Empagliflozin ở người lớn mắc bệnh thận mãn tính (CKD): Bằng chứng hiện tại và vị trí trong trị liệu Ⅱ

Nghiên cứu tim mạch của Empagliflozin

Dấu hiệu đầu tiên cho thấy empagliflozin có thể mang lại lợi ích cho tim là thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME năm 2015.21 Thử nghiệm đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) này được thiết kế để đánh giá kết quả tim mạch của việc bổ sung empagliflozin cho bệnh nhân tiểu đường tuýp 2. Mặc dù đột quỵ và nhồi máu cơ tim không xảy ra ít thường xuyên hơn ở nhóm điều trị, nhưng tỷ lệ tử vong do tim mạch, nhập viện vì suy tim hoặc tử vong do mọi nguyên nhân đã giảm đáng kể. Thử nghiệm này cho thấy empagliflozin có tác dụng bảo vệ chống lại các biến cố tim mạch,chức năng thận xấu đi, and proteinuria even in these very high-risk patients and did not show any safety concerns. Treatment benefit was consistent between patients with or without large proteinuria and tended to be statistically larger on regression (>Giảm 30% so với mức cơ bản) albumin niệu và độ dốc eGFR ở bệnh nhân có protein niệu ở ngưỡng thận hư. Một phân tích tổng hợp toàn diện xem xét các thử nghiệm SGLT2i và các biến cố tim mạch lên đến 2018 cho thấy việc sử dụng SGLT2i giúp giảm 11% các biến cố tim mạch bất lợi nghiêm trọng (HR 0,89 [95% CI 0,83–0,96], p=0.0014).22 Những lợi ích đáng kể được thấy ở những người mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch nhưng không thấy ở những người không mắc bệnh này.

BẤM VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN CISTANCHE CHO ĐIỀU TRỊ CKD

Kể từ Thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME, bệnh nhân mắc bệnh tim đã trải qua các thử nghiệm tim mạch chuyên dụng bất kể tình trạng tiểu đường. Thử nghiệm EMPEROR-Reduced năm 2020 là một RCT gồm 3730 bệnh nhân bị suy tim có phân suất tống máu giảm (HFrEF) với phân suất tống máu thất trái (LVEF) từ 40% trở xuống.23 Bệnh nhân được dùng empagliflozin 10mg mỗi ngày hoặc giả dược ngoài liệu trình tiêu chuẩn liệu pháp y tế. Kết quả chính của tổng hợp tử vong do tim hoặc nhập viện do suy tim nặng hơn đã giảm đáng kể ở nhóm điều trị (chủ yếu do nguy cơ nhập viện thấp hơn 31%). Điều quan trọng là lợi ích chính của kết quả vẫn có ý nghĩa dù bệnh nhân có mắc bệnh tiểu đường hay không. Ngoài ra, tốc độ giảm eGFR cũng chậm hơn đáng kể ở nhóm điều trị ở mức 1,8mL/phút/m2 hàng năm trong vòng 2 năm, mặc dù đây không phải là kết quả chính. Đáng chú ý, gần một nửa số bệnh nhân có eGFR<60mL/min/1.73m2. While not the first time SGLT2i had shown benefit in HF patients, this trial extended the reach of the previously published DAPA-HF trial because patients enrolled had lower ejection fractions and elevated BNP – the primary event occurred more frequently and thus demonstrated benefit in a sicker subset of patients.24

The subsequently published 2021 EMPEROR-Preserved trial enrolled 5988 patients with Class 2–4 HF with EF>40%.25 Nhóm 5988 bệnh nhân này, như trong thử nghiệm EMPEROR-Reduced, được dùng giả dược hoặc 10 mg empagliflozin mỗi ngày. Trong suốt thời gian nghiên cứu, những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm dùng empagliflozin ít có khả năng phải nhập viện vì suy tim hơn đáng kể, điều này dẫn đến kết quả tổng hợp tích cực là tử vong do tim mạch hoặc nhập viện do suy tim. Thử nghiệm IMPULSE đã hoàn thành vào năm 2022 và giúp giải quyết một số câu hỏi liên quan đến việc bắt đầu sử dụng SGLT2i. Thử nghiệm này đã chọn ngẫu nhiên 530 bệnh nhân nhập viện với các đợt suy tim mất bù nặng hoặc suy tim mới khởi phát (chưa được điều trị nội khoa theo mục tiêu) để nhận giả dược so với empagliflozin.26 Kết quả chính là lợi ích lâm sàng, được định nghĩa là sự kết hợp phân cấp của mọi nguyên nhân tỷ lệ tử vong, số lượng biến cố suy tim và thời gian xảy ra biến cố suy tim đầu tiên hoặc chênh lệch 5- điểm hoặc lớn hơn so với mức cơ bản trong Bảng câu hỏi tổng điểm triệu chứng về bệnh cơ tim ở Thành phố Kansas sau 90 ngày. Có nhiều bệnh nhân hơn trong nhóm điều trị thấy được lợi ích lâm sàng. Tác dụng này là nhất quán bất kể bệnh nhân suy tim có cấp tính hay không và bệnh nhân có bị tiểu đường hay không. Điều quan trọng là các phân tích an toàn không cho thấy sự khác biệt về vũ khí.

Không phải tất cả đều dương tính với empagliflozin – các nghiên cứu IMPERIAL nhỏ hơn nhiều vào năm 2021 đã nghiên cứu tác động của SGLT2i đến khả năng tập thể dục và các triệu chứng ở bệnh nhân HFrEF (EMPERIAL-Reduced) hoặc HFpEF (IMPERIAL Preserved).27 Cả hai nghiên cứu chỉ thu hút hơn 300 bệnh nhân và kiểm tra điểm cuối chính của sự thay đổi về khoảng cách 6-phút đi bộ và điểm khó thở tự báo cáo trong 12 tuần. Những thay đổi trong những kết quả này là không đáng kể.

Đã có nhiều cuộc thảo luận về việc liệu các thuốc thuộc nhóm SGLT2i có mang lại lợi ích riêng lẻ hay không hoặc liệu có tác dụng chung của nhóm hay không. Cuộc tranh luận này ngày càng trở nên yên tĩnh hơn khi các điểm cuối của nghiên cứu CV tiếp tục chỉ ra tác động tích cực có thể lặp lại, bất kể SGTL2i nào được nghiên cứu. Một đánh giá thú vị cho thấy rằng khi bạn so sánh và kết hợp các điểm cuối dữ liệu CV, cả ba loại thuốc SGLT2i được nghiên cứu đều có sự cải thiện đáng kể.28 Một kế hoạch chiến lược và thú vị của những người thử nghiệm là bao gồm các loại bệnh nhân khác nhau và mức eGFR thấp hơn. Thật hài lòng khi thấy sự cải thiện đáng kể về tim mạch vàcải thiện thậnở những quần thể ngày càng ốm yếu hơn

Thử nghiệm đang diễn ra đáng chú ý nhất về tim mạch vẫn là nghiên cứu EMPACT-MI. Dự kiến ​​hoàn thành vào đầu năm 2023, nghiên cứu này sẽ khảo sát lợi ích tiềm tàng của empagliflozin đối với bệnh suy tim ở những bệnh nhân vừa bị nhồi máu cơ tim gần đây. Kết quả chính sẽ là thời gian nhập viện lần đầu do HF hoặc tử vong. Nếu tích cực, nghiên cứu này sẽ cho phép các bác sĩ lâm sàng bắt đầu điều trị thậm chí sớm hơn trong quá trình điều trị bệnh so với EMPULSE.29

Nghiên cứu tương lai của Empagliflozin

Việc sử dụng empagliflozin trong quá khứ và hiện tại tập trung vào việc kiểm soát glucose và hạ HgbA1c. Một số cách sử dụng ngoài hướng dẫn đã được các bác sĩ lâm sàng thử nghiệm để kiểm soát cân nặng và thậm chí là giảm thể tích. Nhưng tương lai sẽ tập trung vào những con đường cơ học hoàn toàn không liên quan khi so sánh với tình trạng tăng đường huyết. Như đã nêu ở trên, một số thử nghiệm mang tính bước ngoặt đã chứng minh lợi ích của suy tim với phân suất tống máu giảm và được bảo tồn. Những cải thiện về tỷ lệ nhập viện do HF, tử vong do tim mạch và các dấu ấn sinh học ở bệnh HF là rất thú vị. Việc tiếp tục thay đổi nhãn FDA của empagliflozin để bao gồm các bệnh nhân HF không mắc bệnh tiểu đường là rất đáng khích lệ và được hỗ trợ bởi dữ liệu được trình bày. Điều vẫn còn phải xem là dữ liệu và cách sử dụng trong thế giới thực sẽ xuất hiện như thế nào trong cộng đồng tim mạch. Dapagliflozin và canagliflozin đều có chỉ định về tim đối với bệnh tim mạch và suy tim, canagliflozin đặc biệt trong bệnh suy tim do tiểu đường. Thật tuyệt khi có một số công cụ trong hộp công cụ y tế của chúng tôi để điều trị cho những bệnh nhân thiếu hụt trước đây này, nhưng việc empagliflozin có thị phần lớn sẽ được xác định trong những năm tới.

Cácquả thậnlà cơ quan hợp lý tiếp theo cần chú ý khi xem xét lợi ích của empagliflozin. Nhóm SGLT2i đã cho thấy sự cải thiện đáng kể về tiến triển bệnh thận mạn, lọc máu, tử vong do tim mạch và tử vong chung khi dùng canagliflozin và dapagliflozin. EMPA-KIDNEY rất chi tiết để nghiên cứu bệnh nhân CKD và gần đây đã được xuất bản vào năm 2022.20 Rất thú vị khi dữ liệu khớp với những gì chúng ta thấy ở canagliflozin và dapagliflozin trong nhóm SGLT2i. EMPA-KIDNEY đã nghiên cứu những bệnh nhân có eGFR giảm xuống 20 mL/phút/1,73m2, điều này càng củng cố thêm bằng chứng rằng SGLT2i có thể có tác dụng với bệnh nhân nặng hơnbệnh nhân thận an toàn. Cần có những nghiên cứu trực tiếp sâu hơn, nhưng khó có thể sớm hoàn thành với nhóm SGLT2i do các thử nghiệm lâm sàng lớn gần đây. Ngoài ra, bệnh nhân đái tháo đường týp 1 cũng nên được coi là người được kiểm soát tốt vì họ có cùng tình trạng tim mạch vànguy cơ thận

Bệnh gan là một tình trạng bệnh phức tạp khác chưa được đáp ứng nhu cầu điều trị khắc phục. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) là một căn bệnh tiềm ẩn có thể được cải thiện khi dùng empagliflozin. Một nghiên cứu nhỏ trên những bệnh nhân mắc bệnh DM và NAFLD dùng empagliflozin 10 mg mỗi ngày so với các phương pháp điều trị tiêu chuẩn trong thử nghiệm MRI-PDFF31 cho thấy tỷ lệ mỡ trong gan đã giảm, mặc dù ở mức khiêm tốn ở mức 5% nhưng không cho thấy bất kỳ tác dụng phụ nào. Thử nghiệm COMBATT2NASH cũng sẽ xem xét sử dụng empagliflozin, dulaglutide và giả dược ở bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không do rượu như một lựa chọn điều trị thay thế (Clinicaltrials.gov: NCT04639414). Nhiều mục tiêu điều trị đang được nghiên cứu cho những bệnh nhân mắc bệnh gan mãn tính này và empagliflozin có thể lại khiến chúng ta ngạc nhiên đối với những bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường.

Empagliflozin có thể ảnh hưởng đến chứng xơ vữa động mạch và dẫn đến thiếu máu cục bộ ở các cơ quan xa. Ở bệnh nhân tiểu đường, dùng empagliflozin trong ba tháng đã làm giảm đáng kể độ dày lớp nội mạc phức tạp xuống 7,9%, điều này thấy rõ chỉ sau một tháng.32 Giảm xơ vữa động mạch não có thể cải thiện tiến triển suy giảm nhận thức và có thể đóng một vai trò trong chứng mất trí nhớ.33 Các nghiên cứu sâu hơn xem xét Nghiên cứu về bệnh Alzheimer đang được tiến hành để xem empagliflozin và các thuốc nhóm SGTL2i khác làm thay đổi tình trạng viêm, stress oxy hóa, mất cân bằng dẫn truyền thần kinh và mất khớp thần kinh như thế nào.34

Các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo được thảo luận trong Bảng 1. Một nhóm lớn cácbệnh nhân thậnchưa được khám phá đầy đủ là những người cócấy ghép thận. Nhóm này thường bị loại khỏi các thử nghiệm có đối chứng lớn, nhưng họ có thể đóng vai trò là những bệnh nhân đã chín muồi để nhận được lợi ích vì mảnh ghép đồng loại dần dần thất bại theo thời gian. Một quả thận ghép đồng loại sẽ hoạt động như một quả thận tự nhiên và về mặt lý thuyết

Bảng 1 Các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra đáng chú ý liên quan đến Empagliflozin được tìm thấy tại ClinicTrials.gov sẽ có cùng lợi ích sinh lý khi sử dụng SGLT2i như empagliflozin. Chúng tôi hy vọng rằng nhóm bệnh nhân dễ bị tổn thương này sẽ được nghiên cứu để kéo dài hơn nữa thời gian sống sót mà không cần lọc máu.

Có nhiều nhóm trên khắp thế giới đang xem xét các cách sử dụng khác nhau của empagliflozin cho nhiều tình trạng bệnh khác nhau. Hầu hết các thử nghiệm đều có tính chất nhỏ hoặc mang tính khẳng định, vì vậy việc áp dụng rộng rãi sẽ bị hạn chế. Tuy nhiên, nhóm SGLT2i tiếp tục làm chúng tôi ngạc nhiên với những phát hiện ngày càng tốt hơn về lợi ích tăng đường huyết ban đầu. Thật đáng khích lệ khi thấy sự nhiệt tình nghiên cứu và khám phá về cách empagliflozin và các loại thuốc nhóm SGLT2i khác có thể giúp ích cho những bệnh nhân mắc các tình trạng suy nhược khác. Câu chuyện vẫn chưa kết thúc đối với Empagliflozin và điều đó có thể thú vị như những thử nghiệm mang tính bước ngoặt mà chúng tôi đã hoàn thành.

Phần kết luận

Empagliflozin là thuốc SGLT2i mới nhất cho thấy lợi ích đã được chứng minh trong cả tăng đường huyết, bệnh tim mạch, suy tim và hiện nay là tiến triển bệnh thận mạn. Dữ liệu EMPA-KIDNEY mới chứng minh rằng nó mang lại lợi ích cho bệnh nhân mắc và không mắc bệnh tiểu đường và có thể được sử dụng ở những người có eGFR xuống tới 20 mL/phút/1,73m2. Thuốc được củng cố thêm như một công cụ quan trọng để chống lại sự tiến triển của CKD và tránh và trì hoãn các yếu tố nguy cơ tim mạch. Các tác dụng phụ dường như ở mức tối thiểu và phù hợp với các thử nghiệm trước đây cũng như các thuốc khác thuộc nhóm SGLT2i. Chúng tôi khuyến khích các bác sĩ lâm sàng tiếp thu dữ liệu này và xem xét bổ sung SGLT2i vào RAASi ở những bệnh nhân thích hợp. Dự kiến ​​sẽ có những thay đổi hướng dẫn tiếp theo và chúng tôi cảm thấy được khuyến khích có các liệu pháp tiên tiến như empagliflozin để chống lạibệnh thận mãn tính.

Tiết lộ

Tiến sĩ Colbert tuyên bố là Nhà tư vấn cho AstraZeneca. Tiến sĩ Lerma tuyên bố khoản thù lao từ AstraZeneca và Bayer. Tiến sĩ Lerma cũng là ban cố vấn và/hoặc văn phòng diễn giả của Astra Zeneca, Bayer, Otsuka, Travere, Vifor, Glaxo Smith Kline và Boehringer Ingelheim trong quá trình thực hiện nghiên cứu. Tất cả các tác giả khác báo cáo không có xung đột lợi ích trong tác phẩm này.

Người giới thiệu

1. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B và cộng sự. Canagliflozin và kết quả thận ở bệnh tiểu đường loại 2 và bệnh thận.N Tiếng Anh J Med. 2019;380 (24):2295–2306. doi:10.1056/NEJMoa1811744

2. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính.N Tiếng Anh J Med. 2020;383(15):1436–1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816

3. Wright EM. Thuốc ức chế SGLT2: sinh lý và dược lý.Quả thận. 2021;2(12):2027–2037. doi:10.34067/KID.0002772021

4. Vrhovac I, Balen Eror D, Klessen D, và cộng sự. Định vị các chất đồng vận chuyển Na(+)-D-glucose SGLT1 và SGLT2 ở thận người và SGLT1 ở ruột non, gan, phổi và tim của con người.Vòm Pflugers. 2015;467(9):1881–1898. doi:10.1007/s00424-014-1619-7

Dịch vụ hỗ trợ:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950

Cửa hàng:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop