Ảnh hưởng của L-Arginine và Receptor -Adrenergic đối với việc điều chỉnh các chức năng của thận

Để biết thêm thông tin. xin vui lòng liên hệtina.xiang@wecistanche.com

TÓM TẮT: Thận là một trong những cơ quan quan trọng của cơ thể. Với cả chức năng bài tiết và nội tiết, nó đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh trạng thái sinh lý bình thường. Là tiền chất của quá trình tổng hợp nitric oxide (NO) trong zit, L-arginine tham gia vào quá trình truyền tín hiệu nội bào và gian bào thông qua NO, một yếu tố hoạt động mạch do đó đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì các chức năng sinh lý bình thường của thận. Thụ thể alpha-adrenergic (, -AR) trung gian các dây thần kinh giao cảm để điều hòa tim, mạch máu và hệ thần kinh của cơ thể. Q-AR phân bố trong cơ trơn mạch máu chủ yếu làm trung gian co mạch. Khả năng đáp ứng của, -AR với các chất chủ vận adrenergic giảm ở các mô hình chuột bị suy thận, tiểu đường, tăng huyết áp và phì đại thất trái, ảnh hưởng đến trạng thái huyết động và trương lực mạch máu của thận. Sau đây, chúng tôi phân tích các cách mà thông qua đó

L-arginine cải thiện khả năng đáp ứng của y-AR đối với các chất chủ vận của nó bằng cách làm sáng tỏ chế độ hoạt động f NO /; -AR và tác động của chúng đối với các chức năng thận.

Từ khóa: L-arginine; nitric oxindole; thụ thể -adrenergic; quả thận

Là một quốc gia có dân số đông nhất thế giới, cùng với sự già hóa dân số, tỷ lệ mắc các bệnh mãn tính ngày càng cao, trong đóbệnh thận mãn tínhđã lên tới 10,8 phần trăm, là một trong những “sát thủ vô hình” đe dọa nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng. Trong những năm gần đây, nghiên cứu vềchức năng thậnđã thu hút được nhiều sự quan tâm, đặc biệt là các nghiên cứu về phòng và điều trị bệnh thận, cải thiện chức năng thận là đặc biệt quan trọng. L-arginine là chất mang nitơ dồi dào nhất trong protein mô cơ thể và là tiền chất để tổng hợp polyamine và oxit nitric (nitric xide, NO), và các phân tử hoạt tính cao khác trong cơ thể. NO là một phân tử tín hiệu khí nội sinh quan trọng, có thể được giải phóng bởi các tế bào thần kinh và cũng có thể được tạo ra bởi các tế bào mô của các cơ quan như tim, não,Gan, thận và đường tiêu hóa. Nó liên quan đếntim mạch, lo lắng, vàhệ thống miễn dịchcủa cơ thể. Nó đóng một vai trò quan trọng trong một loạt các quá trình sinh lý và bệnh lý. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng NO cần thiết cho việc điều chỉnh chức năng thận. , Các thụ thể Adrenergic (-adrenergic receptor, -AR) được phân bố rộng rãi trong các tế bào mô khác nhau của cơ thể và tham gia vào quá trình điều hòa quá trình phân giải đường phân, co mạch, co bóp cơ tim và các tác dụng sinh lý khác. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự xuất hiện của tăng huyết áp, phì đại thất trái (LVH) và bệnh thận có liên quan đến việc cơ thể thiếu NO, và L-arginine ngoại sinh có tác dụng tích cực trong việc cải thiện các bệnh này. Khả năng đáp ứng của; -AR với chất chủ vận adrenergic giảm đáng kể ở chuột suy thận và LVH so với chuột khỏe mạnh. Gần đây, Ahmad et al. đã chỉ ra rằng tiền chất NO ngoại sinh có thể điều chỉnh tăng tổng hợp nitric xide nội mô (eNOS) / NO / cyclic guanosine momo-phosphate (cGMP) ở chuột LVH và phản ứng -AR, lần đầu tiên tiết lộ rằng có sự tương tác giữa Tiền chất q; -AR và KHÔNG, nhưng phương thức hoạt động giữa hai chất này và tác dụng của chúng đối với việc điều hòa chức năng thận vẫn chưa rõ ràng. Do đó, bài báo này xem xét vai trò của L-arginine và; -AR trong việc điều hòa chức năng thận, nhằm cung cấp tài liệu tham khảo cho thực hành lâm sàng.

Nhấp để tìm hiểu lợi ích của chiết xuất cistanche tubulosa

Tạo NO và điều hòa chức năng thận

Sản xuất L-arginine và NO Axit amin thiết yếu có điều kiện L-arginine là tiền chất tổng hợp của các chất hoạt động sinh học khác nhau trong cơ thể. Cơ thể sử dụng L-arginine làm nguyên liệu thô và hoàn thành quá trình tổng hợp NO nội sinh với sự tham gia của oxy, nitric x-ide synthase (NOS), và một lượng nhỏ coenzyme II khử (NADPH). Hiện tại, có ba loại phụ của NOS được biết đến: nội mô, tế bào thần kinh và cảm ứng. Là một yếu tố thư giãn nội mô, tế bào nội mô không chỉ liên tục tổng hợp và tiết NO ở trạng thái cơ bản mà còn giải phóng NO đến cơ trơn thành mạch khi bị kích thích bởi acetylcholin, bradykinin, tập hợp tiểu cầu, và sự thay đổi căng thẳng của dòng máu. Một loạt các hành động có tác dụng giãn mạch. Có hai phương thức hoạt động chính của KHÔNG. Một là con đường phụ thuộc cGMP. NO do tế bào nội mô tạo ra sẽ khuếch tán đến các tế bào cơ trơn mạch máu và kích hoạt guanylate cyclase (sGC) hòa tan, xúc tác guanosine cyclase. Triphosphat được chuyển thành cGMP, và protein kinase G được kích hoạt dưới sự kích thích của cGMP và tác động lên các protein đích khác nhau để phosphoryl hóa, do đó tham gia vào quá trình giãn mạch và hoạt hóa bạch cầu trung tính, v.v. Con đường khác là con đường không phụ thuộc cGMP, tức là NO trực tiếp thêm nhóm nitroso vào dư lượng cysteine ​​của protein đích thông qua S-nitrosyl hóa để điều chỉnh chức năng của protein đích.

Tác dụng của NO đối với việc điều hòa chức năng thận Là một yếu tố giãn mạch quan trọng trong cơ thể, NO có thể điều chỉnh sức căng thành mạch và lưu lượng máu bằng cách làm giãn cơ trơn thành mạch, ức chế tăng sinh tế bào cơ trơn, ức chế kết tập tiểu cầu và hoạt hóa bạch cầu, ảnh hưởng đến mạch máu. tu sửa và giãn mạch. Ảnh hưởng của NO đối với việc điều chỉnh chức năng thận là rất quan trọng. Ví dụ, NO có thể điều chỉnh chức năng của ống lượn gần của thận, ảnh hưởng đến sự tái hấp thu Na * và nước, và duy trì sự cân bằng của nước và muối. Tế bào nang là loại tế bào chính cấu tạo nên lớp nội tạng của nang thận và là một phần quan trọng của hàng rào lọc cầu thận. NO được xúc tác bởi eNOS có tác dụng bảo vệ nhất định đối với tế bào cầu thận. Bachmann và cộng sự. đã nghiên cứu sự biểu hiện của eNOS trong thận bằng phương pháp hóa mô miễn dịch và các phương pháp thực nghiệm khác và nhận thấy rằng protein eNOS chủ yếu phân bố trong các tế bào nội mô của các tiểu động mạch hướng tâm và tràn ra ngoài, mao mạch cầu thận, động mạch nội thận và các mạch nhỏ thẳng tuỷ, NO của chính nó và được sản xuất có thể cải thiện sức cản của mạch máu thận, tham gia điều hòa lưu lượng máu đến thận và tưới máu tủy thận, ảnh hưởng đến mức lọc cầu thận, điều hòa hoạt động thần kinh giao cảm thận và ức chế kết dính và kết tập tiểu cầu trong quá trình viêm. Thiếu NO thường gặp trong các bệnh thận, chẳng hạn như thiếu NO có thể ảnh hưởng đến bài tiết natri ở thận, tính đàn hồi của mạch thận, tái hấp thu và bài tiết ở thận. Ngoài ra, việc tái cấu trúc nền thận cuối cùng sẽ dẫn đến tổn thương thận. Việc sản xuất ma trận và sự tích tụ của nó trong thận có liên quan đến việc thiếu NO in vivo. NO cũng tham gia vào quá trình bệnh lý của xơ vữa cầu thận.

Biểu hiện của -AR và sự điều hòa của chức năng thận

Cấu trúc và sự phân bố của -AR -AR là một thụ thể kết hợp với protein G với 7 cấu trúc xuyên màng, bao gồm 3 cấu trúc vòng nội bào và 3 cấu trúc vòng ngoại bào, đầu tận cùng N của nó nằm ở ngoại bào, và đầu cuối C của nó nằm ở nội bào. Đầu tận cùng C của chuỗi peptit và các vòng nội bào thứ hai và thứ ba có các vị trí liên kết với protein G (protein liên kết guanylate), có thể tạo ra sự truyền tín hiệu bằng cách kết hợp với protein G. Năm 1985, Liên minh Dược phẩm Quốc tế đã phân loại -ARs thành dựa trên sự khác biệt về đặc tính dược lý. -AR, u-AR và up-AR 3 loại phụ. ; -AR phân bố rộng rãi trong các mô và cơ quan của cơ thể, trong đó x-AR phân bố chủ yếu ở não, mạch máu, tim, gan, tuyến thượng thận và ống dẫn tinh, một phần nhỏ phân bố ở tuyến tiền liệt và thận; so với các mô khác, u-AR ở Phân bố cao hơn trong não và tim, trong khi up-AR chỉ có nhiều trong não. Feng và cộng sự. đã nghiên cứu thận chuột; -AR và thấy rằng nó phân bố nhiều nhất trong vỏ thận, và mật độ của nó giảm từ vỏ thận đến nhú thận; mật độ u-AR và u-AR trong thận gần như giống nhau ở vỏ và tủy. Tương tự như vậy, ba loại phụ -AR, ug-AR và up-AR gần như được phân bổ bằng nhau trong ống lượn gần.

Vai trò và phương thức của -AR -AR có thể tham gia vào quá trình điều hòa chức năng của các mô và tế bào thông qua nhiều con đường khác nhau. Là một thụ thể kết hợp với protein G, -AR có thể hoạt động thông qua hệ thống truyền tin thứ hai, nghĩa là, phospholipase C trên màng sinh chất được kích hoạt bởi protein Gq / 11 để thủy phân phân tử phospholipid phosphatidylinositol diphosphat thành Hai phân tử truyền tin thứ nhất inositol triphosphat và diacylglycerol. Inositol triphosphat có thể liên kết và mở các kênh ion canxi trên lưới nội chất hoặc màng tonoplast để giải phóng các ion canxi bên trong; diacylglycerol có thể liên kết và kích hoạt protein kinase C để gây ra một loạt các hiệu ứng. -AR cũng kích hoạt nhiều tác nhân khác, bao gồm con đường kích hoạt protein kinase mitogen, chuyển hóa adenosine monophosphate theo chu kỳ, vv Ngoài ra, -AR kích hoạt ty thể và điều chỉnh sự tăng sinh và phát triển của tế bào.

Điều chỉnh chức năng thận bằng -AR Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng NO có tác dụng điều chỉnh chức năng thận. Tuy nhiên, có rất ít nghiên cứu tập trung vào sự điều hòa của, -AR đối với chức năng thận. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự hoạt hóa bất thường của, -AR kích thích sự biểu hiện của yếu tố hạt nhân-kB để gây ra viêm, dẫn đến lắng đọng chất nền ngoại bào, xơ hóa mô ống thận, và tái tạo lại chất nền thận khác, và cuối cùng là tổn thương thận. Các thí nghiệm in vitro và in vivo đã chỉ ra rằng u và -AR đóng một vai trò quan trọng trong việc co mạch qua trung gian epinephrine ở cả trạng thái bình thường và bị bệnh, và p-AR có thể hiệp đồng với;, -AR để làm trung gian co mạch thận. , và chuột tăng huyết áp gây suy thận để tăng chức năng của un-AR. , Co mạch thận qua trung gian -AR có thể ảnh hưởng đến tưới máu thận, điều hòa huyết động, v.v., và rất quan trọng đối với việc duy trì chức năng thận bình thường. Trong các trạng thái bệnh như suy thận và tăng huyết áp do đái tháo đường, khả năng đáp ứng của -AR với các chất chủ vận bị suy giảm đáng kể, cho thấy tầm quan trọng của -AR trong điều hòa chức năng thận.

L-arginine và con đường -AR

Lee và cộng sự. cho thấy rằng nguồn cung cấp L-arginine ngoại sinh có thể điều chỉnh tình trạng tăng tiết norepinephrine tại chỗ của tim ở những con chuột tăng huyết áp tự phát bằng con đường điều chỉnh tăng NOS / sGC / cGMP. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự gia tăng căng thẳng oxy hóa ở thận và giảm điều hòa eNOS làm giảm khả năng đáp ứng u-AR của thận ở chuột LVH. Sự giảm tưới máu vỏ thận cơ bản và đáp ứng co mạch -AR ở chuột LVH có liên quan đến sự điều hòa giảm của con đường eNOS / NO. Nghiên cứu của Ahmad et al. cho thấy rằng sự tương tác giữa tiền chất NO ngoại sinh và, -AR chỉ ra rằng tiền chất NO có thể điều chỉnh lên con đường eNOS / NO / cGMP trong thận của chuột LVH, và làm cho u-AR, u-AR và p-AR tương tác với nhau. Tăng khả năng đáp ứng với chất chủ vận adrenergic.

Điều hòa bởi protein G Trong cầu thận, sự biểu hiện của eNOS được bản địa hóa trong các tế bào nội mô, trong khi NOS tế bào thần kinh chủ yếu được biểu hiện trong các mảng densa. NO tạo ra sự giãn mạch theo cách phụ thuộc cGMP trong một mô hình không gian cụ thể, tức là, NO khuếch tán đến cầu thận và kích hoạt SCC trong tế bào nội mô để tăng mức cGMP, tiếp tục kích hoạt protein kinase G hoạt động bằng cách phosphoryl hóa protein đích. Các kết quả trên gợi ý rằng NO hoạt động bằng cách điều chỉnh mức độ của chất truyền tin-cGMP thứ hai trong con đường protein G. Xét rằng, -AR hoạt động như một thụ thể kết hợp với protein G, phương thức hoạt động cơ bản của nó là thông qua hệ thống truyền tin thứ hai. . Do đó, KHÔNG có tiền chất có thể điều chỉnh, đáp ứng -AR thông qua các protein G.

Điều chỉnh bởi -arrestin -arrestin là một protein tiếp hợp và protein điều hòa truyền tín hiệu, rất cần thiết trong quá trình truyền tín hiệu liên quan đến thụ thể liên quan đến protein G. Hiện có bốn thành viên của họ arrestin, arrestin thị giác (arrestin 1 và 4) và arrestin không thị giác (arrestin 2 và 3, còn được gọi là -arrestin 1 và 2). Chúng giống nhau về cấu trúc, chứa khoảng 400 gốc axit amin, với cấu trúc không gian được bảo tồn cao, với hai biểu tính đối cực, tương ứng là miền đầu cuối N và miền đầu C. Sau khi các thụ thể liên kết với protein G được kích hoạt và phosphoryl hóa bởi các chất chủ vận, chúng có thể được -arrestin nhận biết và liên kết với nó, đồng thời ức chế sự kết hợp giữa protein G và các thụ thể bằng cách hình thành một cản trở, do đó chấm dứt hoặc làm suy yếu các con đường truyền tín hiệu qua trung gian của thụ thể. -arrestin không chỉ tham gia vào quá trình nội hóa, giải mẫn cảm và thoái hóa các thụ thể kết hợp với protein G mà còn hoạt động như một phân tử tín hiệu để làm trung gian truyền tín hiệu -AR. Gần đây hơn, Hayashi et al. cho thấy mối liên hệ giữa -arrestin và -AR, theo đó quá trình nitrosyl hóa của một vị trí mới của -arrestin ức chế chọn lọc bản thân -arrestin như một con đường trung gian phân tử tín hiệu, đề xuất một cơ chế chung cho sự truyền tín hiệu thiên vị -arrestin thông qua các thụ thể kết hợp với protein G . Đồng thời, Ozawa et al. cũng cho thấy mối liên hệ giữa NO, -arrestin và; -AR, nghĩa là, -arrestin tương tác với một cysteine ​​duy nhất thông qua eNOS và được nitrosyl hóa, và năng động S -Nitrosyl hóa và khử nitơ của nó điều chỉnh các con đường protein G do kích thích gây ra. Cũng như với phương thức hoạt động độc lập với cGMP của NO, NO điều chỉnh khả năng đáp ứng của -AR đối với các chất chủ vận thông qua quá trình nitrosyl hóa -arrestin.

Kết luận, thận không chỉ là cơ quan bài tiết của cơ thể mà còn là cơ quan nội tiết quan trọng, có vai trò quan trọng trong quá trình điều hòa sinh lý bình thường của cơ thể. Trong những năm gần đây, nghiên cứu về phòng và điều trị bệnh thận và cải thiện chức năng thận đã được quan tâm nhiều. Là một yếu tố giãn mạch, NO cần thiết để duy trì chức năng thận bình thường, trong khi -AR tham gia vào quá trình điều hòa co mạch thận, và việc giảm khả năng đáp ứng của nó ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến chức năng thận. Trong bài báo này, bằng cách thảo luận về chức năng và phương thức hoạt động của NO và -AR, vai trò và sự điều hòa của L-arginine và -AR trong việc điều hòa chức năng thận đã được phân tích, và người ta đã làm rõ rằng NO tiền chất có tác dụng điều hòa thận. Con đường NO / cGMP và tạo ra thận Con đường tăng cường khả năng đáp ứng -AR cung cấp manh mối cho việc nghiên cứu cơ chế tiến triển của bệnh thận mãn tính và cung cấp cơ sở lý thuyết cho việc nghiên cứu các loại thuốc nhắm mục tiêu mới.