Làm nổi bật hệ thống miễn dịch và căng thẳng trong chứng rối loạn trầm cảm nặng, bệnh Parkinson và bệnh Alzheimer, có mối liên hệ với Serotonin Phần 2

2.3. Trong bệnh Parkinson

Ý tưởng cho rằng căng thẳng có liên quan đến PD đã được xem xét trong hơn 100 năm. Nó bắt đầu khi Gowers liên kết sự lo lắng và căng thẳng như những tiền đề phổ biến của bệnh PD. Ngoài ra, căng thẳng cực độ trong Holocaust hoặc trong chiến tranh cũng có liên quan đến căn bệnh này. Căng thẳng cản trở sự phát triển của bệnh PD và có thể làm trầm trọng thêm các triệu chứng thông thường, chẳng hạn như cứng khớp và run. Thực sự có bằng chứng chứng minh vai trò này [55,56].

Có một mối quan hệ chặt chẽ giữa sự lo lắng và trí nhớ. Khi chúng ta cảm thấy lo lắng, mức độ hormone căng thẳng trong não tăng lên và những hormone này ảnh hưởng đến não, từ đó ảnh hưởng đến trí nhớ của chúng ta. Các trạng thái tinh thần bất lợi có thể làm tổn thương chức năng não, chẳng hạn như căng thẳng, lo lắng và trầm cảm, có thể gây tổn hại đến khả năng học tập và trí nhớ của một cá nhân.

Lo lắng mãn tính có thể tác động tiêu cực đến trí nhớ, khiến một người cảm thấy tinh thần uể oải và ảnh hưởng đến khả năng làm việc và hòa nhập xã hội trong cuộc sống hàng ngày của một cá nhân. Lo lắng có thể dẫn đến thu hẹp nhận thức, thiếu tập trung và chú ý, não bị kích thích quá mức, có thể làm suy yếu khả năng ghi nhớ và suy nghĩ của con người. Trước hết, lo lắng khiến con người cảm thấy căng thẳng, bồn chồn, cản trở sự chú ý của não và khó tập trung vào học tập và trí nhớ. Thứ hai, sự lo lắng có thể ảnh hưởng đến chất lượng giấc ngủ của một cá nhân, đây là chìa khóa cho khả năng lưu trữ ký ức của não. Khi giấc ngủ kém, não không thể xử lý và lưu trữ thông tin đúng cách, điều này có thể dẫn đến mất trí nhớ ở một người.

Tuy nhiên, điều đó không có nghĩa là lo lắng nhất thiết sẽ khiến bạn mất trí nhớ. Cách tiếp cận phù hợp có thể giúp bạn phục hồi sau những tình huống lo lắng và duy trì trí nhớ tốt. Tích cực kiểm soát căng thẳng và lo lắng thông qua các phương pháp như thở sâu, thiền, tập thể dục và giao tiếp xã hội. Ngoài ra, việc duy trì thói quen ăn uống và ngủ ngon sẽ khuyến khích bạn tối ưu hóa các mô hình trí nhớ trị liệu của não một cách tiềm thức để cải thiện trí nhớ. Ngoài ra, việc liên tục mở rộng kiến ​​thức và học hỏi những điều mới cũng có thể thúc đẩy việc cải thiện trí nhớ.

Tóm lại, mối quan hệ giữa lo lắng và trí nhớ rất phức tạp, nhưng việc duy trì thái độ tích cực và phương pháp tiếp cận đúng đắn có thể giúp bạn vượt qua lo lắng và duy trì trí nhớ tuyệt vời. Hãy đối mặt với sự lo lắng một cách tích cực, linh hoạt trí nhớ và đạt được nhiều thành tựu hơn trong cuộc sống hàng ngày. Có thể thấy rằng chúng ta cần phải cải thiện trí nhớ của mình. Cistanche có thể cải thiện đáng kể trí nhớ vì Cistanche cũng có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng. Những chất này rất quan trọng cho trí nhớ và học tập. Ngoài ra, thịt còn có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy quá trình vận chuyển oxy, có thể đảm bảo não nhận đủ dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức chịu đựng của não.

Bấm vào biết cách cải thiện chức năng não

Ở động vật, hiệu suất vận động trở nên tồi tệ hơn và mất tế bào thần kinh nigral khi nồng độ glucocorticoids và corticosterone tăng cao được xác minh [4,57]. Ở bệnh nhân PD, cortisol tăng cao khi so sánh với nhóm đối chứng khỏe mạnh. Có mối liên hệ giữa tăng chức năng trục HPA và dopamine, được nhấn mạnh bởi thực tế là điều trị bằng levodopa có thể làm giảm nồng độ cortisol ở bệnh nhân PD.

Thật vậy, glucocorticoid đẩy nhanh quá trình tiến triển của bệnh. Ngoài ra, căng thẳng về cảm xúc có thể làm trầm trọng thêm các triệu chứng vận động của bệnh PD. Sau khi gặp căng thẳng, những người mắc chứng PD sẽ có phản ứng khoái lạc ở mức độ thấp hơn. Thật vậy, có một mối quan hệ đáng kể giữa căng thẳng, thoái hóa thần kinh dopaminergic, chuyển hóa và sản xuất dopamine, cụ thể là sự suy giảm dopamine trong các hệ thống thể đen và không đen và làm trầm trọng thêm biểu hiện của -synuclein -synuclein không đen và không đen [3,54,56].

Trong một nghiên cứu khác, sau khi MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) gây ra tổn thương thần kinh và suy giảm khả năng tiếp thu các kỹ năng vận động ở chuột, kết quả cho thấy cái chết của các tế bào thần kinh dopaminergic ở chất đen, cũng như làm trầm trọng thêm các triệu chứng PD, cụ thể là sự thiếu hụt về vận động và học tập [58]. Xem xét tất cả những điều này, điều quan trọng là phải xem xét những nghiên cứu này và vai trò của stress trong PD để cải thiện các nghiên cứu trong tương lai, cũng như việc chăm sóc lâm sàng cho bệnh nhân [57].

Các triệu chứng như trầm cảm và lo âu thường được quan sát thấy ở bệnh nhân PD. Gần đây, một nghiên cứu nhằm đánh giá tác động do căng thẳng gây ra sau khi điều trị bằng Fluvoxamine (SSRI) trên tế bào thần kinh dopaminergic trên mô hình chuột mắc bệnh PD. Nghiên cứu kết luận rằng những động vật bị căng thẳng có nồng độ corticosterone và malondialdehyd trong huyết tương cao, tác dụng này bị giảm đi khi điều trị bằng Fluvoxamine. Ngoài ra, loại thuốc này dường như làm giảm tính dễ bị tổn thương của các tế bào thần kinh dopaminergic đối với các phương pháp điều trị căng thẳng và gây độc thần kinh, chẳng hạn như 6-hydroxydopamine (6-OHDA) [59]. Vì vậy, nghiên cứu này cho thấy mối liên hệ giữa serotonin và căng thẳng liên quan đến PD.

Trên thực tế, qua một số nghiên cứu trong đó động vật bị căng thẳng do xa mẹ, người ta đã chứng minh rằng căng thẳng không chỉ ảnh hưởng đến hệ thống HPA mà còn ảnh hưởng đến hệ thống serotonergic có ở vùng hải mã. Hơn nữa, căng thẳng gây ra rối loạn chức năng của hệ thống dopaminergic trung ương, điều này rất quan trọng trong các triệu chứng của PD, chẳng hạn như các triệu chứng vận động [60]. Thật vậy, ngày càng có nhiều sự công nhận về hệ thống serotonergic trong PD.

Trong một nghiên cứu với những con chuột biểu hiện đột biến A53T ở độ tuổi -synuclein, người ta đã quan sát thấy sự thoái hóa của các sợi trục của sợi serotonergic ở vỏ não trước trán của những con chuột này, cũng như mạng lưới sợi bị thay đổi. Ngoài ra, mức độ biểu hiện tryptophan hydroxylase 2 mRNA và 5-HT1B tăng lên đã được quan sát thấy trong mô hình động vật chuyển gen đối với PD và có thể liên quan đến các quá trình bù trừ trong hệ thống serotonergic [61].

Vẫn nhấn mạnh vai trò của serotonin trong PD, Pimavanserin là chất đối kháng nghịch của thụ thể serotonin 5-HT2A mang lại lợi ích trong bối cảnh rối loạn tâm thần do levodopa gây ra, thường thấy ở PD. Có ái lực với thụ thể này và ít ái lực hơn với thụ thể D2 hoặc histamine, loại thuốc này có lợi ích là giảm tác dụng phụ an thần và vận động, là lựa chọn thay thế cho bệnh nhân mắc chứng rối loạn tâm thần liên quan đến PD [62]. Một nghiên cứu cắt ngang thú vị khác về sự tương tác giữa serotonin và PD đã báo cáo rằng các rối loạn chức năng trong hệ thống serotonergic có thể xảy ra trước các rối loạn chức năng dopaminergic và các triệu chứng vận động được quan sát thấy ở những bệnh nhân PD có đột biến A53T ở -synuclein.

Những phát hiện này hỗ trợ việc sử dụng hình ảnh phân tử của các thành phần serotonergic (như chất vận chuyển) để bổ sung cho chẩn đoán PD [63]. Trong một nghiên cứu khác trên chuột, việc truyền các tế bào gốc trung mô với miền nội bào của gen Notch1 (quan trọng đối với sự điều hòa) đã chứng minh sự giảm thoái hóa của không chỉ các tế bào thần kinh dopaminergic mà còn cả các tế bào thần kinh serotonergic ở bệnh nhân mắc PD, mang lại kết quả tốt hơn và là một liệu pháp tế bào tiềm năng. [64].

3. Sự tham gia của hệ thống miễn dịch

3.1. Trong rối loạn trầm cảm nặng

Một số tế bào miễn dịch, chẳng hạn như bạch cầu hạt và bạch cầu đơn nhân, chemokine và cytokine tuần hoàn, có thể ảnh hưởng trực tiếp đến não, ảnh hưởng đến mạng lưới thần kinh có liên quan đến trầm cảm. Thật vậy, tình trạng viêm đóng một vai trò quan trọng trong MDD. Vì vậy, có một mối quan hệ thuận lợi giữa phương pháp điều trị chống trầm cảm và liệu pháp tâm lý và việc giảm các dấu hiệu viêm.

Có bằng chứng cho thấy cả sự giải phóng các cytokine có đặc tính tiền viêm và sự kích thích của các cytokine chống viêm đều bị ức chế và kích thích bởi thuốc chống trầm cảm [65–67]. Các cytokine tiền viêm có thể kích hoạt trục HPA, dẫn đến mức độ kháng thụ thể cortisol và glucocorticoid tăng cao, các cơ chế liên quan đến MDD [68].

Ngoài ra, các cytokine tiền viêm này làm trầm trọng thêm cơ chế bệnh sinh của MDD bằng cách điều chỉnh con đường tryptophan–kynurenine và sự tổng hợp axit quinolinic (chất chủ vận thụ thể NMDA) và 3-hydroxykynurenine [69]. Những bệnh nhân trầm cảm gặp khó khăn trong việc đáp ứng với điều trị chống trầm cảm có nồng độ TfR, IL-6, sIL-6, CRP, sIL-2R và AGP tăng cao trong huyết tương và có thể có các alen bất thường của IL gen -1 và TNF, cũng như các vấn đề trong hoạt động bình thường của tế bào T [65,67,70,71]. Ngoài ra, các nghiên cứu phân tích tổng hợp so sánh bệnh nhân MDD và người khỏe mạnh cho thấy rằng ở những người MDD có sự gia tăng nồng độ các phân tử như TNF, IL10, sIL-2 IL-18, IL-12, và IL{15}}RA đã được quan sát thấy, trái ngược với việc giảm mức độ interferon-g (IFN-g) so với các biện pháp kiểm soát lành mạnh [72].

Ở cấp độ gen, sự điều hòa tăng cường biểu hiện của các gen mã hóa các chất trung gian quan trọng trong con đường gây viêm (chẳng hạn như IL-1b và IL-6) cũng đã được quan sát thấy ở các tế bào đơn nhân máu ngoại vi của bệnh nhân mắc MDD [73]. Nhiều nghiên cứu ủng hộ vai trò kích hoạt microglia trong các rối loạn tâm thần, chẳng hạn như MDD [74]. Một ví dụ là một nghiên cứu chứng minh sự hiện diện của mức độ tăng lên của các cytokine tiền viêm, sau đó là kích hoạt microglia và do đó vận chuyển bạch cầu đơn nhân đến não, dẫn đến hành vi lo âu [74,75].

Hơn nữa, ở những bệnh nhân mắc MDD, sự hiện diện của các cytokine tiền viêm có nguồn gốc từ microglia (như TNF-) làm giảm sự hiện diện của các chất dẫn truyền thần kinh serotonin, dopamine và noradrenaline theo một số cách, bao gồm cả việc giảm tổng hợp chúng [76]. Hơn nữa, apoptosis tế bào thần kinh và mức độ tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh thấp hơn có thể là kết quả của việc kích hoạt mãn tính microglia, góp phần gây ra các giai đoạn trầm cảm [77]. Hỗ trợ vai trò này của microglia trong MDD, người ta đã đề xuất rằng một số thuốc chống trầm cảm (như imipramine) có tác dụng chống viêm bằng cách giảm kích hoạt microglial, do đó làm giảm mức độ của các cytokine tiền viêm [78]. Trong một nghiên cứu khác, người ta cũng chứng minh rằng con đường của thụ thể glucocorticoid-NF-κB-NLRP3, khi được kích hoạt ở microglia, rất quan trọng để điều hòa quá trình viêm thần kinh do căng thẳng mãn tính và hành vi trầm cảm gây ra. Thật vậy, dexamethasone (được sử dụng để mô phỏng tình trạng viêm glucocorticoid) đã làm tăng nồng độ NF-κB và NLRP3.

Sau đó, sau khi ức chế NF-κB và loại bỏ NLRP3, mức độ viêm và các hành vi giống trầm cảm đã giảm [79]. Một nghiên cứu quan trọng khác tiết lộ rằng mức độ TSPO (protein dịch mã - hiện diện trong microglia được kích hoạt) tăng lên, hiện diện ở vỏ não trước của bệnh nhân trong các giai đoạn trầm cảm vừa và nặng, nhấn mạnh tầm quan trọng của các liệu pháp chống viêm đối với MDD [80].

Sự điều hòa lên của các gen phân tử tiếp hợp liên kết với canxi bị ion hóa 1 (IBA1) và protein hóa học đơn nhân 1 (MCP{4}}) và do đó, làm tăng mật độ của microglia dương tính IBA1-, cũng được quan sát thấy trong các mô não sau khi chết của bệnh nhân trầm cảm nặng [81].

Một số bệnh viêm nhiễm, chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp và bệnh đa xơ cứng, có đặc điểm là tăng nguy cơ trầm cảm. Ví dụ, bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường có nguy cơ mắc trầm cảm cao gấp đôi, cũng như tới 70% bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp hoặc bệnh lupus ban đỏ hệ thống [82]. Ngoài ra, ở những con chuột có hành vi trầm cảm, người ta đã quan sát thấy số lượng bạch cầu đơn nhân trong máu tăng cao và sự trung hòa của nó đủ để giảm các hành vi trầm cảm [83]. Các nghiên cứu bổ sung chỉ ra rằng việc điều trị chuột bằng lipopolysacarit (LPS), gây ra phản ứng miễn dịch bẩm sinh, khiến chuột không thể cảm thấy khoái cảm và giảm cân. Làm nổi bật tầm quan trọng của hệ thống miễn dịch trong bệnh trầm cảm, những con chuột thiếu caspase gây viêm-1 cũng biểu hiện khả năng chống lại hành vi trầm cảm do LPS gây ra [84].

Một nghiên cứu khác tiết lộ rằng sự biểu hiện của HMGB1-RAGE (protein hộp 1 có tính di động cao—thụ thể dành cho các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycation cao cấp) ở microglia liên tục làm tăng khả năng phát triển các giai đoạn trầm cảm, chủ yếu là sau mức độ căng thẳng mãn tính [85]. Ở cấp độ hệ vi sinh vật, cũng có sự khác biệt giữa người khỏe mạnh và người bị trầm cảm, góp phần gây ra phản ứng miễn dịch không được điều hòa [86]. Ví dụ, vi khuẩn Coprococcus và Dialister ít hiện diện hơn ở bệnh nhân MDD so với những người khỏe mạnh.

Những vi khuẩn này rất quan trọng đối với sự điều hòa bình thường của nhiều chức năng. Coprococcus tương tác với con đường dopamine, thường bị ảnh hưởng ở những người bị trầm cảm. Tuy nhiên, vi khuẩn này cũng tạo ra butyrate, một phân tử chống viêm [87]. Các nghiên cứu tập trung vào mối quan hệ giữa thuốc chống viêm không steroid (NSAID) với tư cách là ứng cử viên cho liệu pháp chống trầm cảm đã tiết lộ rằng, về tổng thể, nhóm thuốc này giúp giảm rõ rệt các hành vi trầm cảm, đặc biệt chú ý đến các chất ức chế cyclooxygenase{ {5}} (COX-2), chẳng hạn như celecoxib [88].

Trong một nghiên cứu khác, mức độ anhedonia tăng lên cũng có liên quan đến việc giảm kết nối giữa vỏ não trước trán và thể vân. Những phát hiện này cũng liên quan đến việc tăng nồng độ các cytokine tiền viêm và protein phản ứng C ở bệnh nhân MDD [89]. Chắc chắn, việc khám phá sâu sắc về mối liên hệ giữa hệ thống miễn dịch và MDD sẽ làm phong phú thêm sự hiểu biết của chúng ta về căn bệnh phổ biến và phức tạp này, thiết kế các phương pháp điều trị tốt hơn và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [90]. Hãy nhớ rằng khả năng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi bị rối loạn điều hòa ở bệnh nhân mắc MDD, một chiến lược điều trị tốt bao gồm việc kiểm soát các quá trình viêm này [91].

Ngoài tất cả các vai trò đã biết, serotonin còn có các chức năng quan trọng trong hệ thống miễn dịch. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng, trên thực tế, các loại tế bào miễn dịch khác nhau, chẳng hạn như tế bào T, sản xuất, lưu trữ và phản ứng với serotonin. Mối liên hệ này cũng có liên quan đến rối loạn tâm trạng [92]. Các nghiên cứu đánh giá vai trò của điều trị SSRI trong các bệnh tự miễn và ảnh hưởng tiếp theo đến tỷ lệ Th17:Treg, đã chứng minh rằng việc điều chỉnh nồng độ serotonin khi điều trị SSRI đã làm giảm tỷ lệ này và do đó, những loại thuốc này dường như có tác dụng chống viêm [ 92–94]. Trong bối cảnh MDD, người ta đã chứng minh rằng những bệnh nhân mắc bệnh lý này có tỷ lệ Th17:Treg cao, có tỷ lệ Treg thấp so với những bệnh nhân không mắc bệnh lý này [95–97].

Trong bối cảnh này, việc điều trị bằng SSRI nói chung đã dẫn đến sự gia tăng các loại tế bào T này, do đó dẫn đến việc bình thường hóa tỷ lệ Th17: Treg thành các mức giống hệt với mức kiểm soát khỏe mạnh [95]. Các nghiên cứu khác cũng đã chứng minh mối quan hệ này, cụ thể là một nghiên cứu trong đó chuột được điều trị bằng rapamycin, một loại thuốc có chức năng làm tăng tế bào Treg. Trong nghiên cứu này, những động vật được điều trị bằng loại thuốc này cho thấy chức năng nhận thức được cải thiện và mức độ serotonin và dopamine tăng lên so với nhóm chứng [92]. Tuy nhiên, bất chấp bằng chứng này, vẫn cần có những nghiên cứu sâu hơn về chủ đề này. Ví dụ, các SSRI khác nhau có thể điều chỉnh phản ứng miễn dịch khác nhau và do đó, nghiên cứu sâu hơn về mối quan hệ của serotonin với hệ thống miễn dịch là rất quan trọng [92,98].
3.2. Trong bệnh Alzheimer

Một số rối loạn hệ thống miễn dịch được coi là yếu tố nguy cơ của AD. Chủ yếu là do thành phần viêm của bệnh, với điểm nổi bật đặc biệt là IgA, hệ thống miễn dịch bị rối loạn điều hòa ở những bệnh nhân được chẩn đoán mắc AD. Những người có hoặc không có AD có mức độ IgA khác nhau. Trong một nghiên cứu cụ thể, nồng độ IgA ở bệnh nhân AD và bệnh nhân không mắc AD lần lượt là 103,97 ± 65,62 và 23,79 ± 16,1. Những dữ liệu này chỉ ra rằng bệnh nhân AD bị thay đổi miễn dịch [99]. Thật vậy, viêm thần kinh được coi là một đặc điểm quan trọng của AD. Trên thực tế, các mảng thần kinh bao gồm A và các đám rối sợi thần kinh được bao quanh bởi các tế bào hình sao và microglia với các đặc tính phản ứng [100].

Microglia này được biết là có tác dụng giải phóng các yếu tố gây viêm. Các ví dụ bao gồm yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF ) và interleukin 1 beta (IL-1 ) [101,102], nêu bật vai trò của tình trạng viêm thần kinh trong AD. Ngoài ra, sự tương tác giữa hệ thống miễn dịch và AD được chứng minh bằng việc gắn các protein bổ sung vào mô bị tổn thương và bằng cách kích hoạt các tế bào có liên quan đến hệ thống miễn dịch [103,104]. Một nghiên cứu tập trung vào bổ sung C3, một phân tử của hệ thống miễn dịch giúp microglia làm sạch các mảng bám và điều chỉnh tăng trong AD, góp phần làm mất khớp thần kinh dẫn đến suy giảm nhận thức. Người ta đã chứng minh rằng việc loại bỏ gen của phân tử này trong mô hình chuột mắc AD đã cải thiện hiệu suất của động vật trong cả các bài kiểm tra học tập và trí nhớ, mặc dù chúng có nhiều mảng bám hơn trong não và ngày càng ít microglia được kích hoạt hơn [105].

Một nghiên cứu khác nhằm phân tích các tế bào lympho T được kích thích bằng amyloid-beta ở bệnh nhân AD so với tình trạng suy giảm nhận thức nhẹ ở những người khỏe mạnh. Kết quả đã chứng minh rằng các tế bào T CD4(+) được kích thích A tạo ra IL-21 và IL-9, đồng thời biểu hiện các yếu tố phiên mã ROR và NFATc1, cũng như các tế bào đơn nhân tạo ra IL-23- và IL-6- đã tăng lên đáng kể. Mặt khác, IL-10-sản xuất bạch cầu đơn nhân có số lượng thấp trong AD so với các điều kiện khác [106].

Các nghiên cứu khác cũng chỉ ra rằng các cytokine tiền viêm khác nhau như TNF, IL-1 và IL-18 và các cytokine chống viêm, như thuốc đối kháng thụ thể interleukin-1 đã tăng lên trong dịch não tủy của bệnh nhân mắc bệnh AD, chứng tỏ sự rối loạn miễn dịch ở bệnh nhân mắc bệnh này [107–109]. Các nghiên cứu về gen cũng cho thấy AD có liên quan đến rối loạn điều hòa trong hệ thống miễn dịch bẩm sinh và các quá trình viêm không kiểm soát được. Tuy nhiên, các cơ chế chính xác mà khả năng miễn dịch bẩm sinh ảnh hưởng đến AD vẫn khó nắm bắt [110]. Các tế bào Th17 cũng rất quan trọng đối với cơ chế bệnh sinh của AD và sự liên quan của chúng đến tình trạng viêm thần kinh được quan sát thấy ở bệnh nhân AD đã được nghiên cứu. Ví dụ, sự liên quan này đã được quan sát thấy trong các mô hình loài gặm nhấm AD, gây ra sự thoái hóa thần kinh ở mức 1–42.

Thông qua BBB bị gián đoạn, những tế bào này có thể xâm nhập vào não, dẫn đến việc sản xuất các cytokine tiền viêm như IL-22 và IL-17 [111]. Thật vậy, trong một nghiên cứu khác trên mô hình chuột mắc AD, tác dụng của kháng thể trung hòa IL-17 (IL-17Ab) làm giảm sự thoái hóa thần kinh, cải thiện trí nhớ và giảm các yếu tố tiền viêm, làm nổi bật tầm quan trọng của tế bào Th17 trong AD [112]. Một nghiên cứu khác liên quan đến sự suy yếu của tín hiệu TREM2 vi mô (Kích hoạt thụ thể biểu hiện trên tế bào myeloid 2) với mức độ giảm viêm thần kinh và thoái hóa thần kinh, điều quan trọng trong bối cảnh AD [113]. Vì vậy, sự hiểu biết tốt hơn về các quá trình này có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc nghiên cứu các chiến lược trị liệu mới.

Như đã đề cập, viêm dây thần kinh là một đặc điểm nổi bật của AD.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng điều trị bằng SSRI làm giảm số lượng cytokine trong tuần hoàn, cũng như làm giảm một số con đường gây viêm thường tăng cao trong bệnh lý này. Do đó, có mối liên hệ giữa serotonin, viêm thần kinh và AD [114,115]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng những thay đổi trong chức năng của chất vận chuyển serotonin là do các cytokine tiền viêm tăng cao trong AD, chẳng hạn như interleukin-1 beta [116]. Ngoài ra, trong các nghiên cứu với các dòng tế bào thần kinh và nghiên cứu in vivo, TNF đã được chứng minh là làm tăng tốc độ hấp thu tối đa của serotonin [117]. Đổi lại, việc điều trị bằng IL-6 làm giảm mức SERT mRNA ở vùng hải mã chuột. Do đó, những dữ liệu này chứng minh rằng, trong AD, các cytokine này can thiệp vào hệ thống serotonergic theo những cách cụ thể đối với từng cytokine, do đó cần có các nghiên cứu trong lĩnh vực này [118]. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là nghiên cứu về chủ đề này nhấn mạnh rằng sự tiến triển của bệnh amyloidosis tiểu não, một đặc điểm của AD, có liên quan đến tình trạng viêm thần kinh, được phản ánh trong các sự kiện như thay đổi tính toàn vẹn và hoạt động serotonergic trước khớp thần kinh [ 116].

Một nghiên cứu khác liên quan đến AD, trầm cảm và hệ thống miễn dịch. Thật vậy, nghiên cứu này báo cáo rằng sự tích tụ oligome A và độc tố có ở bệnh nhân AD dẫn đến các giai đoạn trầm cảm ở chuột thông qua kích hoạt vi mô, thay đổi đường truyền tín hiệu TNF và giảm sự hiện diện của serotonin trong não. Trong nghiên cứu này, các tác giả tiết lộ rằng serotonin làm giảm sự kích hoạt của microglia, một chất điều chỉnh tiêu cực của các tế bào này. Ngoài ra, nghiên cứu này đã chứng minh rằng ở những con chuột bị thiếu hụt thụ thể giống Toll 4-, sự hiện diện của oligome A không gây ra các giai đoạn trầm cảm. Hỗ trợ mối quan hệ giữa AD và serotonin, người ta quan sát thấy rằng sự rối loạn trong đường truyền tín hiệu serotonin do peptide A gây ra sẽ thúc đẩy tình trạng viêm não. Mặt khác, serotonin có thể ngăn chặn sự kích hoạt của các tế bào vi mô do A gây ra [119]. Ngoài ra, việc sử dụng SSRI đối với các mô hình AD ở động vật, mức độ serotonin tăng lên dẫn đến sản xuất A thấp hơn, ủng hộ ý kiến ​​​​cho rằng các con đường do serotonin gây ra ảnh hưởng đến việc tích tụ A theo cách tiêu cực [120].

3.3. Trong bệnh Parkinson

Một lượng bằng chứng đáng kể nhấn mạnh vai trò của cả hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích ứng trong sinh lý bệnh của PD [121]. Thật vậy, phân tích não của bệnh nhân PD sau khi chết cho thấy khả năng miễn dịch thích ứng và kích hoạt microglia là những tác nhân góp phần vào sự tiến triển của bệnh [122,123]. Hiện nay, người ta đã biết rằng, để đáp ứng với sự kết tụ và độc tính của -syn, sự kích hoạt microglia xảy ra trong giai đoạn đầu của bệnh, đóng vai trò quan trọng trong việc làm sạch các tập hợp -syn và do đó, bắt đầu một loạt các phản ứng viêm.

Việc kích hoạt microglia bởi -syn cũng dẫn đến sự xâm nhập của bạch cầu đơn nhân và đại thực bào thông qua quá trình CCL2- CCR2. Ngoài ra, tương ứng, phản ứng miễn dịch thích ứng thông qua CD8 hoặc CD4 sẽ được bắt đầu bởi thực tế là các peptide của -syn sẽ được tế bào thần kinh trình diện thông qua MHCI và bởi microglia, bạch cầu đơn nhân hoặc đại thực bào thông qua MHCII. Để đáp ứng với sự kích hoạt của tế bào Th CD4-, các cytokine được tạo ra có thể dẫn đến sự gia tăng các sự kiện tiền viêm, chủ yếu là nếu xảy ra sự biệt hóa thành tế bào Th1 hoặc Th17 [124].

Các nghiên cứu phát hiện ra rằng tế bào T CD8+ và CD4+ hiện diện ở mức độ cao hơn ở bệnh nhân PD [125]. Trong một nghiên cứu khác, trong các mẫu máu người của bệnh nhân PD, người ta quan sát thấy số lượng tế bào lympho (tổng thể) giảm, trong khi tế bào T CD8 + tăng lên, cũng như tỷ lệ IFN-/IL-4, so với để kiểm soát sức khỏe [126]. Ngoài ra, trong một nghiên cứu, nồng độ IL-1 beta và IL-6 ở vùng dopaminergic, vùng giai đoạn đầu cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân mắc PD so với nhóm chứng [127]. Mặt khác, việc sản xuất các loại oxy phản ứng, nitơ và cytokine có khả năng thúc đẩy các tín hiệu apoptotic làm tổn hại đến sự sống sót của tế bào thần kinh. Ngoài ra, việc sản xuất chemokine bởi microglia có vai trò quan trọng trong việc kích hoạt sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch vào hệ thần kinh trung ương, điều này có thể quan trọng trong sự tiến triển của bệnh và ảnh hưởng đến sức khỏe thần kinh [128,129]. Nhiều nghiên cứu đang nhấn mạnh vai trò quan trọng của tế bào hình sao trong tình trạng viêm thần kinh PD.

Những tế bào này trở nên phản ứng và gây viêm để đáp ứng với một số tín hiệu, chẳng hạn như TNF— và C1q do microglia tiết ra [130]. Đồng ý với điều này, trong các mô sau khi chết của bệnh nhân PD, kiểu hình tiền viêm của tế bào hình sao đã được quan sát thấy [131]. Các trường hợp PD di truyền có liên quan đến đột biến DJ-1 trong 1% trường hợp. Phân tử này đã được nghiên cứu và các nghiên cứu báo cáo rằng sự phân hủy của phân tử này trong microglia dẫn đến sự gia tăng độc tính thần kinh của microglia, chủ yếu là do các tế bào thần kinh dopaminergic. Ngoài ra, trong microglia hạ gục DJ-1, đã có báo cáo về sự gia tăng sản xuất các cytokine IL-6 và IL-1, được kích thích bởi -Syn.

Trong các microglia này, người ta cũng quan sát thấy sự suy giảm các quá trình tự thực, ảnh hưởng đến độ thanh thải -Syn [132].

Viêm thần kinh là một đặc điểm xác định PD. Trong bối cảnh miễn dịch thần kinh, dopamine, mặc dù là chất dẫn truyền thần kinh, nhưng cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc điều hòa các tế bào trong hệ thống miễn dịch. Chất vận chuyển dopamine, được gọi là DAT, tồn tại trong tế bào lympho và các tế bào khác của hệ thống miễn dịch, chẳng hạn như bạch cầu đơn nhân và đại thực bào, do đó chứng minh mối quan hệ giữa hệ thống miễn dịch và hệ thống dopaminergic cực kỳ phù hợp với sinh lý bệnh của PD [133]. Bên cạnh mối quan hệ giữa dopamine và tình trạng viêm thần kinh có trong PD, mối quan hệ giữa serotonin và tình trạng viêm thần kinh liên quan đến căn bệnh này cũng được xem xét, mặc dù có rất ít nghiên cứu trong lĩnh vực này. Tuy nhiên, biết rằng có mối quan hệ giữa serotonin và hệ thống miễn dịch, như được thảo luận xuyên suốt bài viết này, và biết rằng serotonin đóng vai trò quan trọng trong PD, chẳng hạn như thực tế là lượng peptide A ở vỏ não ở bệnh nhân mắc PD liên quan theo cách nghịch đảo với bảo tồn serotoninergic [134], người ta suy ra rằng mối quan hệ giữa ba yếu tố này là trọng tâm quan trọng cho nghiên cứu trong tương lai. Sự hiểu biết sâu sắc hơn về phản ứng miễn dịch và cách nó tương tác với PD chắc chắn sẽ dẫn đến sự phát triển các liệu pháp miễn dịch mới và hiệu quả hơn, cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

4. Sự tương tác giữa căng thẳng và hệ thống miễn dịch

Nhiều hệ thống trong cơ thể bị ảnh hưởng bởi căng thẳng, hệ thống miễn dịch cũng không ngoại lệ (Hình 3). Hệ thống này có vai trò quan trọng trong quá trình phản ứng với căng thẳng, được tăng cường hoặc triệt tiêu bởi nhiều yếu tố gây căng thẳng. Căng thẳng gây ra một loạt các hoạt động viêm quan trọng trong nhiều loại bệnh lý. Một ví dụ là trường hợp phản ứng miễn dịch gây ra bởi căng thẳng tâm lý và nguy cơ mắc AD ở những cá nhân từng trải qua các tình trạng chấn thương, chẳng hạn như chiến tranh hoặc mất mát [2,135,136]. Đặc biệt, sự gia tăng nồng độ IL{4}} và IL-6 có liên quan đến phản ứng căng thẳng, quan trọng trong việc tăng cường hệ thống miễn dịch và góp phần duy trì sự sống. Thật vậy, các chức năng của não được điều chỉnh bởi các cytokine, nơi chúng có thể điều chỉnh các quá trình như phản ứng căng thẳng, như một phản ứng hai chiều.

Căng thẳng cấp tính dẫn đến sự phân phối lại các tế bào miễn dịch trong cơ thể, tăng cường các chức năng như giám sát miễn dịch. Ngoài ra, norepinephrine (NE), cortisol và epinephrine (EPI) (hormone liên quan đến căng thẳng) ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch. Ví dụ, norepinephrine dẫn đến tăng số lượng bạch cầu và huy động các tế bào miễn dịch đi vào máu. Tuy nhiên, các yếu tố gây căng thẳng mãn tính có liên quan đến việc ức chế cả khả năng miễn dịch tế bào và thể dịch [137]. Thật vậy, việc kích hoạt vi mô sau điều kiện căng thẳng sẽ dẫn đến giải phóng norepinephrine, chất này kích hoạt một số con đường truyền tín hiệu trong nhiều tế bào miễn dịch, bao gồm cả chính vi thần kinh đệm. Bằng chứng này được hỗ trợ bởi thực tế là chất đối kháng thụ thể adrenergic có thể làm suy yếu cơ chế kích hoạt microglia này [138]. Bằng cách kích thích sản xuất cytokine, căng thẳng cũng tạo ra con đường (IDO—indoleamine 2,3-dioxygenase)/kynurenine, do đó tương tác với hệ thống miễn dịch. IDO rất quan trọng trong quá trình dị hóa tryptophan, dẫn đến giảm mức serotonin được tạo ra từ tryptophan. Mức độ serotonin giảm này do đó thúc đẩy trạng thái trầm cảm. Do tác động của một lượng lớn các cytokine tiền viêm (chẳng hạn như TNF và IL{6}}b), IDO được kích hoạt trong các tế bào như tế bào thần kinh đệm và đại thực bào [139].

Ở những bệnh nhân mắc MDD, các vấn đề về hoạt động của BBB đã được mô tả [140]. Sau tình trạng căng thẳng, việc mở BBB có thể dẫn đến sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch. Người ta đã chứng minh rằng sau khi căng thẳng, tế bào T và bạch cầu đơn nhân sẽ xâm nhập vào não. Ở những con chuột bị trầm cảm, tế bào Th17 có thể tích tụ ở một số vùng não, chẳng hạn như vùng hải mã, thúc đẩy các hành vi trầm cảm [141,142]. Một nghiên cứu khác ủng hộ mối quan hệ giữa căng thẳng và phản ứng miễn dịch là một nghiên cứu trong đó các tác giả đã nghiên cứu tác động của việc loại bỏ gen Cx3cr1 ở microglia, một gen quan trọng trong việc điều hòa microglia. Các kết quả thu được đã chứng minh rằng gen này đóng vai trò quan trọng trong phản ứng căng thẳng do microglia điều phối và sự phá hủy của nó sẽ ngăn ngừa tác động của căng thẳng và hành vi trầm cảm ở chuột [143]. Ngoài ra, ở chuột phóng viên Cx3cr1-GFP, microglia thực bào nhiều vật liệu thần kinh và khớp thần kinh hơn sau khi tiếp xúc với mức độ căng thẳng mãn tính.

Một nghiên cứu khác tiết lộ rằng, sau khi cho chuột tiếp xúc với các loại căng thẳng mãn tính khác nhau, nhiều thay đổi đã xảy ra, cụ thể là mất microglia nội sinh vùng đồi thị và giảm độ dài quá trình cũng như các dấu hiệu kích hoạt của các tế bào này. Quá trình mất microglia hồi hải mã này trước đây được mô tả là quan trọng để điều hòa sự phát triển MDD ở chuột [144]. Hơn nữa, một nghiên cứu khác trên chuột cho thấy mật độ tế bào vi mô Iba1+ đã tăng rõ rệt ở chuột con trước tuổi dậy thì sau khi chuột mẹ bị thiếu ngủ kéo dài. Những phát hiện này đi kèm với sự thiếu hụt trong quá trình hình thành thần kinh và suy giảm trí nhớ.

Sau khi điều trị bằng minocycline, những thay đổi này đã được đảo ngược. Điều này được giải thích bởi thực tế là loại thuốc này ngăn ngừa sự biến đổi vi mô, làm nổi bật mối quan hệ giữa các sự kiện căng thẳng (chẳng hạn như thiếu ngủ) và những thay đổi trong hệ thống miễn dịch [145]. Sau khi sử dụng LPS (lipopolysaccharide) ở chuột mang thai, một nghiên cứu đã chứng minh rằng những thay đổi do căng thẳng trước khi sinh gây ra ở microglia của chuột con dẫn đến dễ bị tổn thương trước các hành vi trầm cảm. Thật vậy, động vật bị căng thẳng cho thấy tỷ lệ tế bào miễn dịch Iba1-tăng lên, chủ yếu ở vùng hải mã [146]. Sau khi tiếp xúc với mức độ căng thẳng cao, ở chuột hoang dã, sự mất các tế bào thần kinh dopaminergic và giảm mức độ vi mô dương tính IBA1-có trong chất đen cũng đã được báo cáo [147].

Một chất trung gian quan trọng khác trong phản ứng căng thẳng là con đường gây sốt ATP/P2X7R-NLRP3, được hệ thống miễn dịch bẩm sinh cảm nhận. Gần đây, có thông tin cho rằng việc sử dụng thuốc đối kháng thụ thể P2X7 đã ngăn chặn sự giải phóng các cytokine gây ra căng thẳng (như TBF-a và IL{8}}B) thông qua dòng thác này, làm giảm phản ứng viêm và là một phương pháp điều trị thú vị cho bệnh nhân các rối loạn liên quan đến căng thẳng như MDD (148). Hơn nữa, trong gen mã hóa thụ thể này, một đa hình nucleotide đơn (Gln460Arg) có liên quan đến việc tăng nguy cơ trầm cảm [149]. Trong một nghiên cứu khác, khi các hành vi trầm cảm ở chuột bị đảo ngược, yếu tố kích thích khuẩn lạc 1 đã đảo ngược tình trạng loạn dưỡng ở microglia ở vùng đồi thị, thể hiện vai trò của những thay đổi chức năng vi mô và hành vi giống trầm cảm (150).

Mối liên hệ giữa căng thẳng và chức năng miễn dịch khiến đây trở thành một chủ đề nghiên cứu thú vị, quan trọng đối với các nghiên cứu trong tương lai để hiểu rõ hơn và từ đó đạt được những tiến bộ mới trong y học.

5. Kết Luận

Các bệnh về thần kinh, chẳng hạn như AD, PD và MDD nói trên, đang được nghiên cứu ngày càng nhiều. Cuộc điều tra chuyên sâu về những căn bệnh phổ biến này đã tạo ra nhiều kiến ​​thức hơn và trên hết là khả năng đạt được kết quả và phương pháp điều trị tốt hơn liên quan đến những tình trạng này, tình trạng miễn dịch và căng thẳng, cũng như sự tương tác và kết nối của chúng với các chất dẫn truyền thần kinh như serotonin, là những yếu tố có tầm quan trọng đáng kể. trong các bệnh tật. Do đó, chúng có thể là mục tiêu quan trọng để thiết kế các loại thuốc mới hoặc cải tiến các loại thuốc hiện có. Vì lý do này, nhiều nghiên cứu vẫn chưa được thực hiện trong lĩnh vực này, điều này ngày nay đã đạt được sự liên quan rất lớn. Những nghiên cứu này chắc chắn sẽ giúp hiểu rõ hơn về những căn bệnh này và trên hết là cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Sự đóng góp của tác giả:

Khái niệm hóa, NV; phân tích chính thức, ASC, AC và NV; viết— chuẩn bị bản thảo gốc, ASC; viết—đánh giá và chỉnh sửa, ASC; AC và NV; giám sát, NV; quản lý dự án, NV; mua lại tài trợ, NV Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản đã xuất bản của bản thảo.

Kinh phí:

Nghiên cứu này được tài trợ bởi FEDER—Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional thông qua COMPETE 2020—Chương trình hoạt động vì năng lực cạnh tranh và quốc tế hóa (POCI), Bồ Đào Nha 2020 và bởi các quỹ của Bồ Đào Nha thông qua Fundação para a Ciência ea Tecnologia (FCT) trong khuôn khổ dự án IF/00092/2014/CP1255/CT0004.

Người giới thiệu

1. Mora, F.; Segovia, G.; del Arco, A.; de Blas, M.; Garrido, P. Căng thẳng, chất dẫn truyền thần kinh, corticosterone và sự tích hợp giữa cơ thể và não. Độ phân giải não. 2012, 1476, 71–85. [CrossRef] [PubMed]

2. Vương, ML; Lewis, M.; Licinio, J. 2.2 Nghiên cứu tịnh tiến về nội tiết và miễn dịch thần kinh áp dụng cho bệnh trầm cảm. Trong Hóa y sinh; De Gruyter Mở rộng: Berlin, Đức, 2015; trang 119–131. ISBN 9783110468755.

3. Vaz, RP; Cardoso, A.; Serrão, P.; Pereira, PA; Madeira, MD Căng thẳng mãn tính dẫn đến sự thiếu hụt lâu dài trong các hành vi được hướng dẫn bởi khứu giác và dẫn đến những thay đổi về tính dẻo thần kinh trong nhân của đường khứu giác bên. Horm. Cư xử. 2018, 98, 130–144. [CrossRef] [PubMed]

4. Hemmerle, AM; Herman, Nhật Bản; Huyết thanh học, KB Căng thẳng, trầm cảm và bệnh Parkinson. Exp. Thần kinh. 2012, 233, 79–86. [Tham khảo chéo]

5. Den Buuse, M.; Hale, MW Serotonin đang bị căng thẳng. Trong cuốn Cẩm nang về Căng thẳng: Sinh lý, Hóa sinh và Bệnh lý của Chuỗi Căng thẳng, Tập 3; Elsevier: Amsterdam, Hà Lan, 2019; trang 115–123. ISBN 9780128131466.

6. Bethea, CL; Centeno, ML; Cameron, JL Sinh học thần kinh về rối loạn chức năng sinh sản do căng thẳng ở khỉ cái. Mol. Thuốc thần kinh. 2008, 38, 199–230. [Tham khảo chéo]

7. Hậu Vinh, DJ; Buwalda, B.; Van Der Zee, EA; De Boer, SF; Olivier, JDA Chất vận chuyển serotonin và căng thẳng đầu đời: Quan điểm chuyển đổi. Đằng trước. Tế bào. Khoa học thần kinh. 2017, 11, 117. [Tham khảo chéo]

8. Leonard, ĐƯỢC; Myint, A. Những thay đổi trong hệ thống miễn dịch trong bệnh trầm cảm và mất trí nhớ: Tác động nhân quả hay ngẫu nhiên? Phòng khám đối thoại. Khoa học thần kinh. 2006, 8, 163–174.

9. Tufekci, KU; Meuwissen, R.; Genc, ​​S.; Genc, ​​K. Viêm trong bệnh Parkinson. Trong những tiến bộ trong hóa học protein và sinh học cấu trúc; Academic Press Inc.: Cambridge, MA, USA, 2012; Tập 88, trang 69–132.

10. Sử, YA; Lin, JY; Lưu, Q.; Lv, XX; Vương, G.; Ngụy, J.; Chu, G.; Trần, QL; Thiên, HJ; Trương, KR; et al. Mối liên quan giữa các dấu hiệu huyết thanh của tình trạng viêm, căng thẳng trong cuộc sống và nguy cơ tự tử ở những bệnh nhân mắc chứng rối loạn trầm cảm nặng. J. Tâm thần học. Res. 2020, 129, 53–60. [Tham khảo chéo]

11. Cowen, PJ; Browning, M. Serotonin có liên quan gì đến chứng trầm cảm? Tâm thần học Thế giới 2015, 14, 158–160. [CrossRef] [PubMed]

12. Anh, MJ; Sim, LJ Trầm cảm ở cha mẹ, cách nuôi dạy con cái và con cái: Cơ hội cải thiện việc xác định, điều trị và phòng ngừa; Nhà xuất bản Học viện Quốc gia: Washington, DC, Hoa Kỳ, 2009; ISBN 0309121787.

13. Dương, L.; Triệu, Y.; Vương, Y.; Lưu, L.; Trương, X.; Lý, B.; Cui, R. Ảnh hưởng của căng thẳng tâm lý đến trầm cảm. Curr. Thuốc thần kinh. 2015, 13, 494–504. [CrossRef] [PubMed]

14. Sapolsky, R.; Krey, L.; McEwen, B. Tiếp xúc với glucocorticoid kéo dài làm giảm số lượng tế bào thần kinh vùng đồi thị: Tác động đến quá trình lão hóa. J. Khoa học thần kinh. 1985, 5, 1222–1227. [Tham khảo chéo]

15. Thiên, L.; Hồi, CW; Bisht, K.; Tân, Y.; Sharma, K.; Chen, S.; Trương, X.; Run rẩy, M.-E. Microglia dưới các tác nhân gây căng thẳng tâm lý xã hội dọc theo quỹ đạo lão hóa: Hậu quả đối với các mạch thần kinh, hành vi và các bệnh về não. Ăn xin. Neuropsychopharmacol. Biol. Tâm thần học 2017, 79, 27–39. [Tham khảo chéo]

16. Takahashi, T.; Kimmoto, T.; Tanabe, N.; Hattori, TA; Yasumatsu, N.; Kawato, S. Corticosterone kéo dài một cách sâu sắc độ cao Ca2+ qua trung gian thụ thể N-methyl-daspartate ở các tế bào thần kinh vùng đồi thị chuột được nuôi cấy. J. Hóa thần kinh. 2002, 83, 1441–1451. [Tham khảo chéo]

17. Tata, DA; Marciano, VA; Anderson, BJ Mất khớp thần kinh do glucocorticoids tăng cao mãn tính: Mối quan hệ với thể tích tế bào thần kinh và số lượng tế bào ở vùng đồi thị CA3. J. Comp. Thần kinh. 2006, 498, 363–374. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com