Liệu Neurofilament có phải là Dấu ấn sinh học hữu ích cho phụ nữ mắc bệnh Fabry không?

Chuỗi ánh sáng dây thần kinh huyết thanh không phải là dấu hiệu sinh học hữu ích cho sự tham gia của hệ thần kinh trung ương ở phụ nữ mắc bệnh Fabry

Liên hệ: emily.li@wecistanche.com

Tomasz Hołub, Kamila Kędzierska, Katarzyna Muras-Szwedziak, Michał Nowicki *

Khoa Thận, Tăng huyết áp và Ghép thận, Đại học Y Lodz, Ba Lan.

BẢN TÓM TẮT

Dây thần kinhNồng độ huyết thanh Chuỗi nhẹ (NfL) là một dấu hiệu không xâm lấn mới của các rối loạn thoái hóa thần kinh. Bệnh Fabry (FD) dẫn đến sự tích tụ glycosphingolipid trong các mô dẫn đến tổn thương tiến triển của các hệ thống và cơ quan quan trọng của cơ thể, bao gồm cả hệ thần kinh ngoại vi và trung ương. Không có dấu hiệu huyết thanh xác định về thoái hóa thần kinh trong FD. Nghiên cứu đơn trung tâm cắt ngang của chúng tôi được thiết kế để chứng minh khái niệm rằng mức NfL huyết thanh có thể phản ánh mức độ nghiêm trọng của suy giảm nhận thức và gián tiếp, mức độhệ thống thần kinh trung ươngsự tham gia của phụ nữ ở các giai đoạn trước của FD. Mười hai phụ nữ được chẩn đoán FD được xác nhận bằng các xét nghiệm di truyền và 12 đối tượng khỏe mạnh phù hợp đã được bao gồm. Nồng độ NfL trong huyết thanh được đo ở tất cả các đối tượng cùng với các xét nghiệm tâm thần kinh bao gồm Kiểm tra trạng thái tâm thần nhỏ (MMSE) và Thang đánh giá nhận thức Montreal (MoCA). Chất lượng cuộc sống được đánh giá bằng Khảo sát Mẫu Ngắn (SF -36). Bệnh nhân FD và đối tượng khỏe mạnh không khác nhau về nồng độ NfL huyết thanh, kết quả của các xét nghiệm tâm thần kinh và chất lượng cuộc sống. Có một mối tương quan thuận đáng kể giữa NfL và nồng độ globotriaosylosphingosine (lyso-Gb3) ở phụ nữ bị FD (R=0, 69, p=0. 01). Cũng có mối tương quan giữa nồng độ NfL và điểm MoCA nhưng không phải là điểm MMSE. Phân tích đặc tính hoạt động của máy thu (ROC) cho thấy rằng yếu tố dự đoán tốt nhất cho Suy giảm Nhận thức Nhẹ ở cả hai nhóm là eGFR. Nồng độ NfL huyết thanh dường như không dự đoán mức độ liên quan đến hệ thần kinh ở phụ nữ mắc FD.

Từ khóa:dấu ấn sinh học, thoái hóa thần kinh, chất lượng cuộc sống

Cistanche giúp bạn có chất lượng cuộc sống tốt

1. Giới thiệu

Bệnh Fabry (FD), là một bệnh tích trữ lysosome cực hiếm được di truyền dưới dạng rối loạn liên kết X. FD là do thiếu hụt enzym lysosome alphagalactosidase A (-Gal A; EC 3.2.1.22). Gen GLA, nằm trên nhiễm sắc thể X ở Xq22, mã hóa tiền chất 429 axit amin được xử lý thành 398 axit amin glycoprotein hoạt động như một homodimer. Sự đột biến của GLA dẫn đến sự thiếu hụt hoặc không có enzyme -galactosidase A (-Gal A), xúc tác quá trình thủy phân globotriaosylceramide.

Thiếu Alpha-Gal A dẫn đến sự tích tụ ngày càng tăng của glycolipid và globotriaosylosphingosine (lyso-Gb3) trong các tế bào khác nhau của cơ thể, dẫn đến tổn thương và rối loạn chức năng của các cơ quan bị ảnh hưởng. Các tế bào và mô bị ảnh hưởng nhiều nhất trong FD bao gồm tế bào cầu thận, tế bào cơ tim, tế bào nội mô, cơ mạch máu và các dây thần kinh trung ương và ngoại vi. Tất cả đều dẫn đến rối loạn chức năng và suy giảm các cơ quan quan trọng bao gồm tim, thận và hệ thần kinh. Mức độ nghiêm trọng của bệnh phụ thuộc vào giới tính, tuổi tác và dạng đột biến. Nam giới có kiểu hình cổ điển có nguy cơ biến chứng và các triệu chứng ban đầu cao nhất, trong khi phụ nữ trẻ hầu hết bị ảnh hưởng bởi FD sau này trong cuộc đời (1).

Neurofilamentslà thành phần chính của bộ xương tế bào thần kinh. Các chuỗi nhẹ (NfL), trung gian (NfM) và nặng (NfH) đã được phân biệt trên cơ sở khối lượng phân tử của chúng. Nồng độ NfL trong huyết thanh và tầm quan trọng của chúng như một dấu hiệu của các bệnh hệ thần kinh trung ương đã được chứng minh trong một số nghiên cứu gần đây (2,3). Tổn thương thần kinh và những thay đổi sinh lý củahệ thống thần kinh trung ương(CNS) gây ra giải phóng các sợi thần kinh. Điều này chuyển thành nồng độ NfL tăng cao trong dịch não tủy và cuối cùng là trong máu, nơi nồng độ của nó phản ánh tốc độ NfL được giải phóng khỏi các tế bào thần kinh (3). Một số nghiên cứu đã chỉ ra mối tương quan thuận chặt chẽ giữa NfL trong máu và trong dịch não tủy (4). Nồng độ NfL trong huyết thanh tương quan thuận với mức độ nghiêm trọng của các bệnh khác nhau của hệ thần kinh trung ương bao gồm đa xơ cứng, xơ cứng teo cơ bên, sa sút trí tuệ vùng trán, bệnh Alzheimer, chấn thương sọ não và thoái hóa hệ thần kinh liên quan đến nhiễm HIV (2).

Liệu Neurofilament có phải là Dấu ấn sinh học hữu ích cho phụ nữ mắc bệnh Fabry không?

Yếu tố sinh lý chính ảnh hưởng đến nồng độ NfL là tuổi của bệnh nhân. Với sự lão hóa nồng độ NfL ở những người khỏe mạnh tăng 2,2 phần trăm hàng năm. Sau 60 tuổi, nồng độ NfL tăng đáng kể hơn nữa được quan sát thấy (5). Những thay đổi này có thể do cả bản thân lão hóa và sự kết hợp của các bệnh đi kèm. Nó đã được chứng minh rõ ràng rằng bệnh nhân FD có đặc điểm là lão hóa não nhanh hơn nhiều so với dân số khỏe mạnh (6). Bệnh nhân bị FD có nhiều nguy cơ phát triển rối loạn chức năng nhận thức và hầu hết họ cũng có các triệu chứng trầm cảm (7). Bệnh nhân được chẩn đoán trầm cảm nặng có suy giảm nhận thức nhiều hơn so với dân số chung (8). Nó cũng cho thấy rằng trong rối loạn trầm cảm nặng, mức NfL cao hơn đã được quan sát thấy (9). Tuy nhiên, ở FD vẫn chưa khẳng định được rằng suy giảm nhận thức là do các triệu chứng trầm cảm nhưng các yếu tố nguy cơ của nó bao gồm giới tính nam, bệnh nhân có kiểu hình bệnh cổ điển, chỉ số thông minh (IQ) thấp hơn và tiền sử đột quỵ (10,11).

Nhiều bài kiểm tra lâm sàng đã được phát triển để đánh giá các chức năng nhận thức, mỗi bài kiểm tra đánh giá các lĩnh vực cụ thể của hoạt động nhận thức, nhưng ở một khía cạnh khác. Các xét nghiệm sàng lọc đóng một vai trò quan trọng trong việc cho phép mỗi bác sĩ lâm sàng thực hiện đánh giá ban đầu về tình trạng suy giảm nhận thức. Các bài kiểm tra được xác nhận tốt nhất được sử dụng để sàng lọc suy giảm nhận thức bao gồm Bài kiểm tra Trạng thái Tâm thần Nhỏ (MMSE) và Thang Đánh giá Nhận thức Montreal (MoCA) (12,13). MMSE và MoCA đã được sử dụng và xác thực trong các nghiên cứu gần đây đánh giá sự suy giảm nhận thức ở bệnh nhân FD (11,14). Mục đích của nghiên cứu là đánh giá xem liệu nồng độ NfL trong huyết thanh có thể là một dấu hiệu của giai đoạn đầuhệ thống thần kinh trung ươngliên quan và suy giảm nhận thức ở phụ nữ bị FD.

Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng của dân số nghiên cứu

eGFR: Tỷ lệ lọc cầu thận ước tính; MMSE: Kiểm tra trạng thái tâm thần nhỏ; MoCA: Thang đánh giá nhận thức Montreal; SF -36: Khảo sát sức khỏe Mẫu 36 Ngắn gọn

2. Vật liệu và phương pháp

Nghiên cứu đã được Ủy ban Đạo đức Địa phương phê duyệt và được tiến hành theo Tuyên bố của Helsinki. Tất cả các bệnh nhân đã đồng ý bằng văn bản để tham gia vào nghiên cứu.

24 đối tượng đã được ghi danh, bao gồm 12 phụ nữ bị FD được xác nhận và 12 đối chứng phù hợp với sức khỏe. Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 3 đến tháng 10 năm 2020. Các đặc điểm của quần thể nghiên cứu được cung cấp trong Bảng 1. Chẩn đoán FD dựa trên nồng độ -Gal A, lyso-Gb3 trong máu và các xét nghiệm di truyền. Các xét nghiệm được thực hiện bằng phương pháp Vết máu khô (DBS). Kết quả riêng lẻ được trình bày trong Bảng 2. Chỉ có một phụ nữ trong nhóm nghiên cứu đủ tiêu chuẩn để điều trị thay thế enzym.

Các bệnh nhân mắc FD trong nghiên cứu của chúng tôi đến từ ba gia đình khác nhau. Mức độ phân loại và cây họ của bệnh nhân được trình bày trong Hình 1.

Nhóm đối chứng bao gồm 12 phụ nữ khỏe mạnh, phù hợp với những phụ nữ bị FD về tuổi tác, trình độ học vấn và chức năng thận. Tiêu chuẩn loại trừ là chẩn đoán bất kỳ bệnh nào thuộchệ thống thần kinh trung ươngngoại trừ liên quan đến FD, một khuyết tật có thể cản trở bất kỳ quy trình nghiên cứu nào như giảm thính lực hoặc thị lực, bệnh thận mãn tính với eGFR <30 mL / phút, sa sút trí tuệ, rối loạn tâm thần chức năng cấp tính và tăng huyết áp không kiểm soát được (HA tâm thu> 130 mmHg hoặc HA tâm trương> 80 mmHg).

Mỗi bệnh nhân hoàn thành bảng câu hỏi về chất lượng cuộc sống Khảo sát Sức khỏe Mẫu 36 Ngắn gọn (SF -36) và hai bài kiểm tra sàng lọc đánh giá chức năng nhận thức, MoCA và MMSE.

MoCA và MMSE thường được sử dụng làm thang đo sàng lọc tâm thần kinh. Trong MMSE, điểm giới hạn được sử dụng phổ biến nhất để chẩn đoán chứng sa sút trí tuệ là điểm từ 24 điểm trở xuống. Điểm tối đa cho bài thi MoCA là 30 điểm; kết quả từ 26 điểm trở lên được xác định là bình thường. Điểm từ 19 đến 25 được coi là suy giảm nhận thức nhẹ (MCI) (13).

Trong cùng chuyến thăm, máu được lấy ở trạng thái đói sau khi nghỉ qua đêm từ tất cả những người tham gia để xác định nồng độ huyết thanh của NfL, creatinine, urê, canxi, phốt phát, hormone tuyến cận giáp (PTH) và hemoglobin trong máu. Nồng độ NfL được đánh giá bằngDây thần kinhBộ ELISA Light Polypeptide (NEFL) (kháng thể-trực tuyến GmbH, Aachen, Đức). Các thông số khác được đo bằng các phương pháp phòng thí nghiệm tự động thông thường trong phòng thí nghiệm địa phương.

Giá trị trung bình và độ lệch chuẩn được tính toán cho mỗi biến phân phối chuẩn. Đối với các biến không phân phối chuẩn, giá trị trung bình với phạm vi giữa các phần tư (IQR) đã được tính toán. Phân tích tính bình thường của phân phối được thực hiện với phép thử Shapiro-Wilk và trên cơ sở kết quả của nó, phép thử t tham số hoặc phép thử Mann-Whitney U phi tham số được sử dụng. Các đường cong đặc tính hoạt động của máy thu (ROC) được vẽ để đánh giá giá trị của nồng độ trong huyết thanh của NfL, eGFR, lyso-Gb3 và -Gal A cho thấy sự hiện diện của suy giảm nhận thức nhẹ trong thử nghiệm MoCA. Phần mềm Statistica 13.1 được sử dụng để thực hiện phân tích thống kê.

Bảng 2. Loại biến thể di truyền, nồng độ globotriaosylosphingosine và -galactosidase A trong máu ở phụ nữ cóBệnh Fabry

Lyso-Gb3: globotriaosylosphingosine; -Gal A - - galactosidase A.

Hình 1. Cây gia đình của ba họ vớiBệnh Fabrybao gồm trong nghiên cứu của chúng tôi

3. Kết quả và thảo luận

Nồng độ NfL huyết thanh không khác biệt đáng kể giữa các nhóm ({{0}}, 0 53 ± 0, 1 so với 0, 0 48 ± 0 , 09 ng / mL; tr=0. 9). Phụ nữ bị FD cũng có hemoglobin trong máu, phốt phát huyết thanh và PTH tương tự. Nồng độ canxi huyết thanh ở nhóm FD cao hơn ở nhóm phụ nữ khỏe mạnh (2,38 ± 0,08 so với 2,28 ± 0,11 mmoL / L, tương ứng; p=0. 03). Điểm MMSE, MoCA và SF -36 cũng tương tự trong mỗi nhóm.

Ở phụ nữ bị FD, có mối tương quan thuận có ý nghĩa giữa tuổi và nồng độ PTH huyết thanh (R=0. 62, p=0. 03). Mối tương quan tương tự không được thấy ở nhóm chứng.

Trong nhóm FD cũng có mối tương quan thuận có ý nghĩa giữa NfL và nồng độ lyso-Gb3 (R=0. 69, p=0. 01).

Trong nhóm đối chứng, mối tương quan âm có ý nghĩa được tìm thấy giữa NfL huyết thanh và hemoglobin (R= -0. 8, p=0. 001) Điểm MoCA (R=-0. 6, p {{6 }}. 04), và mối tương quan thuận giữa NfL và nồng độ PTH huyết thanh (R=0. 8, p=0. 0009). Những mối tương quan này không có ở phụ nữ bị FD.

Ở nhóm đối chứng, có mối tương quan nghịch giữa tuổi và điểm MoCA (R=-0. 83, p=0. 0009) và mối tương quan thuận giữa tuổi và điểm SF -36 (R=0. 6, tr=0. 04). Trong nhóm FD, chỉ quan sát thấy mối tương quan đáng kể giữa tuổi và điểm MoCA (R=-0. 85, p=0. 0004).

Phân tích ROC cho thấy rằng yếu tố dự báo tốt nhất cho MCI ở cả hai nhóm là eGFR. Diện tích dưới đường cong (AUC) đối với phụ nữ mắc FD là {{0}}. 938 (95% CI: 0. 792 - 1. 0 83) và trong nhóm kiểm soát 0,857 (KTC 95 phần trăm: 0. 628 - 1. 086). Thông tin chi tiết về kết quả phân tích ROC được cung cấp trong Hình 2.

Hình 2. Các yếu tố dự báo suy giảm nhận thức nhẹ và đường cong đặc tính hoạt động của máy thu.

Nghiên cứu đơn trung tâm cắt ngang của chúng tôi được thiết kế để chứng minh khái niệm rằng nồng độ NfL huyết thanh có thể phản ánh mức độ nghiêm trọng của suy giảm nhận thức và gián tiếp, mức độ liên quan đến thần kinh trung ương ở phụ nữ ở các giai đoạn trước của FD mà không có các triệu chứng lâm sàng trước đó về liên quan đến hệ thần kinh. Giả thuyết đằng sau nghiên cứu là tổn thương tế bào thần kinh ở bệnh nhân FD sẽ dẫn đến sự gia tăng nồng độ NfL trong dịch não tủy và sự xâm nhập của nó vào tuần hoàn ngoại vi, có thể được đánh giá bằng cách đo nồng độ huyết thanh của họ. Loeffler T và cộng sự. trong một mô hình chuột cho thấy nồng độ NfL có thể là một dấu ấn sinh học có giá trị không chỉ trong các bệnh thoái hóa thần kinh điển hình mà còn trong các bệnh khác có thành phần tế bào thần kinh bổ sung, như bệnh tích trữ lysosome, ví dụ, bệnh Gaucher (15). Erante D và cộng sự. xác nhận rằng NfL là một dấu ấn sinh học tốt cho sự thoái hóa thần kinh trong bệnh Niemann-Pick (16). Ru Y, et al. đã mô tả NfL như một dấu ấn sinh học của sự thoái hóa thần kinh trong bệnh u mỡ tế bào thần kinh loại 2 (bệnh CLN2), một bệnh tích trữ lysosome khác. Các tác giả này cho thấy trên mô hình chó có mối tương quan có ý nghĩa giữa nồng độ NfL huyết thanh và sự tiến triển của bệnh. Khác biệt, ở phần người trong nghiên cứu của họ, họ không thể chỉ ra mối tương quan giữa nồng độ NfL và mức độ nghiêm trọng CLN2 hoặc tuổi của bệnh nhân. Tuy nhiên, họ cho thấy rằng nồng độ NfL giảm 50% sau khi liệu pháp thay thế enzym được bắt đầu (17).

Liệu Neurofilament có phải là Dấu ấn sinh học hữu ích cho phụ nữ mắc bệnh Fabry không?

Các nghiên cứu được trích dẫn ở trên đã đánh giá tiện ích của NfL làdấu ấn sinh họcliên quan đến hệ thần kinh trong một số bệnh tích trữ lysosome. Theo hiểu biết của chúng tôi, không có nghiên cứu nào tương tự ở bệnh nhân FD. Ở phụ nữ mắc bệnh FD thường có biểu hiện bệnh nhẹ hơn nam giới, nguyên nhân là do nhiễm sắc thể X bất hoạt ngẫu nhiên. Tuy nhiên, sự liên quan nghiêm trọng của các cơ quan đích như tim hoặc thận là khá phổ biến (18). Bất chấp hoạt động của enzym còn sót lại, phụ nữ bị FD phát triển các triệu chứng đặc trưng theo tuổi tác, bao gồmTrung tâmthần kinhhệ thốngtriệu chứng. Tuy nhiên, biểu hiện lâm sàng đa dạng hơn và các triệu chứng xuất hiện muộn hơn khoảng 10 năm so với nam giới. Khoảng thời gian trung bình giữa việc bắt đầu các triệu chứng FD sớm và chẩn đoán chính xác thậm chí còn bị trì hoãn nhiều hơn ở phụ nữ, với độ trễ trung bình là 19 năm (19). Việc xác định dấu hiệu liên quan đến hệ thần kinh sớm ở phụ nữ mắc FD có thể liên quan đặc biệt về mặt lâm sàng vì phụ nữ mắc bệnh này phát triển các triệu chứng muộn hơn nhiều so với nam giới nhưng hệ thần kinh lại liên quan thường xuyên nhất. Các triệu chứng của FD ảnh hưởng đáng kể đến hoạt động hàng ngày của bệnh nhân, góp phần làm giảm tuổi thọ đáng kể. Các nghiên cứu cho thấy tuổi thọ của nam giới mắc bệnh Fabry ngắn hơn từ 15 đến 20 năm, và của nữ giới ngắn hơn từ 6 đến 10 năm so với tuổi thọ trung bình của dân số (20). Trong nghiên cứu của chúng tôi, chúng tôi không thể xác nhận rằng nồng độ NfL là một dấu ấn sinh học hữu ích về mặt lâm sàng để đánh giá mức độ liên quan đến hệ thần kinh ở phụ nữ bị FD. Có thể là do tuổi trẻ của các bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu và thực tế là hầu hết họ không có hoặc trung bình không có các triệu chứng điển hình của bệnh từ các cơ quan khác ngoài hệ thần kinh. Trong hầu hết các đối tượng nghiên cứu của chúng tôi, các xét nghiệm di truyền được thực hiện do chẩn đoán FD ở họ hàng của họ.

Các hoạt động -Gal và nồng độ lyso-Gb3 là các dấu hiệu huyết thanh thường được sử dụng trong chẩn đoán và theo dõi FD. Đo hoạt tính -Gal trong huyết tương hoặc bạch cầu, là phương pháp tham chiếu để xác nhận chẩn đoán trong phòng thí nghiệm ở nam giới, thường không kết luận được ở bệnh nhân nữ có hoạt tính enzym có thể từ giá trị thấp đến giá trị bình thường. Trong nghiên cứu của chúng tôi, 25 phần trăm phụ nữ bị FD có hoạt động -Gal bình thường và nồng độ lyso-Gb3 cao hơn bình thường trong mọi trường hợp. Cơ sở cơ bản của sự biến đổi kiểu hình ở phụ nữ vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng vai trò của sự bất hoạt nhiễm sắc thể X dường như là quan trọng nhất (21). Trong FD, nồng độ lyso-Gb3 luôn tăng cao ở nam giới, nhưng chỉ từ 40 đến 60% ở nữ giới. Mức độ Lyso-Gb3 ở phụ nữ tăng theo tuổi và nằm trong giới hạn bình thường khi còn nhỏ. Tuy nhiên, khi nghi ngờ FD có triệu chứng ở phụ nữ trưởng thành, cả phép đo hoạt tính -Gal A và lyso-Gb3 trong huyết tương đều cải thiện giá trị chẩn đoán (18).

Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ của lyso-Gb3 không tương quan với kết quả của các xét nghiệm được xác nhận để chẩn đoán rối loạn chức năng nhận thức và với kết quả của SF -36. Mặc dù không có sự khác biệt về nồng độ NfL giữa nhóm nghiên cứu và nhóm chứng, có mối tương quan có ý nghĩa tích cực giữa nồng độ lyso-Gb3 và NfL trong quần thể phụ nữ mắc FD. Sự tích tụ của lắng đọng lyso-Gb3 do thiếu hụt -Gal A gây ra thiệt hại cho các tế bào thần kinh có hoạt động tiền viêm sau đó (22,23). Có thể do được chẩn đoán sớm bệnh và không có các triệu chứng thần kinh trước đó trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi, nguy cơ thoái hóa thần kinh thấp và do đó không quan sát thấy sự khác biệt về nồng độ NfL huyết thanh giữa hai nhóm.

Các nghiên cứu được thực hiện cho đến nay đã chỉ ra rằng những bệnh nhân mắc chứng FD bị suy giảm nhận thức đáng kể (24). Hầu hết các nghiên cứu cho rằng những thay đổi của chức năng nhận thức trong quá trình FD là do sự tích tụ glycosphingolipid trong tuần hoàn não (25). Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi, không có mối quan hệ nào được tìm thấy giữa nồng độ lyso-Gb3 và suy giảm nhận thức. Nhiều bài kiểm tra tâm lý đã được phát triển để sàng lọc suy giảm nhận thức trong thực hành lâm sàng. Chúng khác nhau về độ nhạy và độ đặc hiệu. Xét nghiệm sàng lọc được sử dụng phổ biến nhất trong chẩn đoán suy giảm nhận thức là MMSE. Körver S và cộng sự. cho thấy MMSE không cho phép sàng lọc MCI ở bệnh nhân FD và nó có thể mất giá trị dự đoán khi tình trạng suy giảm nhận thức nhẹ hơn, ít phổ biến hơn và chủ yếu xảy ra trong lĩnh vực điều hành, như trường hợp của FD (14). Kết quả của chúng tôi phù hợp với phát hiện rằng MMSE không thể phân biệt chính xác bệnh nhân bị suy giảm nhận thức tinh tế với bệnh nhân không có suy giảm nhận thức có thể phát hiện được trên lâm sàng. Do đó, MoCA nên được ưu tiên hơn MMSE ở những quần thể có nguy cơ mắc MCI hoặc mắc chứng sa sút trí tuệ giai đoạn đầu. Trong một nghiên cứu được thực hiện bởi Körver S, et al. Bảng câu hỏi của MoCA đã phân loại 21% bệnh nhân FD có MCI, so với 11% ở nhóm tham khảo (14). Những dữ liệu này phù hợp với kết quả của chúng tôi. Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhiều bệnh nhân được xác định là mắc MCI với bài kiểm tra MoCA so với MMSE.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, điểm trung bình trong bài kiểm tra MMSE và MoCA là tương tự ở phụ nữ FD và đối tượng kiểm soát. Löhle M và cộng sự. cũng không tìm thấy bất kỳ sự khác biệt đáng kể nào trong các thử nghiệm tiếp cận các chức năng nhận thức giữa bệnh nhân FD và các đối tượng khỏe mạnh. Nhóm nghiên cứu của họ lớn hơn, bao gồm cả phụ nữ và nam giới trong các giai đoạn khác nhau của FD và với cả loại cổ điển và muộn (11). Ngược lại, nghiên cứu của chúng tôi chỉ bao gồm phụ nữ không có bất kỳ dấu hiệu nào củaTrung tâmthần kinhhệ thốngsự tham gia.

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra rằng không phải trầm cảm cũng như mức độ nghiêm trọng của bệnh, thời gian kể từ khi có các triệu chứng FD và hoạt động của enzym đều dự đoán rối loạn chức năng nhận thức. Phân tích không tìm thấy mối liên quan giữa suy giảm nhận thức và điểm kiểm tra

Bệnh thận là một trong những biến chứng chính của FD và có liên quan đến sự tích tụ liên tục của glycosphingolipid trong suốt nephron. Điều này dẫn đến mất GFR tiến triển và cuối cùng là suy thận. Thận và não có các khả năng huyết động tương tự nhau, chẳng hạn như điều hòa vi tuần hoàn. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng eGFR thấp hơn có liên quan đến việc gia tăng mức độ nghiêm trọng của chứng tăng cường chất trắng mãn tính (CWMH), và những bệnh nhân có eGFR ổn định hơn có ít đột quỵ hơn so với những người bị bệnh thận tiến triển nhanh (26). Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy tầm quan trọng của mức eGFR như một yếu tố dự báo MCI ở nhóm bệnh nhân này. Do đó, cần nghiên cứu sâu hơn về mối quan hệ giữa mức eGFR và MCI ở bệnh nhân FD (9).

Liệu Neurofilament có phải là Dấu ấn sinh học hữu ích cho phụ nữ mắc bệnh Fabry không?

Trong nghiên cứu của chúng tôi, chúng tôi không cho thấy mối liên quan giữa nồng độ canxi huyết thanh tăng cao ở phụ nữ bị FD và PTH huyết thanh. Trong một nghiên cứu trước đây, các tác giả đã cố gắng làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của rối loạn canxi-phosphat ở bệnh nhân FD bằng cách sử dụng mô hình chuột GlatmTg (CAG-A4GALT). Kết quả nghiên cứu cho thấy mối liên quan giữa tăng calci huyết với tăng calci niệu và cường giáp thứ phát (27). Điều này có thể cho thấy rằng bệnh nhân mắc chứng FD có nguy cơ tăng nhanh quá trình tiêu xương và nhuyễn xương (28).

Nghiên cứu của chúng tôi có những hạn chế, bởi vì chúng tôi đã đánh giá nồng độ NfL chỉ trong tuần hoàn ngoại vi. Tuy nhiên, các nghiên cứu trước đây cho thấy nồng độ NfL trong máu tương quan chặt chẽ với nồng độ của nó trong dịch não tủy (29,30). Một hạn chế khác là một nhóm nghiên cứu nhỏ, đó là kết quả của tỷ lệ mắc bệnh trong dân số cực thấp và chỉ chọn những bệnh nhân nữ không có bất kỳ dấu hiệu nào trước đó củahệ thống thần kinh trung ươngsự tham gia điển hình cho FD.

4.Kết luận

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi không xác nhận mối liên quan giữa mức độ liên quan đến hệ thần kinh ở phụ nữ mắc FD và mức NfL huyết thanh. Do đó NfL huyết thanh không thể được coi là một dấu hiệu hữu ích của sự suy giảm nhận thức trong bệnh này. Nghiên cứu của chúng tôi cũng chỉ ra rằng MoCA là bài kiểm tra ưa thích để phát hiện chứng suy giảm nhận thức nhẹ ở FD.

Tài trợ: Nghiên cứu được hỗ trợ bởi khoản tài trợ số 503 / 1-151-02 / 503-01 của Đại học Y khoa Lodz.

Xung đột lợi ích: Các tác giả không có xung đột lợi ích để tiết lộ.

Người giới thiệu

1. Sodré LSS, Huaira RMNH, Bastos MG, Colugnati FAB, Coutinho MP, Fernandes NMDS. Tầm soát bệnh Fabry trong bệnh thận: một nghiên cứu cắt ngang ở nam và nữ. Máy ép máu thận Res. Năm 2017; 42: 1258- 1265.

2. Weydt P, Oeckl P, Huss A, Muller K, Volk AE, Kuhle J, Knehr A, Andersen PM, Prudlo J, Steinacker P, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Mức độ sợi thần kinh như là dấu ấn sinh học trong gia đình không có triệu chứng và triệu chứng teo cơ xơ cứng cột bên. Ann Neurol. 2016; 79: 152- 158.

3. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, Piehl F, Sormani MP, Gattringer T, Barro C, Kappos L, Comabella M, Fazekas F, Petzold A, Blennow K, Zetterberg H, Kuhle J. Neurofilaments làm dấu ấn sinh học trong rối loạn thần kinh . Nat Rev Neurol. 2018; 14: 577-589.

4. Thebault S, D RT, Lee H, Bowman M, Bar-Or A, Arnold DL, H LA, Tabard-Cossa V, Freedman MS. Chuỗi ánh sáng sợi thần kinh huyết thanh cao bình thường hóa sau khi cấy ghép tế bào gốc tạo máu cho MS. Neurol Neuroimmunol Viêm thần kinh. Năm 2019; 6: e598.

5. Khalil M, Pirpamer L, Hofer E, Voortman MM, Barro C, Leppert D, Benkert P, Ropele S, Enzinger C, Fazekas F, Schmidt R, Kuhle J. Mức độ chuỗi nhẹ của dây thần kinh huyết thanh trong quá trình lão hóa bình thường và mối liên hệ của chúng với thay đổi hình thái não. Nat Commun. Năm 2020; 11: 812.

6. Wadley VG, McClure LA, Warnock DG, Lassen-Greene CL, Hopkin RJ, Laney DA, Clarke VM, Kurella Tamura M, Howard G, Sims K. Chức năng nhận thức ở người lớn bị bệnh fabry: một nghiên cứu khả thi về bệnh chứng. sử dụng đánh giá dựa trên điện thoại. Đại diện JIMD 2015; 18: 41-50.

7. Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, Deegan PB, Waldek S, Lachmann RH. Trầm cảm ở người lớn mắc bệnh Fabry: một vấn đề phổ biến và ít được chẩn đoán. J Kế thừa Metab Dis. Năm 2007; 30: 943-951.

8. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, Blackwell AD. Suy giảm nhận thức trong bệnh trầm cảm: một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp. Psychol Med. 2014; 44: 2029-2040.

9. Tapia D, Kimonis V. Stroke and chronic kidney disease  in Fabry disease. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021;  30:105423. 

10. Loeb J, Feldt-Rasmussen U, Madsen CV, Vogel A. Suy giảm nhận thức và phàn nàn chủ quan về nhận thức trong bệnh Fabry: một nghiên cứu và tổng quan tài liệu trên toàn quốc. Đại diện JIMD 2018; 41: 73-80.

11. Lohle M, Hughes D, Milligan A, Richfield L, Reichmann H, Mehta A, Schapira AH. Các tiền chứng lâm sàng của thoái hóa thần kinh trong bệnh Anderson-Fabry. Thần kinh học. 2015; 84: 1454-1464.

12. Tombaugh TN, McIntyre NJ. Kiểm tra trạng thái tinh thần nhỏ: một cuộc xem xét toàn diện. J Am Geriatr Soc. Năm 1992; 40: 922-935.

13. Zhuang L, Yang Y, Gao J. Các công cụ đánh giá nhận thức để sàng lọc suy giảm nhận thức nhẹ. J Neurol. Năm 2021; 268: 1615-1622.

14. Körver S, van de Schraaf SAJ, Geurtsen GJ, Hollak CEM, van Schaik IN, Langeveld M. Bài kiểm tra trạng thái tâm thần nhỏ không tầm soát chính xác sự suy giảm nhận thức khách quan trong Bệnh Fabry. Đại diện JIMD năm 2019; 48: 53-59.

15. Loeffler T, Schilcher I, Flunkert S, Hutter-Paier B. Neurofilament-light chain là dấu ấn sinh học của các bệnh thoái hóa thần kinh và hiếm gặp có giá trị dịch mã cao. Tế bào thần kinh phía trước. Năm 2020; 14: 579.

16. Eratne D, Loi SM, Li QX, Varghese S, McGlade A, Collins S, Masters CL, Velakoulis D, Walterfang M. Chuỗi ánh sáng dây thần kinh dịch não tủy tăng lên ở Niemann-Pick loại C so với rối loạn tâm thần và kiểm soát lành mạnh và có thể là một dấu hiệu của đáp ứng điều trị. Khoa Tâm thần Aust NZJ. Năm 2020; 54: 648-649.

17. Ru Y, Corado C, Soon RK, Jr, Melton AC, Harris A, Yu GK, Pryer N, Sinclair JR, Katz ML, Ajayi T, Jacoby D, Russell CB, Chandriani S. Chuỗi đèn dây thần kinh là một phương pháp điều trị- dấu ấn sinh học đáp ứng trong bệnh CLN2. Ann Clin Dịch Neurol. Năm 2019; 6: 2437-2447.

18. Michaud M, Mauhin W, Belmatoug N, Garnotel R, Bedreddine N, Catros F, Ancellin S, Lidove O, Gaches F. Khi nào và cách chẩn đoán bệnh Fabry trên lâm sàng. Là J Med Sci. Năm 2020; 360: 641-649.

19. Godel T, Köhn A, Muschol N, Kronlage M, Schwarz D, Kollmer J, Heiland S, Bendszus M, Mautner VF, Baumer P. Dorsal root ganglia in vivo đo hình thái và tưới máu ở bệnh nhân nữ mắc bệnh Fabry. J Neurol. 2018; 265: 2723-2729.

20. Nowicki M, Bazan-Socha S, Blazejewska-Hyzorek B, Gellert R, Imiela J, Kazmierczak J, Klopotowski M, OkoSarnowska Z, Pawlaczyk K, Ponikowski P, Slawek J, Sykut-Cegielska J, Witkowski A, Zwolinska D. Liệu pháp thay thế enzyme trong bệnh Fabry ở Ba Lan: một tuyên bố vị trí. Pol Arch Thực tập sinh Med. Năm 2020; 130: 91-97.

21. Echevarria L, Benistan K, Toussaint A, Dubourg O, Hagege AA, Eladari D, Jabbour F, Beldjord C, De Mazancourt P, Germain DP. Bất hoạt nhiễm sắc thể X ở bệnh nhân nữ mắc bệnh Fabry. Clin Genet. 2016; 89: 44-54.

22. De Francesco PN, Mucci JM, Ceci R, Fossati CA, Rozenfeld PA. Trạng thái apoptotic cao hơn ở các tế bào đơn nhân máu ngoại vi của bệnh Fabry: tác dụng của globotriaosylceramide. Mol Genet Metab. 2011; 104: 319- 324.

23. De Francesco PN, Mucci JM, Ceci R, Fossati CA, Rozenfeld PA. Bệnh Fabry tế bào miễn dịch máu ngoại vi giải phóng các cytokine gây viêm: vai trò của globotriaosylceramide. Mol Genet Metab. 2013; 109: 93- 99.

24. Elstein D, Doniger GM, Altarescu G. Kiểm tra nhận thức trong bệnh Fabry: thí điểm sử dụng một công cụ đánh giá máy tính ngắn gọn. Isr Med PGS J. 2012; 14: 624-628.

25. Ferraz MJ, Kallemeijn WW, Mirzaian M, Herrera Moro D, Marques A, Wisse P, Boot RG, Willems LI, Overkleeft HS, Aerts JM. Bệnh Gaucher và bệnh Fabry: các dấu hiệu mới và hiểu biết về sinh lý bệnh cho hai loại glycosphingolipidoses riêng biệt. Biochim Biophys Acta. 2014; Năm 1841: 811-825.

26. Oksala NK, Salonen T, Strandberg T, Oksala A, Pohjasvaara T, Kaste M, Karhunen PJ, Erkinjuntti T. Bệnh mạch nhỏ não và chức năng thận dự đoán khả năng sống sót lâu dài ở bệnh nhân đột quỵ cấp tính. Đột quỵ. Năm 2010; 41: 1914-1920.

27. Maruyama H, Taguchi A, Mikame M, Lu H, Tada N, Ishijima M, Kaneko H, Kawai M, Goto S, Saito A, Ohashi R, Nishikawa Y, Ishii S. Mật độ khoáng xương thấp do cường cận giáp thứ phát ở mô hình chuột Gla (tm) Tg (CAG A4GALT) của bệnh Fabry. FASEB Bioadv. Năm 2020; 2: 365-381.

28. Germain DP, Benistan K, Boutouyrie P, Mutschler C. Giảm xương và loãng xương: các biểu hiện trước đây không được phát hiện của bệnh Fabry. Clin Genet. Năm 2005; 68: 93- 95.

29. Novakova L, Zetterberg H, Sundström P, Axelsson M, Khademi M, Gunnarsson M, Malmeström C, Svenningsson A, Olsson T, Piehl F, Blennow K, Lycke J. Theo dõi hoạt động của bệnh trong bệnh đa xơ cứng bằng cách sử dụng huyết thanh chuỗi nhẹ protein sợi thần kinh . Thần kinh học. Năm 2017; 89: 2230-2237.

30. Bavato F, Cathomas F, Klaus F, Gütter K, Barro C, Maceski A, Seifritz E, Kuhle J, Kaiser S, Quednow BB. Thay đổi tính toàn vẹn thần kinh trong bệnh tâm thần phân liệt và rối loạn trầm cảm nặng được đánh giá bằng chuỗi ánh sáng sợi thần kinh trong huyết thanh. J Nhà tâm thần học Res. Năm 2021; 140: 141-148.