Các biến đổi biểu sinh gây ra bởi dầu ô liu và các hợp chất phenolic của nó: Một đánh giá có hệ thống

Xin vui lòng liên hệoscar.xiao@wecistanche.comđể biết thêm thông tin

Trừu tượng:Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng các hợp chất phenolic trong dầu ô liu (đặc biệt là dầu ô liu nguyên chất: EVOO) là các phân tử hoạt tính sinh học với các hoạt động chống carcer, chống viêm, chống lão hóa và bảo vệ thần kinh. Những tác động này gần đây đã được cho là do khả năng của các hợp chất này trong việc tạo ra các sửa đổi biểu sinh như biểu hiện miRNA, methyl hóa DNA và sửa đổi histone. phenol trong các hệ thống thí nghiệm khác nhau. Vào cuối cuộc tìm kiếm tài liệu thông qua "PubMed", "Web of Science" và "Scopus", 43 nghiên cứu đã được chọn. Hầu hết các thay đổi "biểu sinh" được quan sát để phản ứng với việc tiếp xúc với phenol trong dầu ô liu có liên quan về mặt cơ học với các tác dụng ngăn ngừa và chống viêm của thuốc. Trong nhiều trường hợp, các tác động biểu sinh liên quan đến quá trình methyl hóa DNA tlhe đã được chứng minh đối với dầu ô liu nhưng không có bất kỳ dấu hiệu nào liên quan đến sự hiện diện hay không của phenol. Nhìn chung, những phát hiện của tổng quan hệ thống hiện nay có thể có ý nghĩa quan trọng trong việc tìm hiểu các cơ chế biểu sinh đằng sau các tác dụng đối với sức khỏe của dầu ô liu. Tuy nhiên, nhìn chung không có bằng chứng trực tiếp nào được cung cấp về mối quan hệ nhân quả giữa sửa đổi biểu sinh và các tác động liên quan đến sức khỏe của EVOO. Các nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để chứng minh các hậu quả sinh lý thực sự của sự biến đổi biểu sinh gây ra bởi EVOO và các hợp chất phenolic của nó.

Từ khóa:dầu ô liu nguyên chất; secoiridoids; các hợp chất phenolic; biểu sinh học; Methyl hóa DNA, sửa đổi histone; miRNA; chống ung thư; chống viêm

Vui lòng bấm vào đây để biết thêm

1. Giới thiệu

Từ bằng chứng đầu tiên từ đầu những năm 1960 cho thấy mối liên hệ giữa thói quen ăn uống của người dân sống quanh khu vực Địa Trung Hải và tỷ lệ tử vong do tim mạch thấp, chế độ ăn Địa Trung Hải (MD) đã là chủ đề của vô số nghiên cứu nhằm điều tra các đặc tính phòng ngừa tiềm ẩn của nó đối với bệnh mãn tính khác nhau -các bệnh thoái hóa [1]. Hầu hết các nghiên cứu thuần tập tiền cứu dịch tễ học đã báo cáo mối liên quan nghịch giữa tuân thủ MD và nguy cơ mắc bệnh tim mạch, tiểu đường loại 2, ung thư và các rối loạn liên quan đến nhận thức [2].lợi ích cistancheHơn nữa, tuân thủ MD có liên quan nghịch với nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân, đặc biệt là ở các vùng Địa Trung Hải [3]. Theo đó, vào năm 2013, UNESCO đã ghi MD vào danh sách đại diện cho Di sản văn hóa phi vật thể của nhân loại (https://ich.unesco.org/en/RL/medectors-diet-00884). Trong số các đặc điểm chế độ ăn uống khác, điểm đặc biệt chính của MD là dầu ô liu là nguồn cung cấp lipid chính. Theo đề xuất của nhiều nhà điều tra, hầu hết các tác động ủng hộ sức khỏe con người MD có thể là do dầu ô liu, đặc biệt là "dầu ô liu nguyên chất" (EVOO). Trong vài năm gần đây, các đặc tính sức khỏe của EVOO đã được nghiên cứu sâu và tóm tắt hiệu quả trong nhiều bài đánh giá xuất sắc [4-6].

Các đặc tính tăng cường sức khỏe của EVOO có liên quan đến thành phần chem-ical đặc biệt của nó [7]. EVOO chứa cả thành phần chính (hơn 98% tổng trọng lượng dầu) và các thành phần phụ. Các thành phần chính bao gồm chất béo trung tính và các dẫn xuất axit béo khác chứa chủ yếu là axit béo không bão hòa đơn, đặc biệt là axit oleic (chiếm tới 83% tổng hàm lượng axit béo). Các thành phần nhỏ được đại diện bởi hơn 230 hóa chất khác nhau bao gồm rượu béo và rượu triterpenic, phytosterol, hydro-cacbon, tocopherol, các hợp chất dễ bay hơi và polyphenol [8]. Mặc dù trước đây các tác động sức khỏe của EVOO chủ yếu là do axit oleic, gần đây người ta đã chú ý đến các hợp chất phenolic [9]. Nhóm các hợp chất hoạt tính sinh học này bao gồm axit phenolic, rượu phenolic, flavonoid, secoiridoids và lignans. Trong số các rượu phe-nolic, hydroxytyrosol (3, 4- dihydroxyphenylethanol: 3, 4- DHPEA) và tyrosol (p-hydroxyphenylethanol: p-HPEA) được quan tâm đặc biệt vì chúng có rất nhiều và độc quyền trong EVOO. Chúng có thể hiện diện dưới dạng cả hợp chất tự do và được liên kết với axit elenolic (EA) hoặc dạng dialdehyt của nó (EDA), làm phát sinh các dẫn xuất secoiridoid sau: 3, 4- DHPEA-EA (oleuropein aglycon), p-HPEA-EA (ligstroside aglycon), 3. 4- DHPEA-EDA (oleacein), p-HPEA-EDA (oleocanthal) và oleuropein [10,1] Ngoài các đặc tính chống oxy hóa mạnh, những các hợp chất đã cho thấy nhiều hoạt động sinh học bổ sung cả trong ống nghiệm và hệ thống in vivo. Thật vậy, một số thử nghiệm can thiệp trên người có đối chứng hiện đã xác nhận rằng EVOO giàu polyphenol có thể cải thiện một số yếu tố nguy cơ tim mạch và ngăn ngừa các biến cố tim mạch [12].cholesterol cistancheTuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã chứng minh rõ ràng rằng các hợp chất phenolic trong EVOO sở hữu nhiều chức năng sinh học khác có thể liên quan đến các hoạt động chống ung thư [11,13], chống viêm, chống lão hóa và bảo vệ thần kinh [14,15]. Hầu hết những hiệu ứng này đều liên quan đến khả năng của phenol trong việc kiểm soát các con đường truyền tín hiệu tế bào, điều chỉnh hoạt động của các yếu tố phiên mã và ảnh hưởng đến sự biểu hiện gen. Các đặc tính dinh dưỡng của EVOO và các hợp chất phenolic của nó đã được xem xét gần đây [16].

Cistanche có thể chống lão hóa

Di truyền biểu sinh được định nghĩa là những thay đổi di truyền có thể đảo ngược, xảy ra mà không làm thay đổi trình tự DNA, vốn có thể điều chỉnh sự biểu hiện của gen. Cho đến nay, ba cơ chế epige-netic có liên quan chính đã được mô tả: methyl hóa DNA, sửa đổi histone (acetyl hóa và methyl hóa), và điều hòa gen sau phiên mã bằng các mi-croRNA không mã hóa (miRNA) [17]. Sự điều chỉnh chính xác của "epigenome" xác định liệu một gen được biểu hiện hoặc im lặng ở đâu, khi nào và ở đâu. Sự gián đoạn các cơ chế biểu sinh có liên quan đến chứng khó chịu mãn tính không rõ nguyên nhân, đặc biệt là ung thư [18]. Ví dụ, miRNA có thể hoạt động như cả chất sinh ung thư và chất ức chế khối u, tùy thuộc vào sự ức chế của các gen mục tiêu [19]. Rất thú vị, có thể đảo ngược, những quá trình này có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố môi trường và chế độ ăn uống. Thật vậy, sự biến đổi biểu sinh do dinh dưỡng gây ra có thể xảy ra trong suốt quá trình sống [20].

Trong vài năm gần đây, nhiều nghiên cứu đã điều tra xem hoạt tính sinh học của EVOO và các phenol của nó có thể được trung gian bởi các cơ chế biểu sinh hay không. Tuy nhiên, cho đến nay, chưa có bản sửa đổi hệ thống nào được công bố tập trung vào các tác động có thể có của các hợp chất này đối với sự biểu hiện miRNA, điều chế sự methyl hóa DNA và sự sửa đổi histone. Trước đó, mục đích của nghiên cứu này là xem xét một cách có hệ thống và thảo luận về tất cả các dữ liệu y văn trong đó các tác động biểu sinh đã được chứng minh là do cả EVOO và các hợp chất phenolic của nó gây ra. Phát hiện của chúng tôi có thể có ý nghĩa quan trọng trong việc tìm hiểu các cơ chế biểu sinh đằng sau tác dụng đối với sức khỏe của dầu ô liu. 2. kết quả và thảo luận

Từ nghiên cứu tài liệu chính thông qua cơ sở dữ liệu PubMed (n =88), Web of Science (n =69) và Scopus (n =93) và sau khi loại bỏ trùng lặp (n =10) , 140 bản ghi đã được xác định để sửa đổi tiêu đề và tóm tắt (Hình 1). Trong số đó, 66 bài đã bị loại vì những lý do sau: 48 bài báo đánh giá, 15 bài báo được coi là hợp chất iridoid khác như Genipin, Catalpol và Geniposide không có trong dầu ô liu, một bài báo chỉ báo cáo dữ liệu "trong silico", một bài báo là sách. và một không được theo dõi. Bản sửa đổi toàn văn của 74 bài báo còn lại dẫn đến việc loại trừ thêm 33 mặt hàng như sau: 17 mặt hàng được sử dụng dầu ô liu làm dung môi hoặc chất kiểm soát, và 16 mặt hàng không hiển thị dữ liệu về dầu ô liu hoặc các tác động biểu sinh. Ngoài ra, twvo nhiều bài báo hơn, được tìm thấy trong danh sách tài liệu tham khảo của các mục trước, đã được bao gồm. Do đó, vào cuối quá trình lựa chọn, 43 nghiên cứu đã được đưa vào tổng quan hệ thống (Hình 1). Trong số đó, 18 dữ liệu được báo cáo về miRNA [21-38], 10 về methyl hóa DNA [39-48], 9 về sửa đổi histone [49-57], 2 về sửa đổi histone / methyl hóa DNA [58, 59], 2 trên miRNAs / methyl hóa DNA [60,61], mỗi thứ một trên sửa đổi miRNA / histone [62] và trên sửa đổi miRNA / histone / methyl hóa DNA [63] (Hình 1).

2.1. MiRNAs

Các đặc điểm của 22 nghiên cứu được lựa chọn khảo sát ảnh hưởng của dầu ô liu và các hợp chất phenolic của nó đối với sự biểu hiện của miRNA được trình bày trong Bảng S1. Mười sáu nghiên cứu đã báo cáo dữ liệu in vitro trên các hệ thống tế bào khác nhau [21,22,24, 26-28, 30-32, 34-38, 60,63], 9 nghiên cứu cho thấy kết quả trên các mô hình động vật [23, 24,29,30,33, 60-62] và 2 nghiên cứu đã báo cáo kết quả của các thử nghiệm can thiệp trên người [24,25]. Bảy nghiên cứu điều tra tác động của hydroxytyrosol [24,27,28,33,35,36,62], 5 bài báo báo cáo dữ liệu về oleuropein [26,28,31,34,5 nghiên cứu được thực hiện với dầu ô liu [23,25 , 29,60,61] và 2 nghiên cứu với chiết xuất phenolic thu được từ lá Olea europaea [21,22]. Hai nghiên cứu báo cáo dữ liệu về oleoresin [37,63] và một nghiên cứu từng khảo sát ảnh hưởng của hydroxytyrosol-oleate [32], hydroxytyrosol -3- O-sulphate [38] và oleocanthal [37].

2.1.1. Tác dụng chống ung thư

Các đặc tính chống ung thư của dầu ô liu và các phenol của nó đã được nghiên cứu rộng rãi trong một số hệ thống in vitro và in vivo. Secoiridoid và các dẫn xuất của chúng đã cho thấy các hoạt động chống tăng sinh, tạo tế bào chết và tạo sự biệt hóa trên các tế bào khối u khác nhau. Một cơ chế phân tử liên quan đến những hiệu ứng này có thể là điều chế sự biểu hiện của miRNA. Thật vậy, "oncomirs" là tên gọi của miRNA có vai trò trong quá trình gây ung thư, có thể hoạt động như cả chất ức chế khối u và ung thư [19] Trong tổng quan hệ thống này, chúng tôi phát hiện ra rằng trong số 22 nghiên cứu được chọn, 10 bài báo có mối tương quan sự biểu hiện lên hoặc xuống của các miRNA khác nhau với hoạt tính chống ung thư của phenol [21,22,25,26,30,31,34,60,61,63]. Nghiên cứu đầu tiên nhằm tìm hiểu tác dụng của dầu ô liu phenol trên miRNA, được thực hiện bằng cách sử dụng chiết xuất phenol thu được từ lá Olea europaea (OLE). Chiết xuất phenol này, đặc biệt giàu oleuropein, đã được thử nghiệm trên tế bào u nguyên bào đệm (GBM) [21].tác dụng phụ của cistanche DesticolaTrong số 40 miRNA được sàng lọc, một số được chứng minh là được OLE điều chỉnh tăng hoặc giảm trên cả dòng tế bào GBM [21] và tế bào GBM giống gốc sơ cấp [22]. Điều thú vị là, việc đồng điều trị các tế bào với một loại thuốc kìm tế bào được sử dụng phổ biến nhất là Temozolomide (TMZ) đã gây ra tác dụng hiệp đồng với OLE trong việc giảm sự tăng sinh tế bào và cảm ứng quá trình apoptosis. Ngoài ra, đồng điều trị đã thay đổi cấu hình biểu hiện của một tập hợp con các miRNA. Để xác định các gen mục tiêu miRNA được biểu hiện khác biệt liên quan đến sự tiến triển của chu kỳ tế bào và các con đường apoptosis, phân tích tin sinh học đã được sử dụng [21]. Một số gen quan trọng này, chẳng hạn như TP53 (protein khối u p53), OCT -4 (POU lớp 5 homeobox 1), SOX2 (SRY (vùng xác định giới tính Y) box 2), BCL2 (CLL tế bào B / ung thư hạch 2) và c-myc đã được chứng minh bằng thực nghiệm là được điều hòa bởi OLE trong các tế bào giống gốc GBM [2]. Hệ thống thí nghiệm tương tự đã được sử dụng để khảo sát ảnh hưởng của oleuropein tinh khiết lên sự biểu hiện của miRNA [34]. Các hiệu ứng đôi khi khác với OLE, đặc biệt là về biểu thức của let -7 d không bị ảnh hưởng đáng kể bởi OLE (<2-fold), while="" it="" was="" dramatically="" increased="" by="" oleuropein="" (125="" and="" 263-fold="" at="" 277.5="" and="" 555="" um="" oleuropein="" concentrations,="" respectively)="" [34].="" some="" differences="" were="" also="" observed="" when="" the="" cells="" were="" co-exposed="" to="" oleuropein="" together="" with="" tmz[34].="" these="" results="" suggest="" that="" the="" complex="" olive="" leaves="" phenolic="" extract="" contains,="" in="" addition="" to="" oleuropein,="" other="" anticancer="" compounds="" acting="" with="" different="" molecular="" mechanisms.="" further="" investigations="" are="" necessary="" to="" clarify="" this="" point,="" since="" no="" other="" studies="" have="" reported="" the="" effect="" of="" olive="" oil="" phenolic="" extracts="" on="" mirna="">

Thay vào đó, các đặc tính chống ung thư của oleuropein liên quan đến điều biến biểu hiện miRNA đã được nghiên cứu cả trong ống nghiệm trên tế bào ung thư biểu mô vòm họng HNEl và HONEl (NPC) [26], tế bào ung thư buồng trứng Caov3 và Skov3 [30] và MCF {{5 }} tế bào ung thư vú [32] và in vivo trên mô hình chuột xenograft [26,30]. Người ta phát hiện ra rằng oleuropein có thể thúc đẩy sự nhạy cảm với bức xạ ở NPC và tế bào ung thư buồng trứng cả in vitro và in vivo thông qua việc điều chế biểu hiện miRNA [26,30]. Trong tế bào NPC, oleuropein làm giảm sự biểu hiện của protein điều chỉnh tổn thương DNA (PDRG1) thông qua việc điều chỉnh miRNA -519 d. Hiệu ứng này được thực hiện qua trung gian điều hòa giảm biểu hiện của yếu tố cảm ứng giảm oxy -1 a (HIFla) và ức chế sự liên kết của nó với promoter của miRNA -519 d [26] Trong tế bào ung thư buồng trứng, oleuropein, bằng cách điều hòa miRNA -299, biểu hiện heparanase (HPSE1) bị ức chế dẫn đến sự gia tăng độ nhạy bức xạ trong các tế bào này [30]. Mặt khác, trong tế bào ung thư vú MCF7, oleuropein kìm hãm sự biểu hiện của miRNA chủ "oncomirs" miRNA -21 và miRNA -155 [31]. Hiệu ứng này có liên quan đến việc giảm khả năng tồn tại và di chuyển, cảm ứng quá trình chết theo phương pháp apoptosis và điều hòa mRNA của một số gen trong tế bào ung thư. Tuy nhiên, không có mối quan hệ nhân quả nào giữa tác dụng của miRNA và hoạt tính chống ung thư của oleuropein trong hệ thống tế bào này đã được nghiên cứu [31]. Khác với oleuropein, phân tử oleacein có cấu trúc tương tự đã kích hoạt sự điều hòa các miRNA ức chế khối u, bao gồm miRNA -29 b và miRNA -22 trong dòng tế bào đa u tủy (MM) ở người JJN3 [63]. Tác dụng này có liên quan đến tác dụng chống ung thư trên tế bào MM (ức chế sự tăng sinh và chu kỳ tế bào, cảm ứng quá trình chết rụng) và ức chế yếu tố phiên mã gây ung thư Sp1. Tuy nhiên, cũng trong trường hợp này, mối quan hệ nhân quả giữa những tác động này không được nghiên cứu [63]. Một hợp chất khác có liên quan đặc biệt trong cuộc thi này là hydroxytyrosol, thành phần phenolic quan trọng nhất và được nghiên cứu rộng rãi nhất của EVOO.liều lượng cistanche redditNó có trong cấu trúc phân tử của oleuropein và oleacein, và nó được giải phóng trong quá trình tiêu hóa các secoiridoid này. Điều tò mò cần lưu ý là chưa có nghiên cứu nào điều tra liệu các đặc tính ngăn ngừa hóa học của hydroxytyrosol trên tế bào ung thư có thể liên quan và / hoặc qua trung gian của sự thay đổi biểu hiện miRNA hay không.

Ba nghiên cứu đã điều tra tác động của EVOO đối với sự biểu hiện của miRNA liên quan đến tác dụng chống ung thư của nó. Từ một thí nghiệm in vitro trên tế bào ung thư biểu mô ruột kết CaCo -2, một chiết xuất phenolic thu được từ EVOO đã được tìm thấy để ức chế sự tăng sinh và điều chỉnh sự biểu hiện của thụ thể cannabinoid loại 1 gen ức chế khối u (CB1) [60] được xác nhận in vivo trên chuột được điều trị bằng EVOO (chứa một lượng đáng kể phenol: 320 mg / Kg) cả với một liều duy nhất và khi dùng 10- ngày. Thành công, EVOO đã được thử nghiệm để phát hiện tác động của nó đối với sự biểu hiện của bốn miRNA được biết là có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của ung thư đại trực tràng. Sự biểu hiện của hai trong số chúng, miRNA23a và miRNA30la, được tìm thấy là giảm có chọn lọc sau khi sử dụng EVOO một hoặc {9}} ngày [60]. Kể từ khi nhóm đối chứng của chuột nhận được nước, chúng tôi không biết thành phần nào của EVOO chịu trách nhiệm cho các tác động quan sát được. Tương tự, trong mô hình gây ung thư ruột kết của chuột được điều trị bằng dimethylhydrazine (DMH), tác dụng chống ung thư rõ ràng của EVOO đã được tìm thấy về giảm tỷ lệ khối u, tính đa dạng và khối lượng [61]. Những tác động này có liên quan đến việc giảm các dấu hiệu viêm (xem bên dưới) và tăng các dấu hiệu apoptotic (caspase -3 và caspase -9). Đồng thời, quan sát thấy sự tăng lên của "chất ức chế khối u" miRNA -143 và miRNA -145 cùng với sự siêu methyl hóa nặng các vùng promoter của chúng [61]. Tuy nhiên, không có mối quan hệ nhân quả nào được chứng minh và không có kết luận nào về vai trò của phenol vì không có kiểm soát thích hợp và không có dữ liệu về hàm lượng phenol có trong EVOO được cung cấp [61]. Các quan sát sâu hơn của bài báo này về những thay đổi trong quá trình methyl hóa DNA do EVOO gây ra trên trình khởi động gen Cnrl sẽ được thảo luận bên dưới. Cuối cùng, một thử nghiệm trên người nhằm điều tra tác động của EVOO trên miRNome và transcriptome của các đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân mắc hội chứng chuyển hóa (MetS) [25]. Các đối tượng được tiếp xúc bằng miệng với một liều lượng polyphenol giàu hoặc thấp EVOO và sau 4 giờ các vi mạch biểu hiện gen được thực hiện trên các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC). mã hóa biểu hiện cho các gen liên quan đến viêm (xem bên dưới) và ung thư (điều chỉnh hệ thống Đáp ứng tổn thương DNA, ức chế các con đường khác nhau liên quan đến sự tăng sinh tế bào và ung thư như ERK / MAPK, CXCR4, HGF / EGF, các dòng tín hiệu HIFla). Một số gen liên quan đến chứng khó chịu ung thư đã được RTqPCR xác nhận bao gồm thụ thể retinoid X-beta, sốc nhiệt 70 kDa protein 1A, cyclin K, và những gen khác [25]. Đồng thời, việc hấp thụ EVOO giàu polyphenol làm giảm sự biểu hiện của hai miRNA gây ung thư (miRNA -19 a -3 p và miR -181 b -5 p) và điều chỉnh sự biểu hiện của miRNA ức chế khối u (miR -23 b -3 p). Rất quan trọng, hầu hết những thay đổi này không được quan sát thấy sau thử thách EVOO ít polyphenol và ít rõ ràng hơn ở bệnh nhân MetS [25]. Mặc dù rất thú vị, nghiên cứu này về cơ bản cho thấy mối liên quan giữa sự phong phú của miRNA, biểu hiện gen và các hoạt động chống ung thư.lợi ích chiết xuất cistancheCác nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để chứng minh mối quan hệ nhân quả giữa những tác động này. 2.1.2. Tác dụng chống viêm

Như đã báo cáo ở trên, ngoài các đặc tính chống ung thư, hai nghiên cứu, một trên chuột [61] và một trên người [25] cho thấy EVOO có thể điều chỉnh miRNA và gen có đặc tính chống viêm. Ở những con chuột được điều trị bằng DMH, lượng EVOO điều chỉnh sự biểu hiện mRNA của yếu tố phiên mã NF-kB và các gen mục tiêu của nó là VEGF và MMP -9 [61]. Ở người, lượng EVOO giàu polyphenol đã ngăn chặn sự biểu hiện của interleukin {{ 9}} kinase 3 liên kết với thụ thể, có liên quan đến việc điều chỉnh tín hiệu NF-KB và IL -8, và điều chỉnh miRNA chống viêm -23 b -3 p miRNA [ 25].

Tác dụng chống viêm của hydroxytyrosol và oleuropein đã được nghiên cứu trong ống nghiệm trong một dòng tế bào của đại thực bào chuột RAW264.7 và trong bạch cầu hạt / bạch cầu đơn nhân ở người [28]. Ở nồng độ thấp, phù hợp về mặt dinh dưỡng (10 uM), các hợp chất này ức chế sự hoạt hóa do PMA gây ra của bạch cầu hạt và bạch cầu đơn nhân. Trong các đại thực bào ở chuột, hydroxytyrosol và oleuropein làm giảm sản xuất nitrit và PGE do LPS tạo ra, trong khi ức chế LPS gây ra điều hòa miRNA -146 a và gây ra sự chuyển vị hạt nhân của NRf2 ((giống từ erythroid 2) giống như 2) [28 ]. Nói chung, hydroxytyrosol hoạt động mạnh hơn oleuropein. Trong một hệ thống in vitro khác, hydroxytyrosol có thể chống lại tình trạng viêm tế bào mỡ do TNF- [35]. Trong số các tác dụng khác, hydroxytyrosol ngăn chặn sản xuất ROS do TNF gây ra, kích hoạt NF-KB và điều chỉnh MCP -1 CXCL -10, M-CSF, IL -1, VEGF, COX {{21 }} và MMP -2 cả ở mức mRNA và protein trong tế bào mỡ của Hội chứng Simpson-Golabi-Behmel [35]. Song song đó, hydroxytyrosol ngăn chặn sự điều hòa do TNF gây ra đối với các mức miRNA -34 a và miRNA -155 cũng như sự điều hòa giảm mức let {30}} c trong cả tế bào và excosomes. Về cơ bản, các hiệu ứng tương tự trong cùng một hệ thống thí nghiệm của tế bào mỡ người cũng đã được chứng minh đối với oleocanthal và olea-cein [37]. Hơn nữa, sự điều hòa của let {33}} miRNA đã được quan sát thấy trong các tế bào nội mô võng mạc và rốn của con người được kích thích bằng IL -1 sau khi điều trị bằng hydroxytyrosol -3- O-sulphat, chất chuyển hóa hydroxytyrosol chính trong huyết tương [38]. Trong hệ thống tế bào này, hydroxytyrosol -3- O-sulphat cũng ngăn chặn IL -1 gây ra quá trình chuyển đổi nội mô sang trung mô [38].

2.1.3 Các ảnh hưởng khác

Người ta đã nghiên cứu khả năng của các hợp chất phenol trong dầu ô liu để điều chỉnh sự biểu hiện của miRNA liên quan đến các hoạt động sinh học khác (Bảng S1). Tác dụng chống viêm xương khớp có thể có của hydroxytyrosol qua trung gian miRNA điều chế đã được báo cáo trên cả tế bào chondrocytes chính ở người và C -28 / I2 [27]. Phenol này đã ngăn chặn sự điều hòa lên của miRNA -9 và sự điều hòa của SIRT -1 được tạo ra bằng cách xử lý tế bào chondrocytes với HzOz. Rất quan trọng, mối quan hệ nhân quả giữa sự điều hòa biểu hiện của miRNA -9 và sự điều hòa của SIRT -1 đã được chứng minh rõ ràng bằng cả hai thí nghiệm im lặng và thử nghiệm báo cáo gen dựa trên luciferase [27]. Những thí nghiệm này cho phép kết luận rằng tác dụng bảo vệ của hydroxytyrosol chống lại tác hại của stress oxy hóa trong tế bào chondrocytes và các tác động liên quan đến viêm xương khớp được trung gian bởi miRNA -9 [27] Cùng một tác giả đã chứng minh thêm rằng tác dụng của hydroxytyrosol (và stress ox-idative) trên biểu hiện miRNA -9 được trung gian bằng cách can thiệp vào quá trình methyl hóa promoter [42]. Về cơ bản, các phương pháp điều trị này đã điều chỉnh sự biểu hiện của miRNA -9 bằng cách tạo ra các tác động ngược lại đối với trạng thái methyl hóa promoter, với việc giảm stress oxy hóa và giải cứu HT và duy trì quá trình hypermethyl hóa của các đảo CpG [42]. Mặc dù rất thú vị, những dữ liệu này thu được với liều dược lý của hydroxytyrosol (100 uM) làm cho khó dự đoán liệu việc tiêu thụ hàng ngày của hợp chất này với chế độ ăn uống có thể có bất kỳ liên quan sinh lý nào trong việc ngăn ngừa viêm xương khớp hay không. Tác dụng chống oxy hóa, về mặt giảm sản xuất cả ROS và malondialdehyde, đã được chuyển lại thành hydroxytyrosol-oleate ở nồng độ sinh lý cao hơn (5 uM) trên tế bào sừng của người [32]. Những hiệu ứng này có liên quan đến sự điều chỉnh của miRNA -34 a, miRNA -21 và miRNA -29 a [32]. Liệu mối quan hệ nhân quả có tồn tại giữa hai hiện tượng này hay không vẫn còn phải được xác định.

Trong một mô hình chuột lão hóa, người ta thấy rằng EVOO giàu phenol (H-EVOO: 718,8 mg / kg) có thể chống lại sự suy giảm liên quan đến tuổi tác trong phối hợp vận động, trí nhớ spa và hành vi liên quan đến lo lắng [29]. Những thay đổi hành vi này được so sánh với những con chuột được cho ăn chế độ ăn có chứa ít phenol EVOO (L-EVOO: 9,3 mg / kg) và có liên quan đến những thay đổi trong biểu hiện gen và microRNA trong não. Đặc biệt H-EVOO có thể chống lại sự điều hòa của một số gen não xuất hiện trong quá trình lão hóa. Trong số đó, sự điều chỉnh đáng kể các gen liên quan đến tính dẻo của khớp thần kinh và với hành vi vận động và nhận thức bao gồm Notch1, BMPs (protein di truyền hình thái xương), NGFR (thụ thể yếu tố tăng trưởng thần kinh), GLP1R (thụ thể peptide giống glucagon -1) và CRTC3 (coactivator phiên mã điều chỉnh CREB3) đã được quan sát [29]. Đồng thời, H-EVOO điều chỉnh giảm sáu mươi ba miRNA, trong số 1203 được phân tích, kết quả là cấu hình biểu hiện miRNA của vỏ não chuột tương tự như cấu hình quan sát ở chuột trẻ [29]. Một nghiên cứu khác trên chuột đã chỉ ra rằng việc mẹ tiêu thụ các loại axit béo khác nhau trong thời kỳ đầu mang thai ảnh hưởng đến sự biểu hiện miRNA ở cả mô của mẹ và con [23]. Đặc biệt, dầu ô liu được sử dụng làm nguồn cung cấp n -9 axit béo đã điều chỉnh một loạt miRNA trong các mô của con cái so với dầu đậu nành, bao gồm miR -215, miR -10 b, miR { {27}}, miR -377-3 p, miR -21 và miR -192. Tuy nhiên, sự hiện diện và nồng độ của phenol trong dầu ô liu không được đề cập. Ngoài ra, các hiệu ứng tương tự cũng thu được với các loại dầu khác như dầu cá, dầu hạt lanh và dầu cọ dẫn đến loại trừ vai trò của các hợp chất phenolic [23].

Tác dụng có lợi có thể có của hydroxytyrosol đối với sự bốc đồng nhận thức và lo lắng, một thuộc tính phổ biến đối với các bệnh thoái hóa thần kinh khác nhau bao gồm bệnh Alzheimer (AD), đã được nghiên cứu trên mô hình chuột của oA42i- (amyloid oligomeric hòa tan 1-42 cộng với axit ibotenic) gây ra AD [39]. Hydroxytyrosol ngăn chặn một số tác động có hại do oA42i gây ra. Nó cải thiện khả năng ra quyết định bốc đồng và làm giảm hành vi giống như lo lắng ở những con chuột được thử thách oA42i. Hiệu ứng này có liên quan đến sự gia tăng điều hòa miRNA -124 ở chuột, bị giảm đi khi điều trị oA42i và giảm điều hòa các protein HDAC6 và HSP90, được tăng lên khi điều trị oA42i [39]. Điều thú vị là hydroxytyrosol gây ra sự hoạt hóa phiên mã của CRTC1, một hiệu ứng tương tự như được quan sát thấy đối với CRTC3 trong mô hình lão hóa được báo cáo ở trên [29]. Các phát hiện in vivo đã được xác nhận trong ống nghiệm trên nuôi cấy lát đồi hải mã kiểu cơ quan (OHSC) bằng cách sử dụng liều hydroxytyrosol 100 uM. Vì đường dùng và liều lượng hydroxytyrosol được sử dụng trong các thí nghiệm in vivo chưa được báo cáo, nên không có vai trò phòng ngừa AD ở người có thể được xác định trong điều kiện chế độ ăn uống bình thường của hợp chất này.

Hai nghiên cứu sâu hơn đã gợi ý rằng các đặc tính điều biến miRNA của hydroxytyrosol, ít nhất một phần, có thể tham gia vào việc điều chỉnh các gen liên quan đến stress oxy hóa, chuyển hóa lipid và các quá trình trao đổi chất khác [24,3]. Một số miRNA đã được điều chỉnh trong các cơ quan khác nhau của chuột được nuôi bằng hydroxytyrosol. Sử dụng hợp chất này làm tăng mức chất béo trung tính [24]. Đặc biệt, việc bổ sung hydroxytyrosol trong một tuần làm tăng biểu hiện miRNA -193 a -5 p ở người khỏe mạnh [24]. Trong một phân tích phiên mã sâu hơn của chuột, hai gen mục tiêu hydroxyty-rosol tiềm năng mới đã được tìm thấy, tức là, Fgf21 và Rora [33]. Một lần nữa, những nghiên cứu này gợi ý, nhưng không chứng minh rằng miRNA được điều chế hydroxytyrosol góp phần điều hòa các gen liên quan đến stress oxy hóa, chuyển hóa lipid và các quá trình trao đổi chất khác. Các tác động có liên quan nhất do dầu ô liu tạo ra và kích thích phenol lên sự biểu hiện của miRNA liên quan đến các đặc tính sinh học và sức khỏe khác nhau được thể hiện trong Hình 2. 2.2.DNA Methyl hóa

Các đặc điểm của 15 nghiên cứu được lựa chọn khảo sát ảnh hưởng của dầu ô liu và các hợp chất phenolic của nó đối với quá trình methyl hóa DNA được trình bày trong Bảng S2. Năm nghiên cứu báo cáo dữ liệu trong ống nghiệm trên hệ thống tế bào [46,53,59,60,63], 8 nghiên cứu cho thấy kết quả trên mô hình động vật [40-43, 48,58,60,61] và 3 nghiên cứu báo cáo kết quả trên thử nghiệm trên người [39,47]. Mười một nghiên cứu đã được thực hiện với dầu ô liu [39-43, 47, 58-61], 2 bài báo báo cáo dữ liệu về oleacein [46,63], một nghiên cứu từng điều tra tác dụng của hydroxytyrosol [4] và của một chiết xuất thu được từ lá Olea europaea [44].

Bài viết này được trích từ Molecules 2021, 26, 273. https://doi.org/10.3390/molecules26020273 https://www.mdpi.com/journal/molecules