Tăng acid uric máu và đái tháo đường khi xảy ra cùng nhau có nguy cơ cao hơn đơn thuần về tử vong do mọi nguyên nhân và bệnh thận giai đoạn cuối ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính Ⅲ

Kết quả

Đặc điểm cơ bản

Trong số 4380bệnh nhân CKD, thời gian theo dõi trung bình của họ là 7 năm. Trong số đó, 40,5% mắc bệnh DM và 66,4% bị tăng axit uric máu. Tuổi trung bình của họ là 71 tuổi và 63% là nam giới. Lâm sàng cơ bản và các đặc điểm của bệnh nhân được thể hiện trong Bảng 1 đối với dân số và trong các quần thể phụ theo bệnh đái tháo đường hoặc tăng axit uric máu. Trong đó, tuổi trung bình là 71±14,8 tuổi. Bệnh nhân bệnh thận mạn chủ yếu ở giai đoạn 3 (47,4%). SBP và DPP trung bình là 134±18,7 và 75±11,1mmHg. UA ban đầu và một năm sau đều ở khoảng 8mg/dl (lần lượt là 8,1±2,5 và 8,0±2,1mg/dl). Ở các bệnh nhân CKD liên quan đến DM bị tăng axit uric máu là những bệnh nhân trẻ tuổi hơn (71±12,2 so với 73±18,8, p{39}}.001), thuộc các giai đoạn sau của CKD (p<  0.001), more frequent smokers (43.4% vs. 35.4%, p=0.001), higher baseline SBP (138±19.5 vs. 135±18.1mmHg, p=0.013) and DBP (75±10.8 vs. 74±10.3mmHg, p=0.043), and higher one-year-later mean UA (9.1±2.1 vs. 5.9±0.9mg/dl, p< 0.001). For CKD patients without DM, those with hyperuricemia were younger (70±16.8 vs. 72±15.3, p<  0.001), more male gender (65.7 vs. 59.1%, p<  0.001), of later stages of CKD (p<  0.001), more frequent smokers (38.6 vs. 34.1%, p=0.027), higher one-year-later mean UA (8.9±1.5 vs. 5.9±0.9mg/dl, p<  0.001), and more with ACEi/ARB usage (52.7% vs. 48.6%, p=0.045).

Mối liên quan giữa tăng axit uric máu và tử vong do mọi nguyên nhân và ESKD

Trong thời gian theo dõi, đã xảy ra 356 (8,1%) trường hợp tử vong và 932 (21,3%) người tham gia được lọc máu thường xuyên trong ít nhất 3 tháng (ESKD). Tỷ lệ rủi ro (HR) với khoảng tin cậy (CI) 95% cho mỗi tổ hợp yếu tố dự đoán được tóm tắt trong Bảng 2. Đối với tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, phân tích đơn biến cho thấy các yếu tố liên quan sau: DM (HR{11}}.49, 95%CI=1.21–1.83)(p=0.0002), tăng axit uric máu (HR=1.39, 95%CI=1.1–1.75)(p =0.0058), tuổi lớn hơn (HR=1.06, 95%CI=1.05–1.07)(p< 0.0001), male gender (HR=1.46, 95%CI=1.16–1.84)(p=0.0012), ever smoker 

(HR=1.74,95%CI=1.41-2.14)(p< 0.0001), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.61,95%C=1.27-2.05)(p< 0.0001), stage 5 compared to stage 3 (HR=1.56,95%CI=1.19-2.05)(p=0.0015), medication for hyper-uricemia(HR=1.33,95%CI=1.07-1.65)(p=0.0105)and statin(HR=0.71,95%CI=0.56-0.9)(p=0.004)Further multivariate analysis for all-cause mortality still showed the following associated factors: DM (HR=1.4695%CI=1.13-1.88)(p=0.004), tăng axit uric máu(HR=1.44,95%CI=1.09-1.91)(p=0.0114), tuổi lớn hơn(HR=1.05, CI 95%=1.04-1.06)(p<0.0001), ever smoker(HR=1.58,95%CI=1.16-2.16)(p=0.0042), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.88, 95%CI=1.42-2.49)(p<0.0001), CKD stage 5 compared to stage 3(HR=1.8595%CI=1.3-2.63)(p=0.0007), and statin(HR=0.6795%CI=0.5-0.9)(p=0.0085)

8 a8es o pamduo) 币 aS D'(T000'0>d)(860-L6'0=ID%S6'L6'0=H)38e PI0'(Z0000=d)(ELT6T[=I3%96'I=H)!ue!nrd&y'(T000'0>d)(IZ-6T=I%$6 ''=H) W :soe pae!osse 3u!MOlOJ aL pэMOYS II!S SH JO] SIS&euE эe!IEA!nUцnI'(T000'0>d)(ZSZ-6Z8T=ID%S6'EてZ=H)8 aes 0 paduo S a8es pu'(T0000>d)(DI'S-EEE=I%S6 'I币=H)8 aes o pareduuoo 币 a8esIX)'(I000'0>d)(L0-8S^0=I%S6'99`0=H) P-ua8 eu'(T0000>d)(860-L60=I3%96'L60=H)эSe JэßunoÃ'(I0000>d)(66'[-8TI=ID%S6'ILT=H)euэorinIэd人ц"(T000'0>d)(LI-TET=ID%S66'I=H):SI012日POEIDOSSE3uIMO[[0]WG3U1 pMOUSSos人EUE IAUn SH JOI

(HR=4.33,95%CI=3.29-5.7)(p<0.0001),Giai đoạn bệnh thận mạn5so với giai đoạn 3(HR=24.16,95%CI=18.59-31.38)(p<0.0001),and mean SBP(HR=1.02,95%CI=1.01-1.02)(p<0.0001).

Phân tích tác động của bệnh đái tháo đường và tăng axit uric máu đối với tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, vàESKD thêmphân tích DM, tăng axit uric máu và cả DM và tăng axit uric máu trên tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, ESKD và tử vong được trình bày trong Bảng bổ sung 1. Kết quả của mô hình nguy cơ theo tỷ lệ Cox được trình bày trong Bảng 3 (phân tích đơn biến và đa biến). Al được so sánh với tham chiếu (không phải DM cũng như không tăng axit uric máu). Trong các phân tích đơn biến, riêng bệnh tăng axit uric máu, bệnh đái tháo đường đơn thuần, bệnh đái tháo đường và tăng axit uric máu cùng nhau cho thấy nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân cao hơn(HR=1.46,95%C1=1.05-2.02 (p=0.0228); HR=1.59,95%CI=1.07-2.36(p=0.023)HR{{20 }}.13,95%CI=1.53-2.98(p<0.0001)). The higher risks for all-cause mortality were still found in the multivariate analysis: hyperuricemia alone, HR=1.4895%CI=1.2-2.19(p=0.0493); DM alone, HR=1.5295%CI=1.02-2.46(p=0.0088); DM and hyperuricemia together, HR=2.12,95%CI=1.41-3.19(p=0.0003). We found similar results with ESKD, The univariate analysis still showed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.72,95%CI=1.40-2.10(p<0.0001); DM alone, HR=1.48,95%CI=1.14-1.92(p=0.003); hyperuricemia and DM together, HR=2.6195%CI=2.11-3.22 (p=<0.0001). The multivariate. ate analysis revealed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.34, 95%CI=1.03–1.73 (p=0.0271); DM alone, HR=1.59, 95%CI=1.15–2.2 (p=0.0055); hyperuricemia and DM together, HR=2.46, 95%CI=1.87–3.22 (p<0.0001). The joint effects of DM and hyperuricemia on ESKD and all-cause mortality are also shown in Fig.  1, including all-cause mortality (Fig. 1A) and ESKD (Fig. 1B). Te Kaplan-Meier plot for all-cause mortality or ESKD were also showed similar results (Supplementary Fig. 1A for ESKD and Fig. 1B for mortality). 

Tỷ lệ nguy cơ đa biến theo tỷ lệ Cox đối với tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân của bệnh nhân và ESKD chia cho DM và tăng uric máu ở các giai đoạn khác nhau của CKD (giai đoạn 3, 4 và 5) được thể hiện trong Bảng bổ sung 2 (tử vong do mọi nguyên nhân) và Bảng 3 (ESKD ). Đối với tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (Bảng bổ sung 2), chúng tôi đã tìm thấy các yếu tố liên quan sau: tăng axit uric máu đơn thuần ở bệnh thận mạn giai đoạn 4, HR=2.32, 95%CI=1.03–5.21 (p{ {17}}.0418); Riêng DM ở CKD giai đoạn 4, HR=3.282, 95%CI=1.35–7.97 (p=0.0087); DM và tăng axit uric máu cùng nhau trong bệnh thận mạn giai đoạn 4, HR=3.99, 95%CI=1.77–8.99 (p=0.0009); DM và tăng axit uric máu trong bệnh thận mạn giai đoạn 5, HR=3.105, 95%CI=1.04–9.30 (p=0.0429). Đối vớiESKD(Bảng bổ sung 3), chúng tôi đã tìm thấy các yếu tố liên quan sau: riêng DM trong CKD giai đoạn 3, HR=3.061, 95%CI=1.235–7.586 (p=0.0157 ); DM và tăng axit uric máu cùng nhau trong bệnh thận mạn giai đoạn 3, HR=3.556, 95%CI=1.616–7.824 (p=0.0016); Riêng DM ở CKD giai đoạn 4, HR=2.396, 95%CI=1.310–4.383 (p=0.0046); DM và tăng axit uric máu cùng nhau trong bệnh thận mạn giai đoạn 4, HR=2.862, 95%CI=1.668–4.910 (p=0.0001);DM và tăng axit uric máucùng nhau ởBệnh thận mạn giai đoạn 5, HR=1.815, 95%CI=1.296–2.541 (p=0.0005).

Cuộc thảo luận

Phát hiện chính của nghiên cứu này làtình trạng tăng axit uric máuVàDMkhi xảy ra cùng nhau càng làm tăng thêm nguy cơ mắc ESKD và tử vong do mọi nguyên nhân so với các tình trạng tồn tại riêng lẻ. Kết quả không phụ thuộc vào các yếu tố nguy cơ truyền thống như tuổi tác, giới tính, huyết áp và hút thuốc ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn. Kết quả phù hợp với các nghiên cứu trước đây [15, 31, 32] cho thấy tăng axit uric máu là yếu tố nguy cơ độc lập đối với ESKD trong dân số nói chung và ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn [33–36]. Nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân cao hơn vàESKDvẫn có ý nghĩa sau khi điều chỉnh nhiều yếu tố gây nhiễu. Tuy nhiên, các nghiên cứu dịch tễ học khác cho thấy những kết luận không chắc chắn do sự khác biệt về phương pháp và tác động lên nồng độ UA huyết thanh thậm chí bởi những thay đổi nhỏ trongchức năng thậntrong dân số nói chung [37]. Vai trò nguyên nhân của UA huyết thanh trong bệnh thận, tăng huyết áp hoặc đái tháo đường vẫn còn gây tranh cãi đối với dân số nói chung [37]. Đối với bệnh nhân CKD giai đoạn 3 đến 5, chúng tôi đã báo cáo trước đó trong một nghiên cứu hồi cứu rằng tăng axit uric máu có liên quan đến nguy cơ cao hơn phải điều trị thay thế thận và tử vong do mọi nguyên nhân [33]. Các cơ chế tiềm tàng mà tăng axit uric máu góp phần vào sự tiến triển của bệnh thận mạn bao gồm tưới máu thận kém hơn thông qua kích thích tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu tiểu động mạch hướng tâm [16, 38–40]. Tăng uric máu có thể dẫn đến bệnh thận UA cấp tính [41], bệnh thận urat mãn tính [42], tổn thương thận liên quan đến bệnh gút và bệnh thận liên quan đến gây mê. Nhiều tình trạng liên quan đến tăng axit uric máu ở bệnh nhân CKD cũng có thể góp phần vàosự tiến triển của CKD.

Theo hiểu biết của chúng tôi, đây là nghiên cứu đầu tiên cho thấy tăng axit uric máu là nguy cơ tương đương với DM đối với tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (HR=1.48 so với HR=1.52) và ESKD (HR{{ 5}}.34 so với HR=1.59) ở bệnh nhân CKD giai đoạn 3 đến 5. Bệnh gút là yếu tố nguy cơ đối với bệnh tim mạch [43], tử vong do tim mạch [44] và tử vong do mọi nguyên nhân [44, 45]. Cơ chế có thể liên quan đến tăng axit uric máu [46]. Tăng axit uric máu khi không mắc bệnh gút có nguy cơ đột quỵ cao hơn 1,47 lần [47] và nguy cơ mắc bệnh tim mạch vành cao hơn 1,34 lần [48]. Từ một nghiên cứu hồi cứu về nghiên cứu cơ sở dữ liệu tuyên bố, bệnh gút có nguy cơ tương đương với DM về tỷ lệ mắc đột quỵ [46]. Tăng axit uric máu có liên quan đến việc sản xuất oxit nitric bị suy giảm [49, 50] và kích hoạt hệ thống renin-angiotensin [51]. Cả hai yếu tố trên đều gây ra rối loạn chức năng nội mô [52, 53] và góp phần gây tăng huyết áp [54, 55] và tăng axit uric máu [56, 57]. Các nghiên cứu cho thấy UA kích thích sự tăng sinh của các tế bào cơ trơn mạch máu [58–60]. Các tinh thể urat monosodium liên quan đến tăng axit uric máu [61, 62] có thể gây xơ vữa động mạch với tình trạng đông máu nhiều hơn [63]. Cả tăng axit uric máu và đái tháo đường đều có liên quan đến bệnh tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân. Ngoài ra, bệnh gút liên quan đến tăng axit uric máu thường cần điều trị bằng thuốc chống viêm không steroid (NSAID). NSAID cũng liên quan đến tỷ lệ tử vong do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân cao hơn [64–66]. Cuối cùng, tăng axit uric máu có thể liên quan đến việc sử dụng thuốc lợi tiểu, một loại thuốc thường được sử dụng ở những bệnh nhân bị suy tim kèm theo phù phổi và chức năng tim không ổn định. Cả cung lượng tim thấp và liệu pháp lợi tiểu đều làm giảm bài tiết UA. Do đó, tăng axit uric máu có thể là nguyên nhân tốt gây ra chức năng tim kém và nguy cơ tử vong cao hơn [67]. Tóm lại, xét về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, tăng axit uric máu có nguy cơ tương đương với đái tháo đường.

Tăng axit uric máu cũng là nguy cơ tương đương với DM đối với ESKD trong đoàn hệ CKD này ở Đài Loan, nơi có tỷ lệ mắc ESKD cao nhất trên toàn thế giới [68]. Ngoài các cơ chế tiềm tàng mà tăng axit uric máu góp phần vào sự tiến triển của bệnh thận mạn bằng cách giảm tưới máu thận thông qua sự tăng sinh bị kích thích của các tế bào cơ trơn mạch máu tiểu động mạch hướng tâm [16, 38–40], việc sử dụng quá mức NSAID để điều trị cơn gút cũng đe dọa sự tiến triển của bệnh thận mạn. Khi bệnh gút tấn công, bệnh nhân sẽ quen với việc dùng NSAID để giảm đau ngay cả khi có bằng chứng rõ ràng về độc tính trên thận của NSAID. Từ một nghiên cứu toàn quốc ở Đài Loan (109.400 bệnh nhân ESKD mãn tính mắc bệnh từ năm 1998 đến năm 2009) [69], tỷ lệ chênh lệch được điều chỉnh (OR) là 2,73 (KTC 95%: 2,62–2,84) đối với NSAID không chọn lọc và 2,17 (KTC 95%: 1,83) –2,57) đối với celecoxib. So với những người không sử dụng, những người sử dụng NSAID đường uống có nguy cơ mắc ESKD do ysis yêu cầu quay số cao hơn 3,74 lần. Nguy cơ thận nghiêm trọng này có thể còn lớn hơn đối với những người gần đây đã sử dụng dạng NSAID đường tiêm (OR đã điều chỉnh: 8,66) [69]. Khoảng 30% bệnh nhân lọc máu vẫn dùng NSAID 1 năm trước khi bắt đầu lọc máu (Tháng năm 2018Báo cáo bệnh thận, Đài Loan) [70]. Hơn nữa, số lượng bệnh nhân dùng NSAID có thể bị ước tính thấp do thuốc không cần kê đơn ở Đài Loan.

Bệnh nhân của chúng tôi mắc cả DM và tăng axit uric máu có nguy cơ mắc ESKD (HR{0}}.46) cao hơn so với chỉ riêng DM hoặc tăng axit uric máu. Tác dụng chung lớn hơn HR cộng thêm (1,59*1.34=2.13) của bệnh đái tháo đường và tăng uric máu. Sự khác biệt có thể là do tác dụng hiệp đồng hoặc tăng cường. Đầu tiên, đái tháo đường và tăng acid uric máu có một số cơ chế tương tự gây tổn thương thận ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn, nhưng các cơ chế khác liên quan đến UA gây tổn thương thận có thể độc lập với đái tháo đường (như bệnh thận UA cấp tính [41], bệnh thận urat mạn tính [42], bệnh gút- tổn thương thận và u thận liên quan đến NSAID [69]). Các cơ chế bổ sung như tăng axit uric máu và tổn thương thận liên quan đến bệnh gút có thể dẫn đến nguy cơ mắc ESKD cao hơn ở bệnh thận mạn liên quan đến DM. Do đó, mặc dù bệnh uric máu và bệnh đái tháo đường có chung cơ chế tiến triển bệnh thận mạn, nhưng nguy cơ kết hợp giữa đái tháo đường và tăng axit uric máu đối với ESKD dường như cao hơn so với bệnh đái tháo đường hoặc tăng axit uric máu đơn thuần. Thứ hai, có một số loại tác động hiệp đồng giữa đái tháo đường và tăng axit uric máu đối với sự tiến triển của bệnh thận mạn. Tăng acid uric máu ban đầu là một yếu tố nguy cơ độc lập cho sự tiến triển của bệnhbệnh thận đái tháo đường(ĐKD) [71]. Nồng độ UA huyết thanh cao làm tăng tiến triển bệnh thận mạn ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 [72]. Ban đầu, việc kích hoạt hệ thống renin-angiotensin gây ra tình trạng tăng lọc cầu thận [51, 73], một phát hiện đặc trưng cho bệnh thận tiểu đường (DKD) và CKD. Do đó, quá trình siêu lọc có xu hướng mạnh hơn khi tăng axit uric máu ở bệnh nhân mắc cả bệnh thận mạn và đái tháo đường týp 2. Ngoài ra, UA kích thích sự tăng sinh của các tế bào cơ trơn mạch máu và stress oxy hóa của chúng [59], dẫn đến sự tiến triển của bệnh thận mạn. Căng thẳng oxy hóa và viêm nhiễm là những phát hiện điển hình của DKD [74, 75]. Hơn nữa, các alen liên quan đến UA của SLC2A9 rs11722228, SLC2A9 rs3775948 và ABCG2 rs2231142 ảnh hưởng đến tính nhạy cảm với DKD ở bệnh nhân Trung Quốc mắc bệnh đái tháo đường típ 2 [76]. Một nghiên cứu lâm sàng theo dõi trong 15-năm đã chứng minh sự góp phần của tăng axit uric máu vào sự tiến triển của bệnh thận mạn [71]. Trong một nghiên cứu lâm sàng khác, febuxostat bảo tồn eGFR ở bệnh nhân DKD, ở mức vượt quá mức kiểm soát đường huyết [77]. Liều thấp allopurinol làm giảm mức độ nghiêm trọng của protein niệu ở bệnh đái tháo đường týp 2, có thể thông qua việc giảm UA huyết thanh [78]. Do đó, UA có thể được coi là chất trung gian của DKD [79] và tác dụng chung của tăng axit uric máu và DM đối với ESKD có thể có tác dụng hiệp đồng.

Có một số hạn chế của nghiên cứu hiện tại của chúng tôi. Đầu tiên, không thể xác định được tác động nhân quả của tăng axit uric máu đối với ESKD và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân. Thứ hai, chúng tôi không ghi lại tình trạng bệnh gút và việc sử dụng NSAID. Thứ ba, kết quả của chúng tôi không thể khái quát hóa cho các bệnh nhân ở tất cả các giai đoạn của bệnh thận mạn. Cuối cùng, đối với những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn ở tình trạng nguy kịch, kết quả cũng không thể khái quát hóa cho nhóm đối tượng này. Bất chấp những hạn chế này, bệnh đái tháo đường và tăng axit uric máu có tác động chung lên ESKD và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân vẫn là một phát hiện chắc chắn.

Kết luận

Tài liệu tham khảo

1. Meguid El Nahas A, Bello AK: Bệnh thận mãn tính: thách thức toàn cầu. Lancet (London, Anh) 2005:365(9456):331–340.

2. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU, và những người khác.Bệnh thận mãn tínhnhư một vấn đề sức khỏe cộng đồng toàn cầu: các phương pháp tiếp cận và sáng kiến ​​- một tuyên bố quan điểm về bệnh thận nhằm cải thiện kết quả toàn cầu. Thận Int. 2007;72(3):247–59.