Tìm kiếm viên thuốc của Ponce De Leon: Những thách thức trong việc sàng lọc các phân tử chống lão hóa Ⅱ

Các loại thuốc chống lão hóa tiềm năng khác

Trong những thập kỷ gần đây, nhiều hợp chất có lợi cho sức khỏevà -hiệu ứng tuổi thọ đã được xác định. Do hạn chế về không gian, chúng tôi giới hạn cuộc thảo luận của mình ở một vài phân tử nhỏ quan trọngđã cho thấy những tác dụng có lợi, từ mô hình động vật không xương sống đến chuột(Hình 2). Spermidine là một thành viên của gia đình polyamine, tham gia vàonhiều quá trình tế bào quan trọng bao gồm ổn định DNA,phiên mã, dịch mã, chết theo chương trình, tăng sinh tế bào và tế bàosự phát triển179. Trong nhiều cơ quan, mức độ polyamines đã đượcđược báo cáo là giảm theo tuổi 180.181. Thật vậy, một nghiên cứu của Pucciarelliet al. gợi ý rằng việc duy trì mức độ cao của tinh trùng trong quá trìnhlão hóa có thể thúc đẩy tuổi thọ182. Quản lý ngoại sinhtinh trùng kéo dài tuổi thọ của nấm men, ruồi, giun vànuôi cấy tế bào đơn nhân máu ngoại vi của con người183. tinh trùngcũng làm giảm sự suy giảm hiệu suất vận động liên quan đến tuổi ởruồi184. Hơn nữa, nó đã được báo cáo rằng một chế độ ăn uống giàu polyaminegiảm bệnh lý liên quan đến tuổi tác và tăng tuổi thọ trong Jcl: ICRchuột đực185. Ngược lại, sự cạn kiệt của tinh trùng nội sinh bởithao tác di truyền của con đường polyamine rút ngắn tuổi thọtrong men183và chuột186. Bổ sung tinh trùng làm giảm mức độthiệt hại oxy hóa liên quan đến tuổi ở chuột183và cũng tăngkháng stress trong nấm men183và ruồi187. Tác dụng có lợi củatinh trùng được trung gian chủ yếu thông qua việc gây ra bệnh autophagy183,187, cho phép sự xuống cấp quy định và tái chế các rối loạn chức năngthành phần tế bào188. Autophagy bị lỗi đã ngăn chặn sự khởi đầu củalợi ích liên quan đến việc bổ sung tinh trùng

Aspirin, một dẫn xuất của axit salicylic, là cycloox nguyên mẫuchất ức chế ygenase và chất chống viêm không steroid189. Aspirin là một loại thuốc đa năng, có tác dụng chống huyết khối và chống oxy hóacủa cải190,191. Thật vậy, việc sử dụng aspirin mãn tính ở người làm giảmnguy cơ tử vong do nhiều bệnh liên quan đến tuổi tác, bao gồmxơ vữa động mạch, tiểu đường và nhiều loại ung thư192–196. Aspirinviệc sử dụng đã được báo cáo là có liên quan đến việc tăng tỷ lệ sống sót trongtuổi già cực độ ở người197. Trong một nghiên cứu gần đây của Ayyadevaraet al., aspirin đã được chứng minh là điều chỉnh tăng sự biểu hiện của các gen chống oxy hóa(superoxide dismutase, catalase và glutathione-S-transferase),dẫn đến suy giảm nồng độ ROS nội sinh và mở rộngC. thanh lịchtuổi thọ198. Một nghiên cứu khác cho thấy điều trị bằng aspirindẫn đến kéo dài tuổi thọ trong dếA. người trong nước96. trong các nghiên cứubởi ITP, điều trị bằng aspirin (21 mg/kg chế độ ăn uống) đã dẫn đến sự gia tăngtuổi thọ trung bình của chuột đực, nhưng không có tác dụng ở chuột cái199.

Axit Nordihydroguaiaretic (NDGA), còn được gọi là masoprocol, làmột catechol tự nhiên, với chất chống oxy hóa, kháng virus, chống ung thưvà các hoạt động chống viêm200. Nó đã được báo cáo cholà một chất đối kháng mạnh của TNF cytokine gây viêm . ăn kiêngquản lý với NDGA làm chậm quá trình suy giảm vận động ở chuộtmô hình xơ cứng teo cơ bên và mở rộng đáng kểtuổi thọ201. Một cách nhất quán, ITP báo cáo rằng NDGA (2500 mg/kgchế độ ăn uống) làm tăng tuổi thọ của chuột đực UM-HET3199,202. Tuổi thọphần mở rộng của NDGA không được quan sát thấy ở chuột cái, ngay cả ởliều tạo ra nồng độ trong máu tương đương với ở nam giới202. Mộtlời giải thích có thể cho sự khác biệt giới tính này có thể là nam giớikiểm soát trong nghiên cứu này cho thấy tuổi thọ hơi ngắn ở hai trong sốba địa điểm xét nghiệm ITP 202. Các nghiên cứu bổ sung sẽ được yêu cầu đểgiải quyết triệt để vấn đề này.

Echinacosidelà chất ức chế -glucosidase, enzyme đường ruộtchuyển đổi carbohydrate phức tạp thành các loại đường đơn giản để tạo điều kiện thuận lợi cho họsự hấp thụ203. Echinacoside sự đối đãido đó làm suy yếu quá trình tiêu hóa carbohydratevà ức chế sự gia tăng glucose bình thường sau bữa ăn203. ITPphát hiện ra rằng sử dụng Echinacoside (chế độ ăn 1000 mg/kg) gây ratăng đáng kể tuổi thọ trung bình và tối đa ở cả hai giới,mặc dù tác động rõ rệt hơn nhiều ở nam giới202. Echinacosideđiều trị làm tăng tuổi thọ trung bình của nam giới lên 22 phần trăm(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, kéo dài tuổi thọ tối đa ở nam và nữ là 11 phần trăm(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. chuột được điều trị bằng echinacosidecó sự gia tăng đáng kể về mức độ của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi huyết thanh21 (FGF21) và cũng làm giảm nhẹ nồng độ IGF1202. FGF21đóng vai trò quan trọng trongđiều hòa glucose, chất béo, Vànăng lượngcân bằng nội môi204. Chuột chuyển gen với bài tiết FGF21 cấu thànhhiển thị sự gia tăng cả về tuổi thọ trung bình và tuổi thọ tối đa, có lẽxảy ra thông qua IIS giảm.

Bấm vào đây để lấy mẫu Cistanche giàu Echinacoside

17- -estradiol là một estrogen không nữ tính hóa, giảm liên kếtái lực với các thụ thể estrogen202. Nó ức chế hoạt động củaenzym 5 -reductase, chịu trách nhiệm cho việc giảmnội tiết tố nam đến androgen mạnh hơndihydrotestosterone207, trong đó có mộtái lực với thụ thể androgen cao hơn so vớinội tiết tố nam208. 17- -estradiol đã được báo cáo là bảo vệ thần kinh chống lạithiếu máu não, bệnh Parkinson và tai biến mạch máu nãobệnh209–211. Gần đây, nó đã được chứng minh là làm giảm sự trao đổi chấtvà suy giảm viêm ở chuột đực già bằng cách giảmlượng calo và thay đổi cảm giác dinh dưỡng và con đường viêmtrong các mô mỡ trắng nội tạng, mà không gây ra hiện tượng nữ hóasự212. Trong các nghiên cứu ITP, quản lý 17- -estradiol (4,8 mg/kgăn kiêng) từ 10 tháng tuổi tăng tuổi thọ trung bình của nam giới lên12 phần trăm , không ảnh hưởng đáng kể đến tuổi thọ tối đa hoặc ảnh hưởng đếntuổi thọ của phụ nữ202. Tương tự như NDGA, tuổi thọ tương đối ngắn củakiểm soát nam giới có thể góp phần vào sự khác biệt giới tính rõ ràng này202, và các nghiên cứu về tuổi thọ tiếp theo được đảm bảo khi sử dụng loại thuốc này.

thụ thể -adrenergic ( -AR) chất đối kháng liên kết với -AR ( 1, 2, và 3-AR) và ngăn chặn hoạt động của catecholamine nội sinhepinephrine và norepinephrine. Tăng hoạt động của -AR có thểđẩy nhanh sự phát triển của các bệnh lý liên quan đến tuổi tác và tăngtỷ lệ tử vong ở chuột biến đổi gen213–218. Liên tục, mãn tínhquản lý của -AR chủ vận dẫn đến tăng tỷ lệ tử vong vàbệnh tật219. Ở người, tăng sản xuất 2-AR docác biến thể di truyền cụ thể có liên quan đến việc giảm tuổi thọ220. Ngược lại, quản lý chế độ ăn uống của Thuốc chẹn -AR metoprolol(1,1 g/kg trong chế độ ăn) và nebivolol (0.27 g/kg trong chế độ ăn) tăngtuổi thọ trung bình của chuột đực C3B6F1 tăng 10 phần trăm (p=0.016) và6,4 phần trăm (p=0.023), tương ứng, mà không ảnh hưởng đến lượng thức ăn hoặcsử dụng221. Tuy nhiên, không có ảnh hưởng nào được quan sát thấy ở mức tối đatuổi thọ. Kiên trì, điều trị bằng metoprolol (chế độ ăn 5 mg/mL)và nebivolol (chế độ ăn uống 100 ug/mL) đã kéo dài tuổi thọ trung bình củaDrosophilatăng 23 phần trăm (pÍt hơn hoặc bằng0.0001) và 15 phần trăm (pÍt hơn hoặc bằng0.001), tương ứng,mà không ảnh hưởng đến lượng thức ăn hoặc vận động221. tương tự như -ARthuốc chặn, một 1-Chất đối kháng AR, doxazosin mesylate, ức chếsự gắn kết của norepinephrine với 1-AR trên màng mạch máutế bào cơ trơn, kéo dàiC. thanh lịchtuổi thọ 15 phần trăm222. Cho rằng một số tác nhân này được sử dụng thường xuyên tại phòng khámđược gọi là thuốc hạ huyết áp và hồ sơ an toàn của chúng được mô tả rõ ràng, họ có thể đảm bảo đánh giá thêm ở người một cách cụ thểcho tác dụng chống lão hóa tiềm tàng của chúng.

Chất chống oxy hóa, các hợp chất tạo ra khả năng chống lại stress oxy hóa,trong một số trường hợp cũng được chứng minh là thành công trong việc tăng tuổi thọ,đặc biệt là ở các sinh vật bậc thấp. Bổ sung chế độ ăn uống vớitiền chất glutathione N-acetylcysteine ​​(NAC) tăng sức đề khángđối với stress oxy hóa, stress nhiệt và bức xạ tia cực tím và đáng kểkéo dài cả tuổi thọ trung bình và tuổi thọ tối đa củaC. thanh lịch223 VàD. melanogaster224. Hơn nữa, xử lý bằng EUK-134 vàEUK-8, mô phỏng xúc tác tổng hợp phân tử nhỏ của superoxidedismutase (SOD) và catalase, đã được báo cáo là kéo dàiC. thanh lịchtuổi thọ225; tuy nhiên, như đã thảo luận bởi Gems và Doonan, cáccác nhóm đã không quan sát thấy hiệu ứng này226. Điều trị nhóm hỗn hợpcủa chuột C57BL/6 đực và cái với một mô phỏng SOD khác,carboxyfullerene (C3, ở mức 10 mg/kg/ngày), giảm tuổi táccăng thẳng oxy hóa và sản xuất superoxide ty thể vàtuổi thọ trung bình kéo dài vừa phải227. Dùng đường uống đều đặncarboxyfullerene (C60; 4 mg/kg/ngày) hòa tan trong dầu ô liuđối với chuột Wistar đực dẫn đến tăng 90 phần trăm tuổi thọ trung bình khiso với các biện pháp kiểm soát được xử lý bằng nước228. Tương tự, một số nghiên cứu khácđã cho thấy khả năng của chất chống oxy hóa để kéo dài tuổi thọ trong nhiềusinh vật.

Ngược lại, có nhiều báo cáo không ủng hộ ý tưởngbổ sung chế độ ăn uống với chất chống oxy hóa có thể làm tăngtuổi thọ của động vật hoặc con người khỏe mạnh như một quy luật chung. ăn kiêngbổ sung vitamin E ( -tocopherol) hoặc vitamin C(axit ascorbic) rút ngắn đáng kể tuổi thọ của cá đuôi ngắnchuột đồng231. Tương tự, điều trị chuột đực bằng nutraceutihỗn hợp cal giàu chất chống oxy hóa không hiệu quả trong việc kéo dàituổi thọ232. Hơn nữa, như được mô tả trong một đánh giá gần đây của Bjelakovicet al., xem xét có hệ thống và phân tích tổng hợp một số lượng lớncác thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả của việc bổ sung chế độ ăn uốngvới các chất chống oxy hóa khác nhau ( -caroten, vitamin A,vitamin C, vitamin E và selen) ở người không tiết lộ bất kỳlợi ích tổng thể; thực sự, trong một số trường hợp, đã có bằng chứng chotăng tỷ lệ tử vong xảy ra do đáp ứng với các tác nhân này233. Delảnh hưởng nghiêm trọng của việc bổ sung chất chống oxy hóa có thể doloại bỏ không phù hợp các chức năng báo hiệu thông thường ROSchơi trong các tế bào, kể cả trong các quần thể tế bào quan trọng như tế bào gốctế bào234.

Loại bỏ có chọn lọc các tế bào bạch cầu bằng thuốc lão hóa

Lão hóa tế bào đề cập đến việc ngừng tăng trưởng tế bào vĩnh viễn,có thể được gây ra bởi nhiều yếu tố gây căng thẳng, bao gồm nối tiếpđoạn, tiêu hao telomere, kích thích phân bào không phù hợp, vàxúc phạm chất độc gen235. Tuổi già được cho là đóng một vai trò quan trọngvai trò trong việc ức chế khối u ở động vật có vú236,237. Tuy nhiên, tuổi giàcác tế bào phát triển một kiểu hình bài tiết thay đổi (được gọi là SASP)được đặc trưng bởi sự giải phóng các yếu tố như protease, tăng trưởngyếu tố, interleukin, chemokine, và tu sửa ngoại bàoprotein238. Với tuổi tiến bộ, các tế bào lão hóa tích tụ trong nhiềukhăn giấy239–241và có khả năng đóng góp vào trạng thái bệnh lý, nhưcác yếu tố chúng tiết ra gây viêm mãn tính, mất chức năngtrong các tế bào tiền thân và rối loạn chức năng ma trận ngoại bào236,242. Cáctác động chức năng của các tế bào lão hóatrong cơ thể sốngđã là một cuộc tranh luận sôi nổichủ đề trong sinh học lão hóa trong nhiều năm. Gần đây, phương pháp di truyềnđể xóa các tế bào lão hóa ở chuột đã được mô tả, thông qua kích hoạtcủa một "gen tự tử" do thuốc gây ra243. Làm cạn kiệt các tế bào lão hóa trong mộtmô hình chuột progeroid đã trì hoãn đáng kể sự khởi đầu của nhiềukiểu hình liên quan đến tuổi tác, bao gồm cả lordokyphosis (một thước đo sarcopenia trong mô hình này), đục thủy tinh thể, mất mô mỡ và suy giảm chức năngchức năng cơ bắp243. Tuy nhiên, tỷ lệ sống sót chung của những con chuột này làkhông được mở rộng đáng kể bằng cách xóa các tế bào lão hóa, có lẽbởi vì gen tự tử không được biểu hiện trong tim hoặc động mạch chủ;suy tim được cho là đại diện cho một nguyên nhân chính gây tử vongtrong chủng này243. Một nghiên cứu mang tính bước ngoặt gần đây của Bakeret al.cho thấysự giải phóng các tế bào lão hóa xuất hiện tự nhiên trong progeroidchuột duy trì chức năng của một số cơ quan vớituổi, sự hình thành khối u gây chết người bị trì hoãn và tuổi thọ trung bình kéo dài ởnguồn gen C57BL/6 hỗn hợp và thuần khiết tăng 27% (p<0.001) và 24 phần trăm (p<0.001), respectively244. Nghiên cứu này cung cấp rất mạnh mẽbằng chứng cho thấy sự tích tụ của các tế bào lão hóa liên quan đến tuổi góp phầnđến các bệnh lý liên quan đến tuổi tác và rút ngắn tuổi thọ trong WTđộng vật.

Phương pháp tiếp cận dược lý, trái ngược với di truyền, làm cạn kiệtcác tế bào lão hóa đã đặt ra một kỹ thuật và khái niệm lớnthử thách. Một nghiên cứu gần đây cho thấy các tế bào bạch cầu hiển thịtăng biểu hiện của các yếu tố pro-survival, chịu trách nhiệm chokhả năng kháng apoptosis nổi tiếng245. Thật thú vị, can thiệp nhỏVô hiệu hóa nhiều yếu tố này qua trung gian RNA (siRNA)(ephrin, PI3Kδ, p21, BCL-xL và các loại khác) bị giết có chọn lọccác tế bào lão hóa nhưng các tế bào đang phân chia và không hoạt động không bị ảnh hưởng.Các siRNA này được gọi là siRNA "senolytic"245. phân tử nhỏ(thuốc làm lão hóa) nhắm vào các yếu tố tương tự cũng bị tiêu diệt một cách chọn lọctế bào lão hóa. Trong số 46 tác nhân được thử nghiệm, dasatinib và quercetinđặc biệt hiệu quả trong việc loại bỏ các tế bào lão hóa. dasatinib, được sử dụng trong điều trị ung thư, là chất ức chế nhiều tyrosinekinase246. Quercetin là một flavonol tự nhiên ức chế PI3K,kinase khác và serpin247,248. Dasatinib được ưu tiên loại bỏpreadipocytes của con người lão hóa, trong khi quercetin hiệu quả hơnchống lại các tế bào nội mô của con người lão hóa và xương lão hóatế bào gốc trung mô chuột có nguồn gốc từ tủy (BM-MSC).Sự kết hợp của dasatinib và quercetin có hiệu quả trong chọn lọctiêu diệt BM-MSC lão hóa, preadipocytes của con người vàtế bào nội mô245. Sự kết hợp có hiệu quả hơn trong việc tiêu diệtnguyên bào sợi phôi chuột già so với một trong hai loại thuốcmột mình. Điều trị chuột WT theo thời gian, tiếp xúc với bức xạChuột WT và progeroidErcc1chuột dị hình vớisự kết hợp của dasatinib và quercetin làm giảm gánh nặngcủa tế bào lão hóa. Sau khi điều trị bằng thuốc, chuột WT cũcho thấy cải thiện chức năng tim và phản ứng mạch cảnh, những con chuột được chiếu xạ hiển thị khả năng tập thể dục được cải thiện vàprogeroidErcc1-/Δđột biến chứng minh sự chậm trễ liên quan đến tuổi táctriệu chứng và bệnh lý245. Tương tự, một nghiên cứu gần đây của Changet al.xác định ABT263 (Navitoclax, một chất ức chế cụ thể củaprotein chống apoptotic BCL-2 và BCL-xL) như một loại protein mạnh kháctác nhân lão hóa249. ABT263, được sử dụng để điều trịnhiều bệnh ung thư250–252, gây ra quá trình chết theo chương trình và giết chết có chọn lọctế bào lão hóa theo cách độc lập với loại tế bào hoặc loài249. Trong môi trường nuôi cấy, nguyên bào sợi phổi người già (IMR90), ngườitế bào biểu mô thận và nguyên bào sợi phôi chuột (MEFs) đượcnhạy cảm hơn với điều trị ABT263 so với các đối tác không lão hóa của chúng 249. Ngược lại, một nghiên cứu khác cho thấy ABT263không phải là chất chống lão hóa phổ rộng; thay vào đó, nó hoạt động trong một loại tế bào cụ thểthái độ253. Trong nghiên cứu này, ABT263 được phát hiện có khả năng phân giải lão hóatrong các tế bào tĩnh mạch rốn của con người (HUVEC), tế bào IMR90 và MEFs,nhưng không có trong preadipocytes sơ cấp của con người253.

Việc điều trị chuột bị chiếu xạ hoặc chuột già tự nhiên bằng ABT263 không chỉ làm giảm gánh nặng của các tế bào bạch cầu, bao gồm cả những tế bào trong quần thể tế bào gốc tạo máu tủy xương (HSC) và tế bào gốc cơ (MuSC) mà còn ngăn chặn sự biểu hiện của một số yếu tố SASP và làm trẻ hóa các tế bào gốc. chức năng của HSC cũ và MuSCs249. Những kết quả này, cùng với những kết quả ấn tượng thu được trong các mô hình di truyền được mô tả trước đây, chỉ ra rằng các loại thuốc chống lão hóa có thể có vai trò cải thiện chức năng mô trong quá trình lão hóa. Tuy nhiên, một số loại thuốc chống lão hóa có liên quan đến tác dụng phụ độc hại, như giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính trong trường hợp ABT263, đây là những trở ngại tiềm tàng lớn trong việc sử dụng chúng làm liệu pháp chống lão hóa. Những độc tính này có thể được giảm nhẹ phần nào nếu các loại thuốc này có thể được sử dụng không liên tục, thay vì lâu dài, để đạt được tác dụng chống lão hóa của chúng. Các kết quả chính liên quan đến các phân tử nhỏ được thảo luận trong tổng quan này được tóm tắt trong Hình 2.

Từ sinh vật mẫu đến con người: những thách thức trong việc sàng lọc các loại thuốc chống lão hóa

Một số loại thuốc đã chứng minh nhiều hứa hẹn trong môi trường phòng thí nghiệm trong việc tăng cường sức khỏe và tuổi thọ của nhiều loài, bao gồm cả chuột, làm tăng khả năng liệu pháp chống lão hóa hiệu quả ở người có thể thực hiện được. Tuy nhiên, việc sàng lọc các phân tử nhỏ mới lạ có tác dụng chống lão hóa ở động vật có vú theo cách không thiên vị là một thách thức to lớn, có khả năng không thể vượt qua. Ngoài ra, vì rõ ràng là một số con đường tế bào ảnh hưởng đến tuổi thọ theo cách được bảo tồn về mặt tiến hóa, các mô hình động vật không xương sống có thể khá hữu ích cho những nỗ lực sàng lọc như vậy. Tuy nhiên, một số yếu tố phân tử đã biết có ảnh hưởng lớn đến tuổi thọ của động vật có vú (ví dụ như GH) không được bảo tồn tốt giữa động vật không xương sống và động vật có vú. Do đó, những nỗ lực sàng lọc phân tử nhỏ chỉ dựa vào việc sử dụng động vật không xương sống sẽ có khả năng bỏ sót các loại thuốc có tác dụng mạnh đối với quá trình lão hóa của động vật có vú. Hơn nữa, nhiều đặc điểm sinh lý chính của con người và các động vật có vú khác không được mô hình hóa tốt ở động vật không xương sống, vì động vật không xương sống thiếu các mô cụ thể như tim và thận cũng như các hệ thống nội tiết, thần kinh và tuần hoàn phức tạp là mục tiêu quan trọng của quá trình lão hóa và liên quan đến tuổi tác của động vật có vú. các bệnh lý. Hầu hết các mô hình lão hóa của động vật không xương sống đều có khả năng tái tạo hạn chế và các quá trình tái cấu trúc không hoàn toàn như tái tạo tế bào gốc, vốn cần thiết cho các cơ chế sửa chữa mô nhằm duy trì cân bằng nội mô ở động vật có vú, nhằm duy trì chức năng cơ quan trong nhiều năm và nhiều thập kỷ.

Sự phát triển của các hệ thống lão hóa động vật có xương sống mới, tồn tại trong thời gian ngắn hơn có thể rất có lợi trong việc sàng lọc các loại thuốc có hoạt tính chống lão hóa. Trong bối cảnh này, một số đặc điểm của loài cá killifish màu ngọc lam châu Phi (N. furzeri) có xương sống tự nhiên tồn tại trong thời gian ngắn làm cho sinh vật này trở thành một hệ thống mô hình hấp dẫn để nghiên cứu các khía cạnh khác nhau của quá trình lão hóa của động vật có xương sống và có khả năng là một hệ thống sàng lọc thuốc254–258. Gần đây, bằng cách sử dụng bộ gen mới được lắp ráp và công nghệ CRISPR/Cas9, Harel et al. đã mô tả một dạng đĩa từ kiểu gen đến kiểu hình ở N. furzeri, mở ra khả năng sàng lọc các đột biến gen và thuốc làm tăng tuổi thọ ở sinh vật này theo kiểu tích hợp259. Một hạn chế lớn hiện tại của N. furzeri là nhu cầu về nhà ở riêng lẻ trong các nghiên cứu về lão hóa, làm tăng đáng kể chi phí chăn nuôi. Hơn nữa, có thể một số yếu tố điều chỉnh quá trình lão hóa ở cá và các động vật có xương sống máu lạnh khác có thể không giống với các yếu tố ở động vật có vú.

Mặc dù chuột tóm tắt một cách trung thực nhiều khía cạnh của quá trình lão hóa ở người và các bệnh liên quan đến tuổi tác, nhưng việc sử dụng chúng trong sàng lọc/thử nghiệm sơ bộ một số lượng lớn các hợp chất chống lão hóa tiềm năng là không khả thi do chi phí liên quan cao. Việc sử dụng các mô hình progeroid, chẳng hạn như biến hình Ercc1 hoặc đột biến Lmna, với bệnh lý tăng tốc và tuổi thọ ngắn, có thể cho phép đánh giá nhiều hợp chất hơn mức có thể được thử nghiệm hợp lý ở chuột WT260,261; tuy nhiên, liệu những động vật như vậy có bị lão hóa hay không là một chủ đề được tranh luận sôi nổi262,263. Tương tự như vậy, có thể là việc mô tả nghiêm ngặt các dấu hiệu lão hóa thay thế thích hợp – ví dụ: tăng biểu hiện p16264 hoặc thay đổi quá trình methyl hóa DNA (DNAm)265 – có thể cho phép đánh giá ban đầu một số lượng lớn các hợp chất ở chuột về tác dụng chống lão hóa tiềm năng mà không cần để thực hiện các nghiên cứu kéo dài và tốn kém về tuổi thọ trên nhiều nhóm thuần tập khác nhau, mỗi nhóm được điều trị bằng các hợp chất chống lão hóa ứng cử viên khác nhau. Về vấn đề này, nhóm Horvath đã phát triển một phương pháp cho phép ước tính tuổi của hầu hết các mô và loại tế bào dựa trên những thay đổi liên quan đến tuổi ở mức độ DNAm tại các vị trí 353 CpG266. Theo hiểu biết của tác giả, màn hình tuổi thọ bằng cách sử dụng các dấu hiệu thay thế như DNAm chưa được thử ở chuột.

Cho đến nay, việc khám phá ra các hợp chất chống lão hóa đã được thực hiện thông qua hai phương pháp cơ bản. Một trong số đó là kiểu hình, được định nghĩa là sàng lọc các hợp chất trong mô hình tế bào hoặc động vật để xác định các loại thuốc mang lại tác dụng sinh học mong muốn, tức là kéo dài tuổi thọ267,268. Mặc dù phương pháp này đã được chứng minh là vô cùng có giá trị trong nhiều lĩnh vực nghiên cứu sinh hóa, nhưng việc xác định các loại thuốc có thể điều chỉnh tuổi thọ tốn nhiều thời gian, phức tạp và tốn kém hơn so với nhiều kiểu hình khác267,268. Hơn nữa, việc làm sáng tỏ cơ chế hoạt động của các tác nhân được xác định trong các màn hình "hộp đen" kiểu hình như vậy là một thách thức ghê gớm, mặc dù các công cụ di truyền mạnh mẽ có sẵn trong các mô hình động vật không xương sống có thể tạo điều kiện cho những nỗ lực đó. Một hệ thống hiện đang được sử dụng không đúng mức đối với màn hình tuổi thọ dựa trên phân tử nhỏ là nấm men mới chớm nở, S. cerevisiae. Hai hình thức lão hóa riêng biệt đã được đặc trưng trong sinh vật này, tái tạo và theo trình tự thời gian (dựa trên quần thể)269. Về nguyên tắc, một trong hai có thể dùng làm cơ sở sàng lọc các hợp chất chống lão hóa, mặc dù quá trình lão hóa theo thời gian dễ dàng hơn nhiều đối với phân tích thông lượng cao. Một cách tiếp cận bổ sung liên quan đến việc sàng lọc dựa trên mục tiêu đối với các bộ điều biến của các lộ trình đã biết hoặc bị nghi ngờ mạnh mẽ để điều chỉnh tốc độ lão hóa267. Tuy nhiên, theo định nghĩa, những nỗ lực như vậy không có khả năng xác định các yếu tố và con đường tế bào mới liên quan đến tuổi thọ

Để giải quyết những biến chứng này, một cách tiếp cận toàn diện, liên quan đến những nỗ lực bổ sung ở động vật không xương sống, tế bào động vật có vú và chuột, có thể là một sự kết hợp mạnh mẽ trong việc tìm kiếm các hợp chất chống lão hóa. Với những cảnh báo quan trọng đã lưu ý ở trên, động vật không xương sống có thể được sử dụng một cách hiệu quả để sàng lọc sơ bộ hàng nghìn hợp chất nhằm xác định một số ứng cử viên được chọn có tác dụng chống lão hóa tiềm năng để thử nghiệm thêm ở chuột. Trong bối cảnh này, tại Trung tâm của chúng tôi, được hỗ trợ bởi Quỹ Nghiên cứu Y khoa Glenn, các hợp chất được sàng lọc về khả năng tăng cường sức khỏe và tuổi thọ ở Drosophila và C. elegans và để tăng cường khả năng chống lại căng thẳng ở nguyên bào sợi của động vật có vú, tương quan với tuổi thọ ở động vật có vú270 . Các hợp chất có hiệu quả trong tất cả các thử nghiệm này là những ứng cử viên để đánh giá cơ học chuyên sâu hơn và để thử nghiệm thêm ở chuột (Hình 3).

Một thách thức liên quan trong nghiên cứu lão hóa hiện nay là thiếu các hệ thống mô hình linh trưởng với tuổi thọ khá ngắn để thử nghiệm tiền lâm sàng các loại thuốc chống lão hóa tiềm năng. Mô hình được sử dụng phổ biến nhất, khỉ rhesus, sống từ ba đến bốn thập kỷ20. Một loài linh trưởng khác, khỉ đuôi sóc thông thường, có một số lợi thế so với khỉ nâu về kích thước, tính sẵn có và các đặc điểm sinh học khác271.

Hình 3.Phương pháp đang được theo dõi tại Đại học Michigan để xác định các hợp chất có tác dụng chống lão hóa tiềm ẩn. Các loại thuốc được xác định là có khả năng tăng sức khỏe và tuổi thọ ở Drosophila và Caenorhabd viêm Elegans và tăng cường khả năng chống lại stress ở nguyên bào sợi của động vật có vú là những ứng cử viên tiềm năng để đánh giá và thử nghiệm cơ học chuyên sâu hơn ở chuột.

Do có kích thước nhỏ nên khỉ đuôi sóc thường tốn ít chi phí cho ăn và ở hơn so với khỉ rhesus. Hơn nữa, khỉ đuôi sóc có thời gian mang thai ~ 147 ngày và thường sinh 2–3 con mỗi lần sinh. Một số đặc điểm của khỉ đuôi sóc gần giống với đặc điểm của con người hơn so với đặc điểm của rhesus, bao gồm cả đặc tính dễ mắc bệnh của chúng. Ở châu Âu, khỉ đuôi sóc được sử dụng như một loài không phải loài gặm nhấm để đánh giá tính an toàn của thuốc và độc tính học271. Về vấn đề này, trong một báo cáo gần đây, Tardif et al. đã mô tả quy trình định lượng, dược động học và những thay đổi về tín hiệu xuôi dòng đối với việc sử dụng rapamycin đối với marmoset272. Tuy nhiên, tuổi thọ tối đa của chúng là ~17 năm – ngắn hơn khỉ rhesus, nhưng vẫn rất phi thực tế để thử nghiệm các biện pháp can thiệp dược lý nhằm kéo dài tuổi thọ. Sự phát triển của các mô hình lão hóa động vật có vú mới bên cạnh chuột sẽ cực kỳ hữu ích để làm sáng tỏ hơn các quá trình sinh học làm cơ sở cho sự lão hóa của động vật có vú và đẩy nhanh việc dịch các can thiệp dược lý từ phòng thí nghiệm sang sử dụng lâm sàng thực tế ở người.

Một mô hình để xem xét về vấn đề này là chó, chúng chia sẻ môi trường xã hội với con người273. Hơn nữa, loài chó được hiểu tương đối rõ ràng về vấn đề lão hóa và bệnh tật, thể hiện sự không đồng nhất lớn về kích thước cơ thể và tuổi thọ, đồng thời cung cấp một nguồn gen đa dạng lớn. Chó có thể đại diện cho một hệ thống mô hình tương đối rẻ tiền, đặc biệt nếu một số chủ sở hữu chó sẵn sàng thử nghiệm các loại thuốc kéo dài tuổi thọ của ứng cử viên đã được xác nhận trước đây trong các mô hình động vật không xương sống và động vật gặm nhấm. Thật vậy, việc xác định các biện pháp can thiệp có thể thúc đẩy sức khỏe và tuổi thọ ở chó có thể là một cách tuyệt vời để đạt được các mục tiêu tương tự ở người. Trong bối cảnh này, Matthew Kaeberlein và Daniel Promislow tại Đại học Washington ở Seattle đã tiến hành một thử nghiệm thí điểm với 30 con chó nhằm kiểm tra hiệu quả của rapamycin trong việc cải thiện sức khỏe tổng thể và kéo dài tuổi thọ ở những con chó lớn thường sống được từ 8 đến 10 năm274.

Việc thử nghiệm các hợp chất chống lão hóa ở người là một thách thức to lớn112. Rất khó có khả năng các công ty dược phẩm có thể bị thuyết phục tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng kéo dài hàng thập kỷ đối với các loại thuốc chống lão hóa ứng viên với tuổi thọ là tiêu chí cuối cùng. Việc đánh giá các kiểu hình thay thế ngắn hạn, chẳng hạn như các dấu hiệu phân tử hoặc các khiếm khuyết liên quan đến tuổi tác như phản ứng kém với tiêm chủng75, có thể cho phép đánh giá lâm sàng ban đầu các hợp chất chống lão hóa ứng cử viên trong một khung thời gian hợp lý hơn.

Phần kết luận

Từ xa xưa, nhân loại đã mơ ước về các biện pháp can thiệp để làm chậm quá trình lão hóa và kéo dài tuổi thọ. Tuy nhiên, chỉ trong thời kỳ hiện đại, nghiên cứu về lão hóa sinh học mới tiến triển đến mức mà các biện pháp can thiệp làm chậm quá trình lão hóa của con người cuối cùng có thể là một khả năng thực sự. Công việc tích lũy trong các mô hình động vật không xương sống và động vật gặm nhấm đã xác định một edanh sách ngày càng dài các phân tử có khả năng kéo dài tuổi thọ và tăng cường sức khỏe giai đoạn cuối đời ở động vật có vú. đưa ramối liên hệ mật thiết giữa lão hóa và bệnh tật, như làcistanche có thể cải thiện đáng kể sức khỏe con người nếu có thể vượt qua những thách thức lớn trong quá trình thử nghiệm và triển khai.

Lợi ích cạnh tranh

Nhiều tác giả tuyên bố rằng họ không có hứng thú với việc cạnh tranh.

Thông tin tài trợ Công việc trong phòng thí nghiệm của chúng tôi được hỗ trợ bởi Quỹ Nghiên cứu Y khoa Glenn, Viện Y tế Quốc gia cấp R01GM101171 (DL), Bộ Quốc phòng cấp OC140123 (DL), Trung tâm Quốc gia về Tiến bộ Khoa học Dịch thuật của Viện Y tế Quốc gia theo giải thưởng UL1TR000433, và Quỹ Ung thư John S. và Suzanne C. Munn của Trung tâm Ung thư Toàn diện Đại học Michigan. Một số đồ họa trong các hình được lấy và sửa đổi từ Servier Medical Art từ Servier. Các nhà tài trợ không có vai trò gì trong thiết kế nghiên cứu, thu thập dữ liệu, phân tích, quyết định xuất bản hoặc chuẩn bị bản thảo.

Lời cảm ơn Chúng tôi xin cảm ơn Tiến sĩ Richard A. Miller và những người bình duyệt ngang hàng vì những nhận xét phê bình của họ đối với bản thảo này và xin gửi lời xin lỗi tới những nhà điều tra có công trình không được trích dẫn do hạn chế về không gian.

Tài liệu tham khảo F1000 khuyến nghị

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: Các dấu hiệu lão hóa. Tế bào. 2013; 153(6): 1194–217. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn|Toàn Văn Miễn Phí|F1000 Khuyến nghị 2. Niccoli T, Partridge L: Lão hóa là một yếu tố nguy cơ gây bệnh. Curr sinh học. 2012; 22(17): R741–52. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Kéo dài tuổi thọ khỏe mạnh--từ nấm men sang con người. Khoa học. 2010; 328(5976): 321–6. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn|Văn bản đầy đủ miễn phí

4. Kenyon CJ: Di truyền học về lão hóa. Thiên nhiên. 2010; 464(7288): 504–12. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: Nghịch lý của con đường truyền tín hiệu insulin/IGF-1 về tuổi thọ. Mech Aging Dev. 2004; 125(6): 397–403. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn

6. Caron A, Richard D, Laplante M: Vai trò của phức hợp mTOR trong chuyển hóa lipid. Annu Rev Nutr. 2015; 35:321–48. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: cảm biến dinh dưỡng và năng lượng duy trì cân bằng nội môi năng lượng. Nat Rev Mol tế bào sinh học. 2012; 13(4): 251–62. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuins, tuổi thọ và tuổi thọ ở động vật có vú. Luân Đôn: Elsevier; 2015.

9. Người nói chuyện JR, Mitchell SE: Hạn chế calo. Khía cạnh Mol Med. 2011; 32(3): 159–221. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn

10. Fontana L, Partridge L: Thúc đẩy sức khỏe và tuổi thọ thông qua chế độ ăn uống: từ sinh vật mẫu đến con người. Tế bào. 2015; 161(1): 106–18. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn|Văn bản đầy đủ miễn phí

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, và cộng sự: Hiệp hội của quỹ FOXO3A với tuổi thọ cực cao trong một nghiên cứu về người sống trăm tuổi ở miền nam nước Ý. Trẻ hóa Res. 2009; 12(2): 95–104. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Mối liên hệ giữa biến thể FOXO3A với tuổi thọ con người đã được xác nhận ở những người sống trăm tuổi ở Đức. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn|Toàn Văn Miễn Phí|Khuyến nghị F1000

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, và cộng sự: Mối liên hệ di truyền của FOXO1A và FOXO3A với đặc điểm trường thọ trong quần thể người Hán. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897–904. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn|Văn bản đầy đủ miễn phí

14. Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al.: Mối liên hệ giữa biến thể di truyền phổ biến trong con đường truyền tín hiệu insulin/IGF1 với tuổi thọ của con người. Tế bào lão hóa 2009; 8(4): 460–72. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn|Toàn Văn Miễn Phí|Khuyến nghị F1000

15. Soerensen M, Dato S, Christensen K, và cộng sự: Sao chép mối liên hệ giữa sự biến đổi trong gen FOXO3A với tuổi thọ của con người bằng cách sử dụng cả dữ liệu kiểm soát trường hợp và dữ liệu theo chiều dọc. Tế bào lão hóa 2010; 9(6): 1010–7. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn|Văn bản đầy đủ miễn phí

16. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, và cộng sự: Kiểu gen FOXO3A có liên quan chặt chẽ đến tuổi thọ của con người. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105(37): 13987–92. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn|Văn bản đầy đủ miễn phí

17. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al.: Sự thiếu hụt thụ thể hormone tăng trưởng có liên quan đến việc giảm đáng kể tín hiệu lão hóa, ung thư và tiểu đường ở người. Khoa học Dịch thuật Med. 2011; 3(70): 70ra13. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn|Toàn Văn Miễn Phí|Khuyến nghị F1000

18. Ingram DK, Roth GS: Mô phỏng hạn chế calo: bạn có thể lấy bánh của mình và ăn luôn không? Aging Res Rev. 2015; 20:46–62. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn

19. Haigis MC, Yankner BA: Phản ứng căng thẳng do lão hóa. Tế bào mol. 2010; 40(2): 333–44. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn|Văn bản đầy đủ miễn phí

20. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, et al.: Khoa học lão hóa: liên kết lão hóa với bệnh mãn tính. Tế bào. 2014; 159(4): 709–13. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn|Khuyến nghị F1000

21. Petrascheck M, Ye X, Buck LB: Thuốc chống trầm cảm giúp kéo dài tuổi thọ ở Caenorhabditis elegans trưởng thành. Thiên nhiên. 2007; 450(7169): 553–6. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn|Khuyến nghị F1000

22. Evason K, Huang C, Yamben I, và cộng sự: Thuốc chống co giật kéo dài tuổi thọ của giun. Khoa học. 2005; 307(5707): 258–62. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn|Khuyến nghị F1000

23. Calvert S, Tacutu R, Sharifi S, et al.: Một phương pháp tiếp cận dược học mạng cho thấy các mô phỏng hạn chế calo của ứng cử viên mới ở C. Elegans. Tế bào lão hóa 2016; 15(2): 256–66. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn|Khuyến nghị F1000

24. Alavez S, Vantipalli MC, Zucker DJ, và cộng sự: Các hợp chất liên kết với amyloid duy trì cân bằng nội môi protein trong quá trình lão hóa và kéo dài tuổi thọ. Thiên nhiên. 2011; 472(7342): 226–9. Tóm tắt PubMed|Nhà xuất bản Toàn văn|Toàn Văn Miễn Phí|Khuyến nghị F1000