Thiếu oxy và Echinoside: Ý nghĩa và triển vọng điều trị cho bệnh Alzheimer
Mar 20, 2023
1. Giới thiệu
Thoái hóa thần kinh là sự mất dần chức năng thần kinh kèm theo mất một phần hoặc toàn bộ sự phối hợp giữa não và cơ thể.Các bệnh liên quan đến rối loạn này bao gồm bệnh Alzheimer (AD), bệnh Parkinson (PD), bệnh Hunterdon (HD), bệnh đa xơ cứng (MS) và bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS).Trong hầu hết các trường hợp, các cơ chế cơ bản đằng sau các bệnh thoái hóa thần kinh (ND) này vẫn khó nắm bắt.Một số nghiên cứu về hình thái và bệnh lý cho thấy ND có thể xảy ra do rối loạn chức năng ty thể, khuynh hướng di truyền và các yếu tố môi trường.
Người ta đồng ý rằng tình trạng thiếu oxy có tương quan thuận với sự xuất hiện của ND.Tuy nhiên, mối quan hệ trực tiếp giữa tình trạng thiếu oxy và ND là không rõ ràng.Có bằng chứng cho thấy sự hiện diện của yếu tố gây thiếu oxy 1- Có thể là mối liên hệ giữa tình trạng thiếu oxy và ND.HIF-1 là yếu tố điều chỉnh chính phản ứng của tế bào/mô đối với tình trạng thiếu oxy và vừa là "yếu tố giết người" vừa là "yếu tố phiên mã bảo vệ" tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh gây ra tình trạng thiếu oxy.Ngoài tình trạng thiếu oxy, hoạt động quá mức của echinoside có tương quan nghịch với ND.Ngoài echinoside, KP có liên quan đến chức năng miễn dịch và dẫn truyền thần kinh.Các bước giới hạn tốc độ của KP bao gồm xúc tác indoleamine 2, 3-dioxygenase (IDO).Việc chuyển đổi thêm NFK thành các chất chuyển hóa gây độc thần kinh như echinoside góp phần phát triển ND.Cistanche chứa một lượng lớn echinoside, có thể có hiệu quả trong điều trị bệnh Alzheimer.
Ảnh: Faw Cistanche
Cho đến nay, bất chấp những nỗ lực to lớn của các nhà nghiên cứu trong lĩnh vực này, vẫn chưa có cách chữa trị rõ ràng.Do đó, bài báo này thảo luận về các yếu tố ảnh hưởng đến ND, đặc biệt tập trung vào AD và nêu bật echinoside như một phương pháp trị liệu tiềm năng để khám phá các phương pháp điều trị mới.
2. Các yếu tố ảnh hưởng thoái hóa thần kinh
Một số yếu tố kích hoạt thoái hóa thần kinh, chẳng hạn như nguy cơ di truyền, lão hóa và các yếu tố môi trường, cuối cùng có thể dẫn đến cái chết của các tế bào thần kinh. Ngoài ra, viêm hệ thống có thể dẫn đến kích hoạt các tế bào microglia liên quan đến thoái hóa thần kinh mãn tính. Ví dụ, mức độ cao của protein điều hòa miễn dịch tiền viêm đã được quan sát thấy trong dịch não tủy của hầu hết bệnh nhân ND. Ngoài ra, sự mất cân bằng của các loại oxy phản ứng (ROS) dẫn đến stress oxy hóa và rối loạn chức năng vận chuyển sợi trục, cuối cùng dẫn đến chết tế bào thần kinh. Ngoài ra, tình trạng thiếu oxya và cân bằng nội môi REDOX bị suy yếu do echinoside đóng vai trò trong quá trình thoái hóa thần kinh.Các yếu tố hoặc điều kiện chính dẫn đến thoái hóa thần kinh sẽ được thảo luận dưới đây.
2.1. Di truyền và di truyền.Gần 70 phần trăm các trường hợp ND có liên quan đến yếu tố di truyền, liên quan đến nhiều loại gen cụ thể, chẳng hạn như AD, protein tiền chất amyloid (APP), gen presenilin 1 (PSEN1) và presenilin 2 (PSEN2).Đột biến ở bất kỳ gen nào trong số ba gen này đều có thể dẫn đến khởi phát AD sớm trong gia đình.Ngoài ra,Hơn 20 gen (PRKN, UCHL1, PARK7, LRRK2, PINK1, POLG, HTRA2, SYNJ1, DNAJC13, TMEM230, VPS13C, LRP10, ATP13A2, FBXO7, GIGYF2, GBA, PLA2G6, EIF4G1, VPS35 và DNAJC6) có liên quan đến bệnh, hầu hết các đột biến này đều có tính thâm nhập cao và thường gây ra các triệu chứng khởi phát sớm hoặc không điển hình.Đột biến cũng ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến stress oxy hóa bằng cách điều chỉnh các yếu tố ảnh hưởng khác, chẳng hạn như chức năng ty thể bị suy giảm, sắp xếp sai protein và kích hoạt tế bào thần kinh đệm.
2.2. Rối loạn chức năng ti thể.Rối loạn chức năng ty lạp thể xảy ra ở hầu hết các bệnh thoái hóa thần kinh.Một số gen quan trọng, bao gồm PARK7, alpha-synuclein, par kin, PINK1 hoặc LRRK2, có các đột biến gây bệnh ở PD, dẫn đến thiếu hụt chức năng và năng động của ty thể.Đồng thời, việc xóa PINK1 dẫn đến tăng căng thẳng oxy hóa trong ty thể.AD xác định sự xuất hiện của các tập hợp amyloid-beta (A) và bệnh lý tau liên quan đến rối loạn chức năng ty thể trong tế bào thần kinh.Nồng độ Ca2 plus và ROS tăng cao trong quá trình rối loạn chức năng ty lạp thể góp phần tích tụ các tập hợp protein.
Ảnh: Lợi ích của Cistanche
3. Sinh lý bệnh của bệnh Alzheimer
Bệnh Alzheimer (AD), được đặt theo tên của một bác sĩ người Đức, được đặc trưng bởi sự phát triển của nhiều khiếm khuyết về nhận thức, chẳng hạn như trí nhớ bị suy giảm, không có khả năng bắt đầu và lên kế hoạch cho các hành vi phức tạp và mất ngôn ngữ.AD là dạng sa sút trí tuệ phổ biến nhất.Người ta ước tính rằng tỷ lệ mắc AD toàn cầu sẽ vượt quá 100 triệu người vào năm 2050.Tình trạng như vậy không chỉ tạo ra gánh nặng xã hội mà còn làm tăng gánh nặng kinh tế trên toàn thế giới.Trong năm 2010, ước tính có khoảng 46,8 triệu người trên toàn thế giới đang sống chung với chứng mất trí nhớ, tiêu tốn khoảng 818 tỷ USD cho việc chăm sóc.Đến năm 2030, số người mắc chứng mất trí nhớ sẽ vượt quá 74,7 triệu người và chi phí chăm sóc là 2 nghìn tỷ đô la.Mặc dù có nhiều báo cáo khoa học về bệnh Alzheimer, nhưng việc phòng ngừa bằng thuốc vẫn là một thách thức, mặc dù thay đổi lối sống (như tập thể dục, tương tác xã hội và kích thích tinh thần) có thể là biện pháp phòng ngừa hiệu quả.Echinoside, được tìm thấy trong cistanche, có thể làm tăng đáng kể tổng hàm lượng protein và tổng khả năng chống oxy hóa của mô não.Tubularin B và echinoside có tác dụng bảo vệ đối với quá trình chết theo chương trình do yếu tố hoại tử khối u gây ra.Vì vậy nó có vai trò điều trị bệnh Alzheimer.
Ảnh: Tác dụng của cây mã đề chữa bệnh Alzheimer
4. Nhân tố chính trong sinh lý bệnh của bệnh Alzheimer
4.1. Protein tiền chất amyloid.Protein tiền chất amyloid là một loại protein xuyên màng tích hợp loại 1 có nhiều trong hệ thống thần kinh trung ương.Nó được biểu hiện phổ biến trong các mô của con người và được định vị trong màng sinh chất và các bào quan như ty thể, thể Golgi và mạng lưới nội chất.Quá trình phân giải protein của protein khớp thần kinh APP tạo ra một đoạn protein axit amin 40 - hoặc 42-, A , thành phần chính của amyloid.Các protein amyloid phong phú nhất trong não là A 40 và A 42;Sự khác biệt duy nhất giữa A 40 và A 42 là sự hiện diện của dư lượng isoleucine và alanine ở đầu C của A 42.Trong các bào quan trên, a được ưu tiên sản xuất dựa trên nhu cầu protein của con đường amyloid và không phải amyloid (con đường bài tiết).
Sự hình thành các oligome A là kết quả của việc giải phóng các loài A khỏi monome, sau đó tập hợp lại để tạo thành các mảng amyloid.Một oligomers là chất độc hại nhất trong tất cả các dẫn xuất amyloid đã biết bằng cách tương tác với tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm, gây ra một loạt các phản ứng tiền viêm, stress oxy hóa và tổn thương ty thể, gây ra quá trình chết theo chương trình của tế bào thần kinh, tăng phosphoryl hóa tau, rối loạn chuyển hóa canxi và gây chết tế bào.Điều này dẫn đến sự trao đổi chất của APP bị suy giảm do các vòng phản hồi gây tổn thương tế bào thần kinh.Echinoside có thể cải thiện các khiếm khuyết về hành vi của chuột mô hình PD do MPTP gây ra và tăng hàm lượng chất chuyển hóa dopamine (DA) 3, 4-axit dihydroxyphenylacetic và axit vanillic trong thể vân
Quá trình chết theo chương trình của tế bào thần kinh hạt tiểu não do kích hoạt caspase-3 và caspase-8;Giảm sự biểu hiện quá mức của biliverdin reductase B ở chuột loại Pd do MPTP gây ra cho thấy rằng echinoside có thể làm giảm sự gia tăng của biliverdin reductase B gây ra bởi stress oxy hóa thông qua tác dụng chống oxy hóa của nó và bảo vệ các tế bào thần kinh dopaminergic khỏi tổn thương do stress oxy hóa.
Nhấn vào đây để tìm hiểu thêm về lợi ích của cistanche
5. Kết luận
Tình trạng thiếu oxy thúc đẩy sự hình thành và tích lũy A , phá vỡ cân bằng nội môi canxi trong tế bào thần kinh não và tế bào hình sao, dẫn đến mất hoặc chết tế bào thần kinh và kích hoạt microglia.Có bằng chứng cho thấy sự phân tách APP làm thay đổi mối quan hệ giữa AD và tình trạng thiếu oxy.Việc cắt APP này dẫn đến việc tích lũy A , đây là yếu tố kích hoạt ban đầu cho AD.Do đó, các hợp chất có khả năng ức chế tình trạng thiếu oxy, đặc biệt là HIF-1 , có thể hứa hẹn trong việc phát triển các liệu pháp điều trị thoái hóa thần kinh.Ngoài ra, echinoside có thể ức chế ít mô hình PD do MPTP gây ra.
Việc giảm các tế bào thần kinh dopaminergic và các chất vận chuyển dopaminergic trong chất đen có thể tăng cường hoạt động của các tế bào thần kinh và các tế bào nuôi dưỡng tế bào thần kinh có nguồn gốc từ các dòng tế bào thần kinh đệm và sự biểu hiện của protein, đồng thời làm giảm mRNA và protein trong quá trình chết theo chương trình cũng như tỷ lệ Bax/Bcl{{0} }.Ngoài ra, echinoside có thể làm tăng đáng kể nồng độ dopamin, DOPAC và HVA trong dịch ngoại bào của 6-hydroxy-dopamine gây ra thể vân chuột trong mô hình PD.Do đó, cistanche tubulosa có thể hứa hẹn điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh như AD.Donepezil và Galanta Ameren là những loại thuốc điển hình để điều trị AD, chỉ có thể ức chế hoặc giảm các triệu chứng của AD chứ không thể chữa khỏi bệnh.Do đó, cần có thêm các thí nghiệm in vitro và in vivo để hiểu đầy đủ vai trò của các enzyme thiếu oxy và IDO đối với echinoside nhằm thiết kế các loại thuốc mới để điều trị ND, chẳng hạn như AD.
