Khám phá sự khác biệt liên quan đến giới tính ở microglia có thể là yếu tố thay đổi cuộc chơi trong y học chính xác Phần 3

Khi đánh giá vai trò của microglia trong các mô hình AD, trọng tâm chủ yếu tập trung vào các mô hình bệnh amyloidosis. Tuy nhiên, phân tích phiên mã đã xác định được những thay đổi tương tự về tế bào thần kinh đệm ở chuột APP/PS1 và mô hình tauopathy, chuột AAVTauP301L (Kang và cộng sự, 2018).

Bệnh protein là một nhóm bệnh liên quan đến protein có thể ảnh hưởng đến sức khỏe thể chất của con người, bao gồm cả trí nhớ. Tuy nhiên, điều này không có nghĩa là bệnh protein sẽ làm tổn hại đến trí nhớ của con người. Ngược lại, một số phương pháp điều trị và biện pháp phòng ngừa bệnh protein có thể giúp con người duy trì trí nhớ tốt hơn.

Trước tiên, chúng ta hãy xem xét một số lý do tại sao bệnh protein có thể ảnh hưởng tiêu cực đến trí nhớ. Ví dụ, các bệnh như bệnh Alzheimer và bệnh Alzheimer có thể khiến trí nhớ của con người suy giảm dần. Những bệnh này có liên quan đến sự tổng hợp protein bất thường, khiến tế bào não chết dần và gây rối loạn chức năng nhận thức. Tất nhiên, không phải tất cả các bệnh về protein đều có tác động như vậy.

Thứ hai, chúng ta nên học cách phòng ngừa và điều trị các bệnh lý về protein. Ngày nay, nhiều công nghệ và thuốc đã được phát triển để làm chậm hoặc đảo ngược sự tiến triển của các bệnh lý protein, từ đó bảo tồn sức khỏe và trí nhớ của con người. Đối với bệnh Alzheimer và bệnh Alzheimer, một số loại thuốc như thuốc ức chế AchE và chất bảo vệ tế bào thần kinh đã đạt được kết quả tốt, cho phép bệnh nhân duy trì trí nhớ ở một mức độ nhất định. Hơn nữa, các nhà khoa học không ngừng khám phá các phương pháp và công nghệ điều trị mới, hy vọng sẽ giúp chúng ta hiểu sâu hơn và điều trị những căn bệnh này.

Tóm lại, mối quan hệ giữa các bệnh về protein và trí nhớ không phải là tuyệt đối và chúng ta nên tích cực đối mặt với chúng. Thông qua việc phòng ngừa và điều trị khoa học, chúng ta có thể duy trì trí nhớ tốt hơn, duy trì chất lượng cuộc sống và tạo dựng một tương lai tốt đẹp hơn cho bản thân và gia đình. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ và Cistanche Deserticola có thể cải thiện đáng kể trí nhớ, bởi vì Cistanche Deserticola cũng có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng. Những chất này rất quan trọng cho trí nhớ và học tập. Ngoài ra, Cistanche Deserticola cũng có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy quá trình cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo não nhận đủ chất dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.

Bấm biết bổ sung để cải thiện trí nhớ

Mặc dù bệnh lý tau tương tự ở nam và nữ tháng tuổi 9-trong mô hình này, nhưng sự khác biệt liên quan đến giới tính trong miRNA-seq cho thấy những thay đổi đi kèm với bệnh lý tau ở nam nhiều hơn đáng kể so với nữ (Kodama và cộng sự, 2020).

Tác động của miRNA lên hệ phiên mã vi mô thần kinh đệm là rất đáng kể vì việc loại bỏ Dicer đã làm tăng số lượng vi tế bào đệm dạng amip và làm tăng sự phong phú của các gen liên quan đến tình trạng viêm và thực bào, bao gồm Spp1, Ccl6, Lpl, Il1b và Cst7 và những thay đổi này về vi thần kinh đệm ở nam giới sâu sắc hơn nhiều so với nữ giới. . Dữ liệu chỉ ra vai trò quan trọng của miRNA trong việc điều chỉnh các kiểu hình vi mô đặc trưng cho giới tính, ít nhất là trong mô hình bệnh lý tauopathy này.

Sự khác biệt liên quan đến giới tính trong chuyển hóa vi mô: Bằng chứng từ mô hình động vật

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng sự thay đổi từ trạng thái cân bằng nội môi trong môi trường nuôi cấy vi mô từ chuột sơ sinh (Holland và cộng sự, 2018; Rubio-Araiz và cộng sự, 2018) và ở chuột microglia bị cô lập từ chuột già (Mela và cộng sự, 2020) và APP/ Chuột PS1 (Hollandet al., 2018; Mcintosh và cộng sự, 2019) đi kèm với quá trình chuyển hóa vi mô shiftin hướng tới kiểu hình glycolytic.

Các yếu tố góp phần vào sự chuyển dịch trao đổi chất bao gồm sự tích tụ sắt bởi microglia (Mcintosh và cộng sự, 2019) và IL-1 - cũng như sự kích hoạt do sắt của enzyme glycolytic, 6-phosphofructo-2-kinase/fructose{ {5}}.6-bisphosphatase 3 (PFKFB3) (Mcintosh và cộng sự, 2019; Mela và cộng sự, 2020). Những nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng chức năng vi mô, đặc biệt là quá trình thực bào và hóa ứng động, bị tổn hại trong các tế bào glycolytic, có lẽ do hiệu quả của tế bào trong việc tạo ra ATP bị giảm.

Điều đáng chú ý là sự khác biệt liên quan đến giới tính chuyển sang quá trình đường phân, cũng như sự biểu hiện của các gen mã hóa enzyme glycolytic, đã được quan sát thấy ở microglia từ chuột APP/PS1 và những thay đổi này lớn hơn đáng kể ở chuột APP/PS1 cái so với chuột đực (Guillot-Sestier et al. ., 2021).

Một sự khác biệt rõ rệt liên quan đến giới tính về hình thái vi mô thần kinh đệm đã được quan sát thấy ở cả chuột APP/PS1 và trong các mẫu khám nghiệm tử thi của bệnh nhân AD; trong cả hai trường hợp, vi thần kinh đệm ở con đực đều là dạng amip, có khả năng thực bào lớn hơn so với ưu thế của vi khuẩn thần kinh đệm hình que ở con cái trong đó khả năng thực bào đã bị tổn hại (Guillot-Sestier và cộng sự, 2021).

Điều thú vị là, sự suy giảm hấp thu glucose liên quan đến tuổi già đã được xác định ở chuột cái hoang dã và chuột 3xTg AD được đánh giá bằng phương pháp chụp cắt lớp phát xạ fluorodeoxyglucosemicro-positron [18F] (FDG micro-PET) mặc dù điều này không được cho là do chuyển hóa vi mô đệm dẫn đến sự giảm hấp thu tế bào thần kinh thông qua chất vận chuyển glucose 3 (GLUT3) và giảm việc sử dụng glucose được biểu thị bằng sự giảm biểu hiện và hoạt động của hexokinase II (Ding và cộng sự, 2013).

Người ta đã chứng minh rõ ràng rằng quá trình chuyển hóa glucose bị thay đổi trong AD, và đặc biệt là có sự giảm hoạt động của một số enzyme ty thể liên quan đến chu trình tricarboxylic acid (Gibson và cộng sự, 2012), bao gồm cả -ketoglutaratedehydrogenase nhưng sự khác biệt liên quan đến giới tính vẫn chưa được đánh giá .

TREM2 cũng tác động đến quá trình trao đổi chất của vi mô; tốc độ axit hóa ngoại bào (ECAR) đã giảm ở vi mô thiếu hụt Trem2-trong khi khối lượng ty thể bị giảm trong các tế bào từ chuột 5XFAD thiếu Trem2- cho thấy rằng sự mất mát của nó điều chỉnh cả quá trình đường phân và chuyển hóa của ty thể (Ulland et al., 2017) nhưng một lần nữa, bằng chứng về sự khác biệt liên quan đến giới tính vẫn chưa được báo cáo.

Độ nhạy liên quan đến tuổi tác/bệnh tật của Microglia có thể bị thay đổi không?

Độ nhạy cảm của microglia với các kích thích gây viêm phụ thuộc vào độ tuổi và giới tính. Sala Frigerio và cộng sự. (2019) đã báo cáo rằng microglia từ chuột cái phản ứng nhiều hơn với việc tích lũy A trong mô hình chuột AppNL−G−F của AD cho thấy sự lắng đọng amyloid ở 3 tháng tuổi trong khi quần thể microglia được mô tả là ARM tăng ở độ tuổi sớm hơn ở chuột cái so với chuột đực.

Những thay đổi này cho thấy trạng thái cảnh giác trước các kích thích gây viêm ở microglia ở phụ nữ khi họ già đi, đưa ra lời giải thích khả dĩ cho việc tăng nguy cơ mắc các bệnh như AD ở phụ nữ. Việc giảm nguy cơ này là điều hợp lý, đặc biệt là ở phụ nữ. Chế độ ăn kiêng và tập thể dục làm giảm hoạt động của vi mô và viêm thần kinh (Lynch và cộng sự, 2007; Minogue và cộng sự, 2007; Kelly, 2018; Koh và cộng sự, 2020; Mela và cộng sự, 2020) và dường như có tác động lớn hơn đến phụ nữ (Barha và LiuAmbrose, 2018; D'AMICO và cộng sự, 2020) thể hiện một con đường tiềm năng để sửa đổi một số rủi ro.

Điều thú vị là chế độ ăn nhiều chất béo dẫn đến sự điều hòa tăng cường các gen mã hóa phản ứng miễn dịch và tình trạng viêm ở microglia từ chuột cái 6-tháng tuổi, nhưng không phải chuột đực, APP/PS1 × APOE4+/+ (Nam et al ., 2018) và giảm khả năng tạo tế bào thần kinh ở chuột cái, có lẽ là do những thay đổi trong microglia (Robison và cộng sự, 2020). Thông điệp chính ở đây là ít nhất một số thay đổi trong lối sống có thể làm giảm nguy cơ mắc bệnh, đặc biệt là trong bối cảnh lão hóa, đều được điều chỉnh bởi giới tính.

Có bằng chứng nào cho thấy các phương pháp điều trị có thể hoạt động theo cách thức dành riêng cho giới tính không?

Sự khác biệt thẳng thắn liên quan đến giới tính trong hoạt hóa, trao đổi chất và chức năng vi mô đặc trưng cho bệnh lý amyloid trong các mô hình của AD gợi ý khả năng điều trị dành riêng cho giới tính. Cho đến nay, việc phân tích tác động của các yếu tố điều biến sự thay đổi trong các mô hình AD ít khi đánh giá tác động của giới tính mặc dù một số nghiên cứu gần đây đã nhấn mạnh tầm quan trọng của điều này.

Ví dụ: điều trị bằng kháng sinh làm giảm gánh nặng mảng bám và kích thước tế bào thần kinh đệm siêu nhỏ cũng như tăng độ phức tạp của tế bào thần kinh đệm ở chuột đực 7-tuần tuổi APPSwe/PS1L166P(APPPS1-21) chứ không phải chuột cái (Dodiya và cộng sự, 2019) và phân tích phiên mã chỉ ra rằng kháng sinh làm tăng các cụm vi mô bao gồm các gen cân bằng nội môi, như Mef2a, Junb, Bhlhe41, Fos trong khi làm giảm các cụm bao gồm các gen thoái hóa thần kinh (ví dụ: Lgals3, C1qa, C1qb, CD63 và Lag3) được mô tả bởi Krasemann và cộng sự . (2017).

Có lẽ phù hợp với việc duy trì dấu hiệu vi mô cân bằng nội môi là phát hiện rằng việc điều trị bằng kháng sinh đã khôi phục tín hiệu TGF trong vỏ não của chuột đực (Dodiyaet al., 2019). Một nghiên cứu riêng biệt đã báo cáo rằng sự ức chế mGluR5 chỉ phát huy tác dụng có lợi ở chuột APP/PS1 đực bằng cách giảm bệnh amyloidosis và cải thiện nhận thức, trong khi không thấy có thay đổi nào ở chuột cái (Abd-Elrahmanet al., 2020).

Ngược lại, thuốc ức chế thụ thể angiotensin, candesartan cilexetil, đã cải thiện hiệu suất trong thử nghiệm nhận dạng đối tượng mới và giảm kích hoạt thần kinh đệm ở chuột cái5xFAD được lai với chuột đồng hợp tử về gen APOE4 của con người nhưng không có tác dụng đáng kể ở con đực (Scheinman và cộng sự, 2021) .

Một nghiên cứu sâu hơn báo cáo rằng việc bổ sung flavonoid, diosmin (0,0005%) vào chế độ ăn uống của chuột {{0}}tháng tuổi với flavonoid, diosmin (0,0005%) trong 6 tháng đã làm giảm A oligome trong não của chuột cái chứ không phải chuột đực (Sawmiller et al ., 2016). Nó cũng làm giảm bệnh lý tau bằng cách ức chế hoạt động GSK-3/nhưng không có sự khác biệt liên quan đến giới tính được báo cáo, cho thấy rằng nó nhắm mục tiêu cụ thể đến sự tích tụ amyloid ở nữ giới.

Trong số nhiều thay đổi liên quan đến tuổi tác trong đường truyền tín hiệu nội bào là sự gia tăng mục tiêu truyền tín hiệu rapamycin (mTOR) của động vật có vú trong microglia (Keane và cộng sự, 2021), điều này phù hợp với phát hiện rằng các gen do TSC2 điều chỉnh, điều chỉnh mTOR, đã giảm đi cùng với tuổi và điều thú vị là ở nữ giới ở mức độ lớn hơn so với nam giới (Mangoldet al., 2017).

Sự gia tăng tín hiệu mTOR liên quan đến tuổi tác đi kèm với sự điều hòa tăng cường của các gen như Axl, Tlr2, Cst7 và Spp1 (Keane và cộng sự, 2021) mà chúng tôi nhận thấy cũng được điều hòa ở chuột APP/PS1, đặc biệt là chuột cái (Guillot-Sestier et al. , 2021).

Một số bộ điều biến tín hiệu mTOR làm suy giảm hoạt động vi mô. Metformin và rapamycin đều ức chế tín hiệu mTOR và cả hai đều làm giảm hoạt hóa vi mô, chẳng hạn như sau TBI (Song và cộng sự, 2015) và theo độ tuổi (Kodali và cộng sự, 2021). Điều đặc biệt quan tâm là sự khác biệt liên quan đến giới tính được thể hiện trong việc điều trị bằng metformin trong một mô hình về chấn thương dây thần kinh trong đó microglia tác động chỉ giới hạn ở chuột đực (Inyang và cộng sự, 2019).

Acarbose và 17 -estradiol cũng ức chế đường dẫn tín hiệu mTOR ở nam giới (Shen và cộng sự, 2021) nhưng không ức chế nữ giới và cả hai đều điều chỉnh kích hoạt vi mô (Sadagurski và cộng sự, 2017) và cả hai đều có tác động lớn hơn đến sự tăng sinh vi mô ở nam giới so với nữ giới .

Sự khác biệt giới tính ở microglia sau căng thẳng viêm cấp tính

Tác dụng của LPS đối với Microglia bị ảnh hưởng bởi độ tuổi và giới tính

Sự khác biệt liên quan đến giới tính về kiểu hình viêm và khả năng đáp ứng với các kích thích viêm đã được báo cáo ở microglia. LPS đã kích hoạt sự giải phóng nhiều hơn các cytokine gây viêm bao gồm IL-1 từ microglia phân lập từ não của chuột đực P0/P1 so với chuột cái (Loram và cộng sự, 2012).

Trong khi LPS tạo ra những thay đổi tương tự ở nhiều tế bào phiên mã gen ở cả hai giới, nó làm tăng biểu hiện của gen mã hóa protein liên quan đến phản ứng miễn dịch và, về tổng thể, kích hoạt những thay đổi làm tăng tốc độ phát triển vi mô thần kinh đệm ở nam giới đã xảy ra ở nữ giới (Hanamsagar et al. ,2017 tháng 1 năm 2018). Khả năng đáp ứng của microglia từ chuột P0 đến P2 với IFN cũng cho thấy sự khác biệt liên quan đến giới tính với các tế bào từ chuột đực sản xuất nhiều cytokine gây viêm hơn; chức năng tế bào cũng bị thay đổi khi quan sát thấy sự di cư gia tăng ở các tế bào từ con đực và tăng khả năng thực bào trong tế bào từ con cái (Yanguas-Casas et al., 2018).

Cơ sở của những thay đổi đặc trưng về giới tính do kích thích viêm gây ra vẫn chưa được biết nhưng estrogen hoạt động thông qua các thụ thể ER và ER, được biểu hiện trên microglia (Johann và Beyer, 2013), có khả năng điều chỉnh một số phản ứng vi mô nhất định. Các nghiên cứu đã báo cáo rằng estrogen làm giảm quá trình sản xuất superoxide và iNOS (Bruce-Keller và cộng sự, 2000) của MHCII, CD40 và CD80 do LPS gây ra và sản xuất các chất trung gian gây viêm (Vegetoet al., 2001; Dimayuga và cộng sự, 2005). ).

Tuy nhiên, điều thú vị là một số bộ điều biến kích hoạt vi mô cũng thể hiện các tác dụng đặc trưng cho giới tính. Ví dụ: 17 -estradiol làm suy giảm phản ứng do LPS gây ra trong các tế bào từ chuột đực P0/P1 và có tác dụng ngược lại trong các tế bào từ chuột cái, làm nổi bật thêm sự khác biệt liên quan đến giới tính trong microglia (Loram và cộng sự, 2 012).Liên quan đến những thay đổi do IFN gây ra, axit palmitic làm giảm sự gia tăng IL-1 nhưng điều này chỉ giới hạn ở microglia từ chuột đực P0 đến P2 trong khi nó làm giảm sự gia tăng do IFN gây ra trong quá trình thực bào trong tế bào từ con đực và con cái (Yanguas-Casas và cộng sự, 2018).

Những khác biệt giới tính rõ rệt này trong khả năng đáp ứng của các kích thích viêm microgliato là trọng tâm của sự chú ý đáng kể vì tác động tiềm tàng của những khác biệt này đối với các rối loạn phát triển thần kinh.

Điều này đã được xem xét rộng rãi (Villa và cộng sự, 2019; Bordt và cộng sự, 2020; Vanryzin và cộng sự, 2020). Mặc dù các nghiên cứu về tác động của các kích thích gây viêm trên microglia từ chuột già còn hạn chế, nhưng người ta đã chứng minh rằng khả năng đáp ứng với LPS là rất thấp. microglia ở chuột đực 2-tháng tuổi lớn hơn so với chuột cái (Hanamsagar và cộng sự, 2017,2018). Tương tự, LPS đã tăng số lượng và diện tích tế bào Iba1+ ở chuột đực 3-tháng tuổi, nhưng không tăng ở chuột cái (Wu và cộng sự, 2016) mặc dù việc sử dụng poly I: C cho chuột cái đang mang thai đã làm tăng kích hoạt vi mô trong 2 –3-con cái tháng tuổi và không ảnh hưởng gì đến con đực (Hui và cộng sự, 2020).

Ngược lại, LPS làm tăng biểu hiện mRNA của các cytokine gây viêm trong mô của con cái lớn tuổi so với chuột đực, nhưng không rõ liệu sự thay đổi này có đặc hiệu với microglia hay không vì hoạt hóa astroglial do LPS gây ra cũng lớn hơn ở con cái (Murtaj và cộng sự, 2019) .

Những dữ liệu này chứng minh chắc chắn rằng có sự khác biệt rõ rệt liên quan đến tuổi tác và giới tính trong khả năng đáp ứng của các kích thích viêm microgliato và nhấn mạnh tầm quan trọng của việc báo cáo rõ ràng về cả hai yếu tố.

Để biết thêm thông tin: 1950477648