố chính để kiểm tra mối liên quan giữa việc sử dụng PPI và sự cố CKD, tiến triển của CKD và ESKD sự cố. Để khái quát hóa các phát hiện từ các nghiên cứu quan sát như vậy đối với việc chăm sóc bệnh nhân của chúng ta, các bác sĩ lâm sàng nên xem xét các tiêu chí của Bradford–Hill về mối liên hệ nhân quả (5). Dữ liệu từ các nghiên cứu quan sát phải có giá trị nội bộ và không bị sai lệch. Các nguồn sai lệch điển hình trong các nghiên cứu này bao gồm (1) sai lệch thông tin do tiếp xúc với thuốc chưa biết hoặc tần suất đo chức năng thận và (2) gây nhầm lẫn do rủi ro cạnh tranh. Các tiêu chí như tính thời gian, tính hợp lý về mặt sinh học, tính nhất quán của mối liên hệ và bằng chứng về tác dụng đáp ứng liều lượng hỗ trợ cho việc chứng minh mối quan hệ nhân quả (5).

Herba Cistanche và chiết xuất Cistanche

Nghiên cứu dựa trên dân số

Lazarus và các đồng nghiệp đã đánh giá tỷ lệ sự cố CKD dựa trên mã hóa chẩn đoán ở 10.482 người tham gia ở độ tuổi 45–64 với eGFR là 0,60 ml/phút trên 1,73 m2 từ nhóm thuần tập Rủi ro xơ vữa động mạch trong cộng đồng tự báo cáo về việc sử dụng PPI hoặc H2RA ( 6). Họ nhận thấy tỷ lệ sự cố CKD là 14,2/1000 người-năm ở người dùng PPI so với 10,7/1000 người-năm ở người dùng H2RA (6). Các tác giả đã tiếp tục sao chép các phát hiện ở 248.751 bệnh nhân ngoại trú có eGFR ngoại trú là $60 ml/phút trên 1,73 m2 từ Hệ thống Y tế Geisinger. Ở đây, các tác giả đã xác định CKD theo tiêu chí GFR (nghĩa là 60 mL/phút trên 1,73 m2) và nhận thấy tỷ lệ sự cố CKD là 20,1/1000 người-năm đối với PPI so với 18,3/1000 người-năm đối với người dùng H2RA (6) . Người dùng PPI được phát hiện có nguy cơ mắc CKD tăng 3% trong 10-năm (Bảng 1) (6).

Xie và các đồng nghiệp đã đánh giá tỷ lệ sự cố CKD (được xác định theo tiêu chí eGFR) trong các nhóm thuần tập PPI (N5173,321), H2RA (N520,270) và kiểm soát (N5173,321) từ Hệ thống Y tế Các vấn đề Cựu chiến binh (7). Các tác giả đã sử dụng đối sánh điểm xu hướng cho các nhóm và tiến hành phân tích độ nhạy, kiểm soát số lần đo eGFR trên mỗi đối tượng, tỷ lệ albumin-creatinine trong nước tiểu, bicarbonate huyết thanh và sử dụng thuốc chống viêm không steroid, thuốc ức chế men chuyển angiotensin hoặc angiotensin. thuốc chẹn thụ thể. Họ đã chứng minh rằng người dùng PPI có tỷ lệ rủi ro (HR) là 1,28 (khoảng tin cậy 95 phần trăm [CI], 1,23 đến 1,34) đối với CKD sự cố, với rủi ro quy trách nhiệm là 1 phần trăm, điều này đã được chứng minh một cách nhất quán, ngay cả sau khi đối sánh xu hướng (Bảng 1) (7). Nguy cơ mắc ESKD hoặc giảm 0,5% eGFR tăng ở những bệnh nhân được điều trị bằng PPI (HR51,47; 95% CI, 1,38 đến 1,57). Các tác giả đã ghi nhận mối liên quan được phân loại giữa kết quả bất lợi trên thận và thời gian sử dụng PPI dài hơn (nghĩa là 0,30 ngày so với 30 ngày) (7).

Để đánh giá thêm cơ chế phát triển CKD từ PPI, Xie và các đồng nghiệp đã đánh giá liệu việc can thiệp vào AKI có điều chỉnh được nguy cơ mắc CKD khi sử dụng PPI hay không. Người dùng PPI sự cố có nguy cơ mắc CKD sự cố cao hơn (1,26; 95 phần trăm CI, 1,20 đến 1,33), eGFR giảm 0,30 phần trăm (1,22; 95 phần trăm CI, 1,16 đến 1,28) và ESKD hoặc eGFR giảm 0,5 phần trăm (1,30; 95 phần trăm CI, 1,15 đến 1,48) (Bảng 1) (8). Tỷ lệ ảnh hưởng PPI do AKI làm trung gian là 45% , 46% và 47% đối với CKD sự cố, với mức giảm eGFR lần lượt là 0,30% và ESKD hoặc 0,50% trong eGFR (8). Các tác giả đã chứng minh rằng việc sử dụng PPI có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc các kết quả liên quan đến CKD, ngay cả khi không có AKI can thiệp (8).

Chúng tôi đã sử dụng dữ liệu giám sát hậu mãi từ cơ sở dữ liệu Báo cáo Tác dụng phụ của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) để ước tính nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ liên quan đến thận được báo cáo ở người dùng PPI và H2RA. Tổng số 42.537 báo cáo PPI và 8309 báo cáo H2RA đã được sử dụng để ước tính tỷ số chênh được báo cáo (ROR) đối với các biến cố bất lợi liên quan đến thận (9). Đối với kết quả của CKD, ROR tương ứng là 28,4 (95% CI, 12,7 đến 63,5) và rủi ro cao nhất có liên quan đến omeprazole (ROR518,1; 95% CI, 7,9 đến 41), esomeprazole (ROR529,9; 95 CI phần trăm, 13 đến 67) và lansoprazole (ROR5154.9; 95 phần trăm CI, 49 đến 490) (Bảng 1) (9). Các ROR lớn này có ý nghĩa thống kê theo phạm vi CI 95 phần trăm thường được sử dụng và giá trị P vô cùng nhỏ.

Cistache tubulosa

Một câu hỏi quan trọng còn lại là nguy cơ tiến triển của CKD ở những bệnh nhân mắc CKD là gì. Cholin và các đồng nghiệp đã đánh giá nguy cơ tiến triển của CKD ở bệnh nhân CKD bằng cách sử dụng dữ liệu hồ sơ sức khỏe điện tử. Họ đánh giá nguy cơ tử vong, ESKD với nguy cơ tử vong cạnh tranh và tử vong với ESKD là nguy cơ cạnh tranh giữa những bệnh nhân không điều trị bằng thuốc kháng axit (N515,961), người dùng PPI (N58646) hoặc người dùng H2RA (N5848) (1{ {17}}). Sau 4 năm, tỷ lệ tích lũy ESKD với tử vong do rủi ro cạnh tranh không khác biệt về mặt thống kê giữa các nhóm (người dùng PPI: 2% [95% CI, 1,7 đến 2,4]; người dùng H2RA: 1,5% [95% CI, 0,8 đến 2,8 ]; và không sử dụng thuốc: 2 phần trăm [95 phần trăm CI, 1,4 đến 1,9]; P50,22) (10). Tỷ lệ tử vong tích lũy do ESKD là một rủi ro cạnh tranh cũng không khác biệt về mặt thống kê giữa các nhóm.

Trái ngược với những phát hiện này, Grant và các đồng nghiệp nhận thấy nguy cơ tiến triển của CKD tăng lên ở những người dùng PPI. Họ đã tiến hành một nghiên cứu quan sát hồi cứu trên 3824 bệnh nhân mắc CKD dưới sự điều trị của bác sĩ chuyên khoa thận, trong đó có 1195 người được kê đơn PPI, đánh giá nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến thận (nghĩa là tăng gấp đôi creatinine huyết thanh hoặc ESKD) dẫn đến tử vong. rủi ro cạnh tranh (11). Sử dụng PPI có liên quan đến nguy cơ tiến triển CKD cao hơn (HR51,13; 95% CI, 1,02 đến 1,25, P50,02) trong phân tích rủi ro nhân sự do nguyên nhân cụ thể, bao gồm huyết áp, eGFR, protein niệu và bệnh đi kèm của suy tim và tiểu đường (Bảng 1) (11).

Những nghiên cứu quan sát này có vẻ phù hợp và đủ để thiết lập mối quan hệ nhân quả. Các nghiên cứu sử dụng các thuốc so sánh như H2RA, kiểm soát các yếu tố gây nhiễu dựa trên chỉ định thuốc, tính đến trình tự thời gian của các sự kiện trong việc xây dựng cẩn thận các tiêu chí đưa vào đối với phơi nhiễm, chứng minh độ dốc rủi ro khi phơi nhiễm lâu hơn và tính đến các rủi ro cạnh tranh hoặc yếu tố gây nhiễu. Ngoài ra, hiệp hội đã được nhân rộng một cách nhất quán qua nhiều nghiên cứu lớn. Tuy nhiên, cơ chế sinh học của chấn thương vẫn chưa được xác định đầy đủ vì các nghiên cứu thực nghiệm làm sáng tỏ các con đường chấn thương rất khó tiến hành do tính chất mãn tính của chấn thương. Xie và các đồng nghiệp đã chứng minh rằng can thiệp AKI hoặc AIN chiếm khoảng 46 phần trăm sự cố CKD và tiến triển CKD, gợi ý các con đường bổ sung cho tổn thương mãn tính liên quan đến PPI ở thận (8,12). Các báo cáo của FDA cho thấy mức độ giảm magie, canxi, kali và natri (10), trong khi các bác sĩ lâm sàng đặc biệt chỉ ra tình trạng hạ magie máu, đây là một tác dụng phụ được ghi nhận rõ ràng liên quan đến việc sử dụng PPI (13) và có thể đóng một vai trò trong sự tiến triển của CKD (14).

bột hồ đào

Phần kết luận

Các nghiên cứu quan sát lớn luôn chứng minh một nguy cơ tuyệt đối nhỏ về sự cố CKD, tiến triển của CKD và ESKD sự cố ở những bệnh nhân được kê đơn PPI. Những rủi ro này cần được cân nhắc cẩn thận về chỉ định điều trị và thời gian sử dụng với mục tiêu giảm thiểu rủi ro.

Người giới thiệu

1. Mishuk AU, Chen L, Gaillard P, Wetrick S, Hansen RA, Qian J: Xu hướng quốc gia về việc sử dụng và chi tiêu thuốc ức chế bơm proton theo toa ở Hoa Kỳ trong giai đoạn 2002–2017 [xuất bản trực tuyến trước bản in ngày 22 tháng 10 năm 2020]. J Am Pharm PGS 61: 87–94, 2003.

2. Bailie GR, Mason NA, Elder SJ, Andreucci VE, Greenwood RN, Akiba T, Saito A, Bragg-Gresham JL, Gillespie BW, Young EW: Sự khác biệt lớn trong việc kê đơn thuốc điều trị bệnh đường tiêu hóa ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo ở ba lục địa: Sự thẩm tách Kết quả và Nghiên cứu Mô hình Thực hành (DOPPS). Hemodial Int 10: 180–188, 2006 https://doi.org/10.1111/j.1542-4758.2006.00092.x

3. Lee HJ, Lee H, Oh SH, Park J, Park S, Jeon JS, Noh H, Han DC, Kwon SH: Bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính (CKD) tiếp xúc với thuốc ức chế bơm proton (PPI) nhiều hơn so với bệnh nhân không sử dụng. -Bệnh nhân CKD [đã xuất bản hiệu chỉnh xuất hiện trong PLoS One 13: e0207561, 2018 10.1371/journal.pone.0207561]. PLoS One 13: e0203878, 2018

4. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D: Thuốc ức chế bơm proton và viêm thận kẽ cấp tính: Báo cáo và phân tích 15 trường hợp. Thận học (Carlton) 11: 381–385, 2006

5. Đồi AB: Môi trường và bệnh tật: Hiệp hội hay nguyên nhân? Proc R Soc Med 58: 295–300, 1965

6. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, Grams ME: Sử dụng thuốc ức chế bơm proton và nguy cơ mắc bệnh thận mãn tính. JAMA Intern Med 176: 238–246, 2016

7. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Balasubramanian S, Al-Aly Z: Thuốc ức chế bơm proton và nguy cơ mắc bệnh CKD và tiến triển thành ESRD. J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016

8. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Yan Y, Al-Aly Z: Kết quả thận lâu dài ở những người sử dụng thuốc ức chế bơm proton mà không can thiệp chấn thương thận cấp tính. Thận Int 91: 1482–1494, 2017

9. Makunts T, Cohen IV, Awdishu L, Abagyan R: Phân tích dữ liệu an toàn sau khi đưa thuốc ra thị trường đối với thuốc ức chế bơm proton cho thấy xu hướng tổn thương thận, bất thường điện giải và sỏi thận gia tăng. Đại diện khoa học 9: 2282, 2019

10. Cholin L, Ashour T, Mehdi A, Taliercio JJ, Daou R, Arrigain S, Schold JD, Thomas G, Nally J, Nakhoul NL, Nakhoul GN: Sử dụng thuốc ức chế bơm proton so với sử dụng thuốc chẹn thụ thể H2- và nguy cơ tổng thể của tiến triển CKD. BMC Nephrol 22: 264, 2021

11. Grant CH, Gillis KA, Lees JS, Traynor JP, Mark PB, Stevens KI: Sử dụng thuốc ức chế bơm proton và tiến triển đến các biến cố bất lợi nghiêm trọng trên thận: Một phân tích rủi ro cạnh tranh. QJM 112: 835–840, 2019

12. Al-Aly Z, Maddukuri G, Xie Y: Thuốc ức chế bơm proton và thận: Ý nghĩa của bằng chứng hiện tại đối với thực hành lâm sàng và thời điểm và cách hủy kê đơn. Am J Thận Dis 75: 497–507, 2020

13. Park CH, Kim EH, Roh YH, Kim HY, Lee SK: Mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc ức chế bơm proton và nguy cơ hạ magie máu: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp. PLoS One 9: e112558, 2014

14. Sakaguchi Y, Shoji T, Hayashi T, Suzuki A, Shimizu M, Matsumoto K, Kawabata H, Niihata K, Okada N, Isaka Y, Rakugi H, Tsubakihara Y: Hạ magie máu trong bệnh thận do đái tháo đường týp 2: Một yếu tố tiên đoán mới về sự kết thúc - bệnh thận giai đoạn. Chăm sóc bệnh tiểu đường 35: 1591–1597, 2012

Linda Awdishu và Ruben Abagyan