Flavonoid — Quà tặng tự nhiên để tăng cường sức khỏe và tuổi thọ

Xin vui lòng liên hệoscar.xiao@wecistanche.comđể biết thêm thông tin

Trừu tượng:Sự lão hóa của động vật có vú đi kèm với sự teo dần của các mô và cơ quan và tích tụ các tổn thương ngẫu nhiên đối với DNA đại phân tử, protein và lipid. Flavonoid có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và bảo vệ thần kinh tuyệt vời. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng flavonoid có thể trì hoãn sự lão hóa và kéo dài tuổi thọ khỏe mạnh bằng cách loại bỏ các tế bào lão hóa, ức chế các kiểu hình bài tiết liên quan đến lão hóa (SASPs) và duy trì cân bằng nội môi trao đổi chất. Tuy nhiên, chỉ có một số nghiên cứu có hệ thống đã mô tả flavonoid trong điều trị lâm sàng để chống lão hóa, điều này cần được khám phá thêm. Bài đánh giá đầu tiên này nhấn mạnh mối liên quan giữa lão hóa và tổn thương đại phân tử. Sau đó, chúng ta thảo luận về những tiến bộ trong vai trò của các phân tử flavonoid trong việc kéo dài tuổi thọ và sức khỏe của sinh vật. Nghiên cứu này có thể cung cấp thông tin quan trọng cho việc thiết kế và phát triển thuốc và các ứng dụng lâm sàng dựa trên flavonoid.

Từ khóa:flavonoid; tổn thương đại phân tử; tuổi thọ sức khỏe; sự lão hóa

1. Giới thiệu

Lão hóa được cho là một trong những yếu tố nguy cơ của các bệnh mãn tính gây ra nhiều bệnh tật, tử vong và tiêu dùng chăm sóc sức khỏe trên toàn thế giới [1,2]. Các bệnh mãn tính này bao gồm xơ vữa động mạch, bệnh tim mạch, đột quỵ, hầu hết các bệnh ung thư, tiểu đường, suy thận, bệnh phổi mãn tính, loãng xương, viêm khớp, mù ​​lòa, sa sút trí tuệ và các bệnh thoái hóa thần kinh. Lão hóa cũng sẽ khiến mọi người dễ mắc hội chứng lão khoa và suy giảm khả năng miễn dịch cũng như khả năng hồi phục thể chất. Những bệnh mãn tính này thường xảy ra ở những người lớn tuổi. Bằng cách hiểu được sự lão hóa tạo ra bệnh lý như thế nào, các phương pháp trị liệu mới sẽ phát sinh cho nhiều bệnh mãn tính, mang lại cơ hội kéo dài tuổi thọ cho con người bằng cách nhắm mục tiêu trực tiếp vào quá trình lão hóa [3]. Vì vậy, việc tìm kiếm các loại thuốc chống lão hóa đáp ứng được tính an toàn và hiệu quả sử dụng lâu dài luôn là một chiến lược quan trọng để can thiệp vào lĩnh vực lão hóa.

Flavonoid là một họ đa dạng của các hợp chất phenolic tự nhiên thường được tìm thấy trong trái cây, rau, trà, rượu và thuốc thảo dược Trung Quốc [4]. Flavonoid có khung carbon ba-sic C 6- C 3- C 6 15 được cấu tạo bởi hai vòng thơm và một vòng pyran Các hợp chất flavonoid được chia thành sáu phân lớp dựa trên cấu trúc carbon của chúng và mức độ quá trình oxy hóa, đó là flavon, flavonols, flavanones, isoflavone, flavanol và anthocyanins (Hình 1) [5]. Ngoài hoạt tính chống oxy hóa nổi tiếng, flavonoid còn có tác dụng chống viêm, giãn mạch, chống đông máu, bảo vệ tim mạch, chống đái tháo đường, bảo vệ hóa chất, bảo vệ thần kinh và chống béo phì [5]. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng flavonoid cũng có các hoạt động chống lão hóa phù hợp. Sự kết hợp của quercetin và dasatinib đã được quan sát để loại bỏ các tế bào già đi trong ống nghiệm, cải thiện chức năng thể chất và tăng tuổi thọ của chuột invivo [6]. bệnh phổi [8], sử dụng dasatinib với quercetin đã được chứng minh là có hiệu quả làm giảm sự biểu hiện của các dấu hiệu lão hóa pl6 và SA - - gal. Nhiều flavonoid, chẳng hạn như fisetin và luteolin, cũng được tìm thấy để loại bỏ các tế bào già và có tác dụng chống lão hóa [9,10]. Tuy nhiên, cơ chế chống lão hóa của flavonoid vẫn chưa được hiểu đầy đủ, và cần phải nghiên cứu thêm để tạo cơ sở cho các ứng dụng lâm sàng của chúng trên người.

Dưới đây, chúng tôi tóm tắt những tiến bộ nghiên cứu mới nhất về flavonoid có lợi ích chống lão hóa. Đặc biệt chú ý đến tác dụng của chúng trong việc trì hoãn sự tích tụ các tổn thương chưa được sửa chữa trong tế bào bằng cách giảm tác hại do các đại phân tử gây ra hoặc tăng cường khả năng sửa chữa của tế bào.flavonoidVai trò của flavonoid trong các khía cạnh tiền lâm sàng và lâm sàng cũng được thảo luận. Điều này có khả năng cung cấp thông tin cần thiết cho việc thiết kế và phát triển các loại thuốc dựa trên các hợp chất này và việc sử dụng lâm sàng các chất chống lão hóa.

Vui lòng bấm vào đây để biết thêm

2. Sự phát triển của tế bào được thúc đẩy bởi thiệt hại không được sửa chữa

Mặc dù hiểu biết hiện tại về lão hóa vẫn còn trong giai đoạn đầu của khám phá di truyền, nhưng bằng chứng hiện có cho thấy rằng sự lão hóa của con người được thúc đẩy bởi sự cân bằng của quá trình hư hỏng và sửa chữa và bị ảnh hưởng bởi sự tiếp xúc với môi trường và di truyền (Hình 2). Một trong những đặc điểm của lão hóa là liên quan đến tổn thương đại phân tử. Khi sinh vật không thể thay thế các tế bào theo ý muốn hoặc làm loãng tổn thương, tổn thương nội bào sẽ tích tụ lại, làm tổn thương tế bào chủ và các tế bào khác, làm suy giảm chức năng của nó và cuối cùng dẫn đến các bệnh liên quan đến tuổi tác và tự lão hóa. Chín dấu hiệu của lão hóa đã được tóm tắt [2] và được công nhận rộng rãi bởi các nhà khoa học nghiên cứu lão hóa. Sự mất ổn định của bộ gen Tiêu hao telomere, thay đổi biểu sinh và mất cân bằng protein là những nguyên nhân chính gây ra thiệt hại. Các loại tổn thương đại phân tử phổ biến nhất là tổn thương protein DNA và lipid.

2.1 Hư hỏng và sửa chữa.DNA

Tổn thương DNA đã được cho là một ứng cử viên mạnh mẽ như là nguyên nhân chính gây ra bệnh nông [11]. Tổn thương DNA bao gồm các sửa đổi oxy hóa, đứt gãy sợi đơn và sợi kép (DSB), và đột biến, cả in vitro và in vivo [12,13]. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự tích tụ tổn thương DNA có liên quan đến quá trình lão hóa [14,15].sử dụng hesperidinMột hệ thống sửa chữa DNA hoàn chỉnh cũng được thiết lập để sửa chữa các tổn thương DNA trong tế bào. Các con đường sửa chữa DNA nổi bật trong tế bào động vật có vú là sửa chữa cắt bỏ cơ sở (BER), sửa chữa không phù hợp (MR), sửa chữa cắt bỏ nucleotide (NER) và sửa chữa đứt gãy sợi đôi (DSBR). Người ta đã quan sát thấy khả năng sửa chữa tổn thương DNA giảm với sự lão hóa [16]. Do đó, tổn thương DNA không được sửa chữa sẽ tiếp tục tích tụ trong quá trình lão hóa. Tổn thương DNA không được sửa chữa có thể gây ra sự bất ổn định của bộ gen và tạo ra một dòng tín hiệu dẫn đến sự già đi hoặc chết của tế bào và các kiểu hình lão hóa tế bào liên quan [17,18]. Hơn 50 rối loạn sửa chữa DNA đã được mô tả là có các mức độ khác nhau của các kiểu hình trùng lặp với quá trình lão hóa, chẳng hạn như thoái hóa thần kinh, ung thư và bệnh tim mạch [19].

Hình 2. Sơ đồ các ảnh hưởng chính và cơ chế mà tổn thương đại phân tử gây ra lão hóa. Sự xúc phạm thiệt hại (stress nhiễm độc gen, stress oxy hóa, v.v.) do các yếu tố di truyền hoặc môi trường làm hỏng các đại phân tử (chủ yếu bao gồm DNA, protein và lipid) trong quá trình lão hóa, gây tích tụ tổn thương nội bào. Đồng thời, khả năng sửa chữa trong tế bào suy giảm theo quá trình lão hóa, gây ra sự tích tụ của các tổn thương không được sửa chữa trong tế bào. Tổn thương tích lũy không được sửa chữa có thể dẫn đến đột biến hoặc sai lệch nhiễm sắc thể, dẫn đến sự bất ổn định của hệ gen. Các telomere bị rút ngắn nghiêm trọng sẽ kích hoạt phản ứng sửa chữa và tổn thương DNA (DDR) và gây ra sự già đi của tế bào. Thiệt hại tích lũy không được sửa chữa ảnh hưởng đến autophagy và ER-UPR và dẫn đến mất phương pháp đo phân phức hợp protein. Rối loạn chức năng ty thể được thúc đẩy bởi NAD cộng với sự thiếu hụt gây ra bởi quá trình sửa chữa DNA hạt nhân, các khiếm khuyết về quá trình tự thực của ty thể do tổn thương DNA và những thay đổi trong biểu hiện của polymerase mtDNA ảnh hưởng đến quá trình sao chép mtDNA.đế chế mất tích cistancheCác thiệt hại tích lũy không được sửa chữa phá hủy con đường cảm nhận chất dinh dưỡng, ảnh hưởng đến quá trình sửa chữa và truyền tín hiệu. Tổn thương tích lũy không được sửa chữa gây ra sự già đi của tế bào và dẫn đến cạn kiệt nguồn tế bào gốc thông qua quá trình apoptosis do DDR gây ra, lão hóa, biệt hóa sớm và những thay đổi trong ngách của tế bào gốc. Sự lão hóa của tế bào ảnh hưởng đến giao tiếp giữa tế bào với tế bào thông qua các cytokine gây viêm và các tín hiệu ức chế tăng trưởng.

cistanche có thể chống lão hóa

2.2. Thiệt hại về protein

Các yếu tố bên trong và bên ngoài khác nhau liên tục làm hỏng các protein nội bào. Ngược lại, tuổi tác đối với protein có thể ảnh hưởng đến vô số con đường nội bào do sự phong phú của chúng. Kiểm soát chất lượng protein (PQC) là rất quan trọng để duy trì một proteome hoạt động. Chất lượng của protein được đảm bảo bởi cơ chế dịch mã và hoạt động của các protein phụ trợ (bao gồm cả chaperones phân tử), trong khi sự thoái hóa được kiểm soát bởi chức năng autophagy và proteasome. Sự tích tụ của hư hỏng protein trong quá trình lão hóa chủ yếu là do (i) giảm độ trung thực của dịch mã [20,21], (ii) điều hòa giảm các chaperones của protein [22,23], và (iii) giảm hoạt động của proteasome [24] và các các yếu tố trong quá trình tổng hợp và kiểm soát chất lượng protein. Các protein bị hư hỏng góp phần gây ra căng thẳng phân giải protein, tạo ra sự kết hợp chính xác của các protein bị gấp khúc / tổng hợp sai, và độc tính của protein, điều này càng làm trầm trọng thêm sự lão hóa của tế bào.

2.3. Thiệt hại chất lỏng

Tổn thương lipid chủ yếu là do lipofuscin, một protein không phân hủy và sản phẩm oxy hóa lipid, tích tụ trong các tế bào già [25]. Lipofuscin là một chất béo tự phát huỳnh quang được hình thành bởi lipid, kim loại và protein bị gấp khúc, đặc biệt là chất béo trong tế bào thần kinh, tế bào cơ tim và da [26]. Lipofuscin đang nổi lên như một chất chỉ thị khác của tế bào già trong nuôi cấy và sinh học [27 , 28]. Các kết quả nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng lipofuscin có thể tích cực thay đổi chuyển hóa tế bào, chết tế bào và apoptosis ở các mức độ khác nhau bằng cách ức chế proteasomes, làm suy yếu quá trình tự sinh và phân hủy lysosome, và hoạt động như một nhóm ion kim loại để tạo ra ROS [29]. bản chất của các chất lắng đọng phân bố khắp mô có thể hỗ trợ cơ chế khuếch tán lipofuscin và tạo hạt của các tập hợp lipofuscin mới [30]. Cần lưu ý rằng sự tích tụ thiệt hại vẫn tiếp tục ngay cả khi quá trình phân chia tế bào chấm dứt và có thể tiếp tục trong nhiều tháng hoặc thậm chí nhiều năm.

2.4 Hậu quả phân tử, tế bào và hệ thống của tích lũy thiệt hại không được sửa chữa

Khi thiệt hại tích tụ, nó sẽ dẫn đến các quyết định về số phận của tế bào và các sự kiện liên quan đến lão hóa. Tổn thương không được sửa chữa có liên quan chặt chẽ đến các hậu quả phân tử như sự ổn định bộ gen, rối loạn chức năng telomere, thay đổi biểu sinh, cân bằng nội môi protein và rối loạn chức năng ty thể nội bào trong quá trình lão hóa. Tích lũy bằng chứng cho thấy tổn thương DNA là nguyên nhân quan trọng dẫn đến những thay đổi biểu sinh liên quan đến tuổi [31,32]. Tổn thương DNA có thể gây ra căng thẳng cân bằng nội môi protein bằng cách làm tăng quá trình bắt giữ phiên mã (áp suất phiên mã) hoặc nhiễu phiên mã do đột biến hoặc giai đoạn đầu. Điều này có thể làm ảnh hưởng đến quá trình lắp ráp, đo phân lớp, gấp chính xác và chức năng của protein và các phức hợp protein, dẫn đến sự tập hợp và căng thẳng protein ở trạng thái ổn định. Rối loạn chức năng vận động liên quan đến tuổi và bệnh lý ty thể bị tổn thương được tìm thấy ở chuột thiếu men parkin E3 ubiquitin ligase, cho thấy rằng sự suy giảm khả năng thanh thải ty thể do thiếu parkin có thể là cơ sở của bệnh lý bệnh Parkinson [33].Sử dụng phần flavonoid tinh khiết vi mô 1000 mgBản thân việc sửa chữa tổn thương DINA có thể làm căng thẳng cơ chế cân bằng nội môi của protein [34]. Thức ăn chay có chứa lipofuscin làm giảm thành tích thể thao của ruồi giấm non, và sự tích tụ của protein biến đổi AGE và protein cacbonyl hóa trong các mô soma làm tăng quá trình hemolymph, làm giảm đáng kể tuổi thọ của ruồi giấm [35].

Thiệt hại ở cấp độ tế bào thúc đẩy sự già đi của tế bào và làm cạn kiệt nguồn tế bào gốc (Hình 2). Các hợp chất như bleomycin, doxorubicin, hoặc cisplatin thường gây ra tổn thương DNA không thể sửa chữa và làm cho tế bào già đi [36]. Sai số dịch mã tăng lên đáng kể ở ruồi già, trong khi sự tổng hợp protein trung thực tăng lên kéo dài tuổi thọ giữa các loài [21] Lipofuscin đã được báo cáo như một dấu hiệu của tế bào già [37]. Sự tích tụ của tổn thương trong các mô cũng có thể ảnh hưởng đến môi trường vi mô trong ngách tế bào gốc hoặc hệ thống tuần hoàn của các yếu tố ảnh hưởng đến sự lão hóa của tế bào gốc và các cơ quan. Đã có báo cáo về sự tích tụ các tổn thương DNA liên quan đến tuổi tác trong tế bào gốc ruột Drosophila cao tuổi [38] và các đoạn ruột của chuột [39]. Do đó, tổn thương tế bào làm tăng tốc độ lão hóa của tế bào và tế bào gốc.

Sự tích tụ thiệt hại cũng ảnh hưởng đến vi môi trường miễn dịch và cảm nhận chất dinh dưỡng trong quá trình lão hóa. Ở C.elegans, tổn thương DNA có thể kích hoạt phản ứng miễn dịch bẩm sinh, tăng quá trình cân bằng protein và chống căng thẳng toàn thân [40]. Protein chaperone HSP70 hoạt động như một cầu nối giữa ubiquitin E3 ligase PDLIM2 và proteasome để ức chế tín hiệu NF-kB dễ cháy [41]. Các hệ thống sửa chữa và hư hỏng điều chỉnh các con đường cảm nhận chất dinh dưỡng, bao gồm ILS, sirtuins và con đường mTOR được điều chỉnh bằng protein kinase (AMPK) được kích hoạt bằng AMP [42,43]. ATM cảm biến tổn thương DNA có thể kích hoạt đường dẫn AMPK để phản ứng với sự thay đổi năng lượng. mTOR tự nó được phosphoryl hóa nhất thời sau khi DNA bị tổn thương theo cách phụ thuộc ATR (cảm biến tổn thương) [4]. Phức hợp ubiquitin ligase GID điều chỉnh hoạt động AMPK và tuổi thọ của sinh vật [45].

Tóm lại, sự tích tụ của tổn thương là một trong những nguyên nhân hàng đầu của sự già đi của tế bào, sự mất cân bằng hệ thống giữa các tế bào và là dấu hiệu chính của sự lão hóa.

3. Hợp chất flavonoid đóng vai trò như chất chống lão hóa

Trong hai thập kỷ qua, flavonoid đã thu hút sự chú ý như những phân tử thực phẩm tự nhiên đầy hứa hẹn để ngăn ngừa lão hóa và các bệnh liên quan đến lão hóa. Theo các cách khác nhau để can thiệp vào quá trình lão hóa, các flayvonoid chống lão hóa được chia thành các flavonoid phân giải huyết thanh, các flavonoid huyết thanh và hoạt tính chống phát quang (Bảng 1).

3.1. Flavonoid Senolytic

Tế bào hình lưỡi liềm và các kiểu hình bài tiết liên quan đến sự lão hóa (SASPs) do chúng tiết ra là những yếu tố thiết yếu dẫn đến sự lão hóa của các mô và cơ quan [6]. Do đó, các phương pháp điều trị để tiêu diệt đặc biệt các tế bào già có thể kéo dài tuổi thọ và sức khỏe. Các hợp chất "phân giải" có thể giết chết các tế bào già [75].oteflavonoidQuercetin có hiệu quả chống lại các tế bào nội mô của người già khi kết hợp với dasatinib, có hiệu quả hơn trong việc loại bỏ MEF ở tuổi già [46], làm giảm sự biểu hiện của các yếu tố SASP [47]. Hơn nữa, quercetin cùng với dasatinib đã được chứng minh là giúp tăng tuổi thọ và sức khỏe chuột già [6] và cải thiện các bệnh liên quan đến tuổi tác như bệnh tim mạch và thoái hóa khớp thái dương hàm [76]. Hơn nữa, trong một thử nghiệm lâm sàng nhãn mở, trong vòng ba tuần, quercetin và dasatinib uống đã cải thiện khoảng cách đi bộ 6- phút, tốc độ đi bộ và khả năng đứng lên từ ghế và rút ngắn pin chức năng cơ thể năm ngày sau liều cuối cùng [5,77].

Trong một bảng gồm 10 polyphenol được kiểm tra, fisetin có khả năng phân giải huyết thanh mạnh trong các nguyên bào sợi ở trung tâm da cừu được nuôi cấy và nguyên bào sợi của con người, trong khi luteolin có tác dụng yếu trong việc làm sạch các tế bào già. Fisetin làm tăng tuổi thọ trung bình và tuổi thọ tối đa của chuột già [9]. Đáng chú ý, điều trị bằng fisetin làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong, sự lão hóa của tế bào, các dấu hiệu viêm và tăng kháng thể kháng vi-rút khi virus SARS-CoV -2- liên quan đến chuột tiếp xúc với mầm bệnh cũ của chuột [78]. Vì fisetin có tác dụng tốt chống lại các yếu tố gây viêm, nên nó đã được sử dụng trong nghiên cứu lâm sàng để làm giảm rối loạn chức năng của COVID -19 và phản ứng viêm quá mức ở người cao tuổi (NCT0453729). Burton và cộng sự. cho thấy rằng luteolin làm giảm đáng kể tỷ lệ microglia nhuộm IL -1 và IL -6 ở chuột trưởng thành được điều trị bằng LPS [10]. 3.2. Flavonoid biến hình

Senomorphics đề cập đến các hợp chất và chất bổ sung chế độ ăn uống có thể hạn chế các kiểu hình liên quan đến lão hóa bằng cách ức chế rõ ràng SASP hoặc chất tiết tiền viêm. Các kết quả nghiên cứu gần đây cũng cho thấy các flavonoid apigenin, kaempferol và 4,4'dimethoxychalcone cũng có tác dụng "xenomorphic" như vậy (Bảng 1). Apigenin thuộc phân lớp flavone của flavonoid và xe làm trì hoãn quá trình lão hóa bằng cách kích hoạt con đường Nrf2 [79]. Apigenin ức chế một phần SASP bằng cách ức chế IL -1 tín hiệu trong các dòng tế bào nguyên bào sợi của người thông qua IRAK1 và IRAK4, p 38- MAPK, và NF-kB [49]. Kaempferol là một flavonol và nó ức chế đáng kể sự biểu hiện IL -6, IL -8 và IL -1 b nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến sự lão hóa ở các tế bào BJ già đi do bleomycin gây ra. Một nghiên cứu về cơ chế tế bào cho thấy kaempferol trong các tế bào BJ tuổi già có thể được trung gian, ít nhất là một phần, bằng cách can thiệp vào tín hiệu IRAK1 / IkBa / NF-kB p65 [50,80].

3.3. Hoạt động chống phát quang khác của Flavonoid

Ngoài ra, ngày càng nhiều flavonoid đã được chứng minh là có tác dụng trì hoãn quá trình lão hóa. Như được trình bày trong Bảng 1, các hợp chất này bao gồm các tập hợp con khác nhau của flavonoid. Flavonoid 4,4'-dimethoxychalcone (DMC) có nguồn gốc từ cây Angelica keiskei Koizumi, một loại cây có tác dụng kéo dài tuổi thọ và tăng cường sức khỏe trong y học cổ truyền Trung Quốc. DMC kéo dài tuổi thọ của nấm men, giun, ruồi và làm giảm tốc độ lão hóa của các tế bào nuôi cấy ở người thông qua các yếu tố phiên mã GATA để gây ra hiện tượng tự chết [51].

Naringenin và nobiletin được tìm thấy rộng rãi trong quả của cây Citrus L. thuộc họ Rutaceae. Cả hai đều có tác dụng chống oxy hóa và có thể làm giảm ROS trong các tế bào tuổi già. Ngoài ra, naringenin có tác động đáng kể đến việc giảm các dấu hiệu tim mạch về tổn thương do lão hóa gây ra [52]. Thí nghiệm phân tích tuổi thọ ở Drosophila cho thấy rằng điều trị với 400 um / L naringenin có thể kéo dài tuổi thọ lên đến 22,62% [53] Tuy nhiên, vai trò của nobiletin chủ yếu là điều chỉnh chuyển hóa năng lượng bất thường. Nobiletin nhắm vào các thụ thể mồ côi liên quan đến thụ thể axit retinoid (ROR) để điều chỉnh lại biểu hiện gen chuyển hóa và sinh học, tăng cường nhịp sinh học và ngăn ngừa hội chứng chuyển hóa [66]. Hơn nữa, nobiletin-RORs đã được báo cáo để tối ưu hóa hô hấp của ty thể cơ xương và thúc đẩy quá trình lão hóa khỏe mạnh ở chuột ăn kiêng nhiều chất béo [67].

Genistein là một isoflavone có nguồn gốc từ các sản phẩm đậu nành. Genistein gây ra hiện tượng autophagy để giảm sự lão hóa tế bào trong tế bào cơ trơn mạch máu [55]. Genistein làm giảm sự gia tăng liên quan đến tuổi trong hoạt động NF-kB và biểu hiện gen tiền viêm phụ thuộc NF-KB in vivo ở chuột; do đó, nó có thể được sử dụng như một hợp chất chống viêm [56]. Tác dụng chống phát quang cũng đã được báo cáo đối với epicatechin. Epicatechin gây ra sự đảo ngược quá trình lão hóa tế bào nội mô và cải thiện chức năng mạch máu ở chuột [63]. Bổ sung epicatechin đã được quan sát để cải thiện tỷ lệ sống sót của chuột già và các kiểu hình liên quan đến tuổi tác như thoái hóa cơ xương [64] và rối loạn chức năng não [65].

Myricetin và dihydromyricetin được tạo ra trong một số loại thực vật, đặc biệt là trong một số loại trái cây và rau quả thường được tiêu thụ (dâu tây, nho). Chúng đã được chấp thuận là thực phẩm bổ sung ở Châu Âu và Hoa Kỳ. Các thí nghiệm về sự sống còn cho thấy rằng cả hai hợp chất đều kéo dài tuổi thọ [58,60]. Điều thú vị là myricetin và dihydromyricetin đã được báo cáo là có tác dụng chống AD [81].

Rutin, một hợp chất glycoside flavonoid tự nhiên, đã cho thấy tác dụng chống lão hóa sâu rộng. Rutin có thể kích thích tự động để kéo dài tuổi thọ của Drosophila được điều trị bằng HDF [68] và cũng có thể cải thiện hiệu quả rối loạn chức năng trao đổi chất liên quan đến lão hóa bằng cách điều chỉnh con đường tín hiệu IIS [69]. Hơn nữa, việc sử dụng rutin làm giảm sự biểu hiện của ROS và các cytokine tiền viêm (TNF- và IL -1) trong các tế bào thần kinh, có thể ngăn chặn sự phát triển của AD và bảo vệ não lão hóa hoặc làm chậm quá trình thoái hóa thần kinh [70].

Hesperidin là một glycoside flavanone có nguồn gốc từ cam quýt được phát hiện có các đặc tính dược lý khác nhau bao gồm chất chống oxy hóa, giảm cholesterol và chống viêm. Việc bôi hesperidin tại chỗ có thể cải thiện các bất thường về chức năng của lớp biểu bì lão hóa bao gồm chức năng hàng rào thẩm thấu bất thường của biểu bì, biệt hóa biểu bì, sản xuất lipid và axit hóa lớp sừng [82]. Hesperidin điều chỉnh Nrf2 và giảm ROS, kéo dài đáng kể tuổi thọ sao chép của nấm men [71]. Điều trị bằng Hesperidin cũng bảo vệ hiệu quả tim của chuột già bằng cách điều chỉnh mức protein Nrf2 và tăng hoạt tính của các chất chống oxy hóa enzym [72]. Ngoài ra, một số flavonoid có múi khác như naringin, hesperetin và neohesperidin cũng đã duy trì hoạt động thu hồi ROS và chống lão hóa tiềm năng trong nấm men [83].

Theaflavins có nguồn gốc từ việc chuyển đổi catechin bởi polyphenol oxidase nội sinh và peroxidase trong quá trình sản xuất trà đen [84]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng theaflavin có thể trì hoãn sự tăng sinh quá mức của các tế bào gốc trong ruột, ngăn ngừa chứng loạn khuẩn đường ruột và ức chế sự kích hoạt của con đường tín hiệu Imd, do đó kéo dài tuổi thọ của Drosophila. Đồng thời, theaflavin có hiệu quả trong việc ngăn ngừa bệnh viêm đại tràng do DSS ở chuột [73]. Hơn nữa, theaflavin có thể bảo vệ chống lại sự lão hóa tế bào do stress oxy hóa gây ra bằng cách kích hoạt Nrf2 trong mô hình viêm xương khớp ở chuột [85]. Hơn nữa, việc điều trị chuột trung niên bằng theaflavin 3- gallate làm giảm sự lão hóa của tế bào gốc thần kinh vùng dưới đồi trong khi cải thiện bệnh lý liên quan đến lão hóa [74].

Tóm lại, flavonoid có tác dụng chống lão hóa rất đa dạng về cả loại và phương thức hoạt động của chúng. Các phân tử của cùng một phân lớp cũng có mục tiêu chống lão hóa, cho thấy rằng cần phải nghiên cứu chi tiết hơn để tiết lộ cơ chế điều chỉnh tương ứng của chúng.

4. Lợi ích của Flavonoid trong việc giảm thiểu thiệt hại do lão hóa

Do tác động quan trọng của tổn thương đối với quá trình lão hóa tế bào và hệ thống, việc loại bỏ hoặc sửa chữa tổn thương sẽ giúp thiết lập lại trạng thái cân bằng của việc sửa chữa tổn thương và do đó, làm chậm tốc độ lão hóa. Nhiều phát hiện cho thấy flavonoid đóng một vai trò thiết yếu trong việc giảm tổn thương và xây dựng lại cân bằng nội môi của mô, như trong Hình 3.

Flavonoid có thể làm giảm tổn thương tế bào do nhiều loại xúc phạm gây ra. Quercetin bảo vệ các tế bào hồng cầu khỏi stress oxy hóa và độc tính gen trong ống nghiệm [86]. Quercetin cũng có thể bảo vệ tế bào khỏi sự căng thẳng của các protein bị gấp khúc trong lưới nội chất [87] Genistein có thể đảo ngược đáng kể sự sắp xếp sai của protein N-CoR do PML-RAR gây ra bằng cách ức chế sự liên kết phụ thuộc phosphoryl hóa có chọn lọc của N-CoR và PML- RAR [88]. Kaempferol [89] và apigenin [90] có thể thay đổi protein liên kết với vị trí xâm nhập bên trong ribosome (IRES) để hạn chế sự lây nhiễm của virus và ức chế các hoạt động dịch mã theo hướng IRES của virus. Bằng cách này, flavonoid có thể làm giảm tổn thương tế bào từ nguồn. Nhiều flavonoid có thể tác động lên sự phá hủy DNA theo nhiều cách khác nhau. Các flavonoid luteolin, naringenin và rutin làm giảm hiệu quả tổn thương DNA do tia UVB gây ra trong ống nghiệm [91] và in vivo [92]. Quercetin đã được báo cáo để đảo ngược hiệu quả stress oxy hóa qua trung gian 1, 2- dimethylhydrazine và tổn thương DNA bằng cách nhắm mục tiêu vào con đường tín hiệu NRF2 / Keapl ở chuột [93]. Gần đây, các viên nang nano chứa dihydromyricetin đã được báo cáo là có 50% yếu tố bảo vệ chống nắng (SPF-DNA) chống lại tổn thương DNA do tia UVB gây ra.

bức xạ và bảo vệ 99,9 phần trăm chống lại cảm ứng tổn thương DNA [94]. Người ta cũng phát hiện ra rằng epicatechin bảo vệ chống lại tổn thương DNA do N-nitrosodibutylamine (NDBA) và N-nitrosopiperidine (NPIP) gây ra trong tế bào ung thư biểu mô gan ở người [95]. Epicatechin myricetin kích hoạt quá trình sửa chữa đứt gãy chuỗi kép DNA không liên kết với nhau trong tế bào ruột non của con người [96]. Do đó, flavonoid có thể làm giảm tổn thương DNA và tăng cường khả năng sửa chữa DNA của tế bào, do đó làm giảm sự tích tụ của các hư hỏng chưa được sửa chữa.

Tổn thương oxy hóa được cho là đóng một vai trò quan trọng trong các quá trình bệnh lý liên quan đến lão hóa và các bệnh liên quan đến tuổi tác, và các cơ chế sinh hóa cơ bản của nó đã được làm sáng tỏ một cách chi tiết [2,97]. Khả năng chống oxy hóa là một hoạt động quan trọng của flavonoid. Trong tế bào APRE -19, sự phân tán rắn của apigenin điều chỉnh sự biểu hiện của các enzym antioxi-dant và điều chỉnh quá trình autophagy thông qua con đường Nrf2, do đó ức chếtổn thương oxy hóa võng mạc [98]. Trong mô hình lão hóa tự nhiên của chuột, fisetin làm giảm đáng kể các chất oxy hóa ủng hộ và tăng mức độ chất chống oxy hóa để chống lại stress oxy hóa do quá trình lão hóa gây ra [99]. Dihydromyricetin có thể làm giảm tổn thương oxy hóa của tế bào nội mô tĩnh mạch rốn người do natri nitroprusside gây ra bằng cách kích hoạt đường truyền tín hiệu PI3K / Akt / FoxO3a [100]. Nobiletin làm giảm ROS do palmitate gây ra và rối loạn chức năng ty thể ở tế bào 12 tế bào gan chuột alpha được nuôi cấy [101]. Ngoài ra, naringenin [102], luteolin [103], genistein [104], kaempferol [10,5], và quercetin [106] đã được quan sát thấy có tác dụng ức chế tổn thương oxy hóa theo nhiều cách khác nhau. Do đó, flavonoid có thể loại bỏ tổn thương do oxy hóa trong các tế bào tuổi già và giúp các tế bào vượt qua quá trình lão hóa và các bệnh liên quan đến lão hóa.

Flavonoid cũng tham gia vào quá trình làm giảm và loại bỏ các hư hỏng của protein. Epicatechin điều hòa sự kéo dài dịch mã ở sinh vật nhân chuẩn Yếu tố 1A (eEF1A) thông qua thụ thể laminin 67 kDa [107]. Điều trị bằng Fisetin đối với tiền tế bào làm giảm sự phosphoryl hóa của protein 70 kDa ribosome S6 kinase1 (S6K1). Nobiletin ngăn chặn đáng kể sự hoạt hóa tín hiệu Akt / mTOR và ức chế đáng kể quá trình phosphoryl hóa S6K1 và yếu tố khởi đầu dịch mã của sinh vật nhân chuẩn với protein liên kết 4E 1 (4EBP1) [108]. S6K được phosphoryl hóa nhằm vào elF4B và protein ribosome S6 (RPS6). Đồng thời, 4EBP liên kết với yếu tố khởi đầu 4E (eIF4E) của sinh vật nhân chuẩn tại giao diện tương tác eIF4E-eIF4G để ngăn không cho nó hình thành compllex khởi đầu dịch mã [109], do đó ảnh hưởng đến độ trung thực của quá trình dịch mã.

Quercetin đặc biệt có thể làm im lặng mức độ biểu hiện của HSP70. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng chất ức chế HSP90 có hoạt tính tiêu huyết thanh [10]. Luteolin có thể làm giảm bớt các thay đổi bệnh lý và các triệu chứng của bệnh vẩy nến bằng cách đảo ngược tác động của biểu hiện IFN-y và HSP90 và bài tiết exosomal, điều chỉnh tỷ lệ tế bào miễn dịch và ức chế bệnh vẩy nến. Myricetin can thiệp vào sự gắn kết của HSP90 và thụ thể TGF- Ⅱ, do đó ngăn cản sự hoạt hóa nguyên bào sợi. Điều này chỉ ra rằng flavonoid cũng có thể điều chỉnh hoạt động của các phân tử chaperone. Hoạt động của protein và tự động là những phần quan trọng của việc kiểm soát chất lượng protein và là một cách có ý nghĩa để loại bỏ các protein bị hư hỏng. Myricetin được báo cáo là loại bỏ sự tập hợp protein thoái hóa thần kinh bằng cách điều hòa cơ chế thoái hóa proteasome [111]. Quercetin và rutin là những chất điều hòa tích cực yếu tố phiên mã Nrf2, giúp tăng cường sự biểu hiện của các tiểu đơn vị xúc tác proteasome trong tế bào thần kinh [112]. Fisetin thúc đẩy sự tồn tại của các tế bào thần kinh bằng cách tăng cường hoạt động của proteasome khi các yếu tố dinh dưỡng bị rút đi [113]. Các báo cáo liên quan chỉ ra rằng tất cả các flavonoid được liệt kê trong Bảng 2 đều có liên quan đến việc điều chỉnh mức độ tự động [114-121]. Tóm lại, flavonoid có thể tăng cường kiểm soát chất lượng protein theo nhiều cách khác nhau, do đó làm giảm hư hỏng protein.

Việc loại bỏ lipofuscin trong tế bào dẫn đến giảm tổn thương lipid, thường đi kèm với cải thiện bệnh lý liên quan đến lão hóa. Các nghiên cứu chống lão hóa trên flavonoid đã chỉ ra rằng chúng cũng có thể giảm thiểu lipofuscin trong tế bào. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng kaempferol, myricetin, naringin, và quercetin có thể làm giảm đáng kể quá trình tích lũy lipofuscin ở C. elegans, một dấu hiệu lão hóa [58,122,123]. Tuy nhiên, rutin và fisetin, cũng kéo dài tuổi thọ của giun tròn, không thể trì hoãn sự tích tụ lipofuscin trong tế bào [122,123]. Quercetin cũng có thể ức chế sự phát triển của quá trình tự phát huỳnh quang liên quan đến lipofuscin trong các tế bào tuổi già [124]. Ngoài ra, sự tích tụ lipofuscin có liên quan chặt chẽ đến chức năng của ty thể và chuyển hóa lipid [30]. Flavonoid điều chỉnh chức năng của màng đệm; ví dụ, luteolin làm tăng hô hấp của ty thể ở các tế bào thần kinh sơ cấp [125]. Flavonoid có thể làm giảm lipofuscin trong tế bào và ảnh hưởng đến các quá trình liên quan của sản xuất lipofuscin.

Nói chung, flavonoid làm giảm hiệu quả thiệt hại của các đại phân tử DNA, protein và lipid bằng cách giảm các tác nhân gây hại. Đồng thời, chúng có thể cải thiện khả năng sửa chữa hoặc loại bỏ thiệt hại, do đó làm giảm đáng kể tỷ lệ thiệt hại không được sửa chữa tích tụ trong các tế bào. Do vai trò quan trọng của tổn thương không được sửa chữa trong việc tạo ra sự lão hóa của tế bào, các tế bào hoặc mô có thể được hưởng lợi từ tác dụng chống tổn thương của flavonoid.

5. Ứng dụng lâm sàng của Flavonoid đối với sự lão hóa

Như đã đề cập ở trên, các kết quả tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng flavonoid có tác dụng hữu ích trong việc làm giảm sự lão hóa của tế bào. Những tác dụng có lợi này của flavonoid có thể áp dụng cho con người và hiện đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng (Bảng 2). Senolytic quercetin cộng với dasatinib và fisetin đã được sử dụng trong điều trị lâm sàng bệnh loãng xương, bệnh thận do tiểu đường, bệnh Alzheimer và các bệnh liên quan đến lão hóa khác. Cần lưu ý rằng fisetin đã được đưa vào một số nghiên cứu lâm sàng để cải thiện sức khỏe của người cao tuổi với COVID -19. Ngoài ra, hai nghiên cứu lâm sàng về hiệu quả của fisetin trong việc giảm các dấu hiệu viêm và yếu, kháng insulin, và quá trình hủy xương ở người cao tuổi cũng đang được nghiên cứu. Các nghiên cứu lâm sàng liên quan đến flavonoid và lão hóa khác hiếm khi được thực hiện, và chỉ có genistein đã hoàn thành các thử nghiệm lâm sàng trong bệnh Alzheimer và hội chứng chuyển hóa. Rutin và vitamin C cũng đã được đưa vào các nghiên cứu lâm sàng đối với bệnh đái tháo đường týp 2.

Tóm lại, mặc dù liệu pháp huyết thanh bao gồm flavonoid đã được đưa vào nghiên cứu lâm sàng về trạng thái lão hóa và các bệnh liên quan đến lão hóa, nhưng vẫn chưa có kết quả thực nghiệm cụ thể về tinh thần. Tính an toàn và các tác động có thể có của việc sử dụng lâu dài flavonoid làm thuốc chống lão hóa cũng cần được xem xét trong nghiên cứu lâm sàng trong tương lai.

6. Nhận xét kết luận

Flavonoid có thể được sử dụng làm thuốc tiêu huyết thanh để loại bỏ tế bào già trong mô, cải thiện kiểu hình sinh lý liên quan đến lão hóa và hoạt động như "xenomorphic" để ức chế tình trạng viêm và lão hóa miễn dịch do SASPs gây ra. Trong những năm gần đây, nhiều flavonoid cũng đã nổi lên như một chất chống lão hóa. Ví dụ, nobiletin có thể có tác dụng chống lão hóa bằng cách ức chế protein ROR điều chỉnh chu kỳ nhịp sinh học. Đồng thời, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng flavonoid có thể loại bỏ tổn thương của các đại phân tử trong tế bào, cải thiện khả năng sửa chữa DNA, cải thiện mức độ kiểm soát chất lượng protein, do đó làm giảm sự lão hóa của tế bào và cải thiện sự lão hóa toàn thân. Do vai trò trung tâm của tổn thương đại phân tử trong quá trình lão hóa, liệu pháp flavonoid sẽ là một chiến lược chống lão hóa hiệu quả. Ngoài ra, flavonoid quercetin và fisetin đã được đưa vào một loạt các nghiên cứu lâm sàng về các trạng thái liên quan đến lão hóa. Các nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng này về flavonoid để trì hoãn sự lão hóa cung cấp cơ sở dữ liệu quan trọng để ứng dụng flavonoid trong điều trị lão hóa và các bệnh liên quan đến lão hóa.

Mặc dù nhiều nghiên cứu đã tiết lộ tác dụng chống lão hóa của flavonoid, nhưng cần lưu ý rằng các flavonoid hiện đang được sử dụng có độc tính và tác dụng phụ không rõ ràng khi sử dụng liên tục trong thời gian dài, độ hòa tan thấp, chuyển hóa nhanh và kém hấp thu trong chế độ ăn. flavonoid trong đường tiêu hóa, cản trở tiềm năng dược lý của chúng. May mắn thay, việc sử dụng các công thức flavonoid dựa trên hạt nano có thể cải thiện đáng kể dược tính của flavonoid [126]. Chúng tôi có lý do để tin rằng với nhiều khám phá nghiên cứu hơn, các flavonoid sản phẩm tự nhiên chắc chắn sẽ làm phong phú thêm thư viện công cụ chống lão hóa của chúng tôi mạnh mẽ hơn và cung cấp các lựa chọn thay thế cho việc phát triển và ứng dụng các loại thuốc chống lão hóa lâm sàng.

Bài viết này được trích từ Int. J. Mol. Khoa học. 2022, 23, 2176. https://doi.org/10.3390/ijms23042176 https://www.mdpi.com/journal/ijms