PARP do IFN cảm ứng—Cảm biến axit nucleic ngoại lai?

trừu tượng: Các tế bào đã phát triển các chiến lược khác nhau để đối phó với nhiễm virus. Chìa khóa để bắt đầu phản ứng phòng vệ chống lại vi rút là khả năng phân biệt các phân tử lạ với phân tử của chúng. Một cơ chế trung tâm là sự nhận biết các axit nucleic ngoại lai bởi các protein chủ, từ đó bắt đầu phản ứng miễn dịch hiệu quả. Các thụ thể nhận dạng mẫu cảm nhận axit nucleic đã phát triển, mỗi thụ thể nhắm vào các đặc điểm cụ thể để phân biệt virus với RNA chủ. Chúng được bổ sung bởi một số protein liên kết RNA hỗ trợ cảm nhận các RNA ngoại lai. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy ADP-ribosyltransferase cảm ứng interferon (ARTs; PARP9—PARP15) góp phần bảo vệ miễn dịch và làm suy giảm virus. Tuy nhiên, việc kích hoạt, các mục tiêu tiếp theo và cơ chế can thiệp chính xác vào virus cũng như sự lây lan của chúng vẫn chưa được biết rõ. Nổi tiếng nhất với hoạt động chống vi-rút và vai trò là cảm biến RNA là PARP13. Ngoài ra, PARP9 gần đây đã được mô tả như một cảm biến cho RNA virus. Ở đây chúng ta sẽ thảo luận về những phát hiện gần đây cho thấy rằng một số PARP có chức năng miễn dịch bẩm sinh chống vi-rút. Chúng tôi mở rộng dựa trên những phát hiện này và tích hợp thông tin này vào một khái niệm phác thảo cách các PARP khác nhau có thể hoạt động như các cảm biến của RNA ngoại lai. Chúng tôi suy đoán về những hậu quả có thể xảy ra của việc liên kết RNA liên quan đến hoạt động xúc tác của PARP, tính đặc hiệu của cơ chất và tín hiệu, cùng dẫn đến hoạt động chống vi rút.

cistanche supplement benefits-increase immunity

lợi ích bổ sung cistanche-tăng khả năng miễn dịch

Từ khóa: ADP-ribosyl hóa; MARyl hóa; hydrolase; interferon; tên miền vĩ mô; PARP; virus RNA

Thảo mộc cistanche có tác dụng gì—Chống-viêm

1. Giới thiệu

Để thiết lập phản ứng miễn dịch bẩm sinh đối với virus xâm nhập, các tế bào cần có khả năng phân biệt với tế bào lạ. Điều này được thực hiện một phần nhờ một loạt các protein có khả năng cảm nhận đặc biệt các axit nucleic lạ. Những protein này thuộc về cái gọi là thụ thể nhận dạng mẫu (PRR) nhận biết và liên kết các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMP), bao gồm các axit nucleic liên quan đến mầm bệnh khác nhau [1–3]. Nói chung, khi PAMP liên kết, các PRR này được kích hoạt để kích hoạt các sự kiện báo hiệu xuôi dòng thông qua kích hoạt các yếu tố phiên mã, chẳng hạn như yếu tố điều hòa interferon 3 và 7 (IRF3, IRF7) và yếu tố hạt nhân kappa B (NF-κB). Điều này dẫn đến việc kích hoạt chương trình biểu hiện gen, bao gồm việc tạo ra interferon (IFN) cũng như các gen cytokine khác. IFN hoạt động theo cách cận tiết và tự tiết để tạo ra sự biểu hiện của các gen được kích thích bằng interferon (ISG) nhờ đó trạng thái kháng bệnh được thúc đẩy [1,3]. Các PRR cảm nhận axit nucleic có thể được chia thành hai nhóm, ngăn được sử dụng, cảm biến nội sinh và cảm biến axit nucleic trong tế bào. Một tập hợp con của các thụ thể giống Toll (TLR) thuộc phân nhóm thứ nhất, trong khi nhóm thứ hai bao gồm các thụ thể giống gen I (RIG-I) cảm ứng axit retinoic (RLR), Protein kinase R (PKR), 20 –50 oligoadenylate protein synthetase (OAS1-3), các thụ thể giống miền oligome hóa liên kết với nucleotide (NOD) (NLR), không có trong các thụ thể giống khối u ác tính 2 (AIM2) (ALR) và synthase GMP-AMP tuần hoàn (cGAS) [2 ,4–10]. Ngoài các PRR cổ điển này, một danh sách ngày càng tăng các protein cảm biến axit nucleic hoặc protein phụ kiện đã được mô tả. Chúng bao gồm helicase, ubiquitin ligase và ADP ribosyltransferase, có thể cảm nhận một số axit nucleic nhất định, hỗ trợ hoặc làm trung gian cho việc nhận biết các axit nucleic lạ và tăng tốc tín hiệu xuôi dòng, từ đó góp phần và điều chỉnh phản ứng miễn dịch chống vi rút [11–15]. Được biết đến nhiều nhất với hoạt động liên kết với axit ribonucleic (RNA) của virus là PARP13 [11]. Ngoài ra, PARP9 gần đây đã được xác định là cảm biến của RNA ngoại [15]. Đối với PARP13, liên kết RNA được hỗ trợ bởi các miền ngón tay kẽm, trong khi đối với PARP9, miền macro đã được xác định là mô-đun liên kết RNA của virus. PARP9 và PARP13 thuộc họ adenosine diphosphate (ADP)-ribosyltransferase giống độc tố bạch hầu (ARTD), trong đó một tập hợp nhỏ các protein có liên quan đến khả năng miễn dịch bẩm sinh do khả năng đáp ứng của chúng với IFN (để đọc thêm về PARP dưới dạng ISG, chúng tôi sẽ tham khảo một đánh giá xuất sắc gần đây [16]). Các protein này có chung miền ADP-ribosyltransferase (ART) được bảo tồn, ngoại trừ PARP13, có hoạt động mono-ADP-ribosyl hóa (MARylation). Tất cả các PARP này được đặc trưng bởi một loạt các miền protein bổ sung, trong số đó có các miền macro, miền nhận dạng RNA hoặc ngón tay kẽm. Mặc dù chức năng của các vùng liên quan này phần lớn chưa được biết đến, nhưng nhiều vùng trong số này có liên quan đến sự gắn kết với RNA. Do đó, chúng cung cấp cho các protein này khả năng hoạt động như các cảm biến RNA tương tự như những gì đã được đề xuất cho PARP9 và PARP13 [11,15]. Cùng nhau, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng các PARP cảm ứng IFN hoạt động như các PRR cảm nhận RNA và mở rộng các phương thức liên kết RNA của các PRR cổ điển đã biết liên quan đến tính đặc hiệu của trình tự và/hoặc cấu trúc. Hơn nữa, liên kết RNA có thể điều chỉnh phương thức hoạt động và chức năng của chúng.

2. Cơ quan tiếp nhận mầm bệnh cổ điển

2.1. PRR được ngăn cách

Các thụ thể giống thu phí liên quan đến việc cảm nhận axit nucleic gây bệnh là TLR3 và TLR7- 9 [4,17–19]. Các TLR này được tích hợp vào màng của nội nhũ với ectodomain liên kết với axit nucleic ở đầu N của chúng hướng vào bên trong các túi này [4,17,18]. Liên kết axit nucleic kích thích quá trình thu nhỏ hai TLR, theo đó các quá trình truyền tín hiệu đa dạng được bắt đầu [4]. Do khả năng định vị của chúng, các TLR này có khả năng đáp ứng với các mầm bệnh nội bào hoặc bị thực bào có thể bị phân tách trong ngăn này thông qua hoạt động của các protease và nuclease nội sinh. Kết quả là RNA hoặc axit deoxyribonucleic (DNA) có nguồn gốc từ mầm bệnh được xử lý và tiếp xúc, cung cấp PAMP có thể tương tác với TLR nội sinh [18]. Điều này bắt đầu một làn sóng tín hiệu chống vi-rút đầu tiên [4,18,19]. Để đáp ứng khả năng nhận biết nhiều loại mầm bệnh khác nhau, các TLR này đã phát triển các ưu tiên khác nhau đối với axit nucleic [4,18,19]. TLR3 nhận biết và liên kết các loại RNA sợi đôi dựa trên tương tác tĩnh điện giữa các axit amin tích điện dương như một phần của các đoạn lặp giàu leucine trong ectodomain và xương sống ribose-phosphate tích điện âm của RNA. Sự liên kết xảy ra độc lập với các chuỗi RNA cụ thể [19]. Gần đây, sự kích hoạt của nó bằng các giống lai RNA-DNA có nguồn gốc từ vòng R của tế bào đã được chứng minh, điều này kích thích tín hiệu miễn dịch tiếp theo dẫn đến việc kích hoạt IRF3 đã được chứng minh [20]. Tuy nhiên, cách thức xử lý vòng lặp R được điều chỉnh và cách các giống lai này, ban đầu được tạo ra trong nhân, tiếp cận bào tương hoặc thậm chí có khả năng kích hoạt thụ thể nội sinh này vẫn chưa rõ ràng. Điều đáng chú ý là các trình tự hình thành R-Loop cũng đã được xác định trong số các loại virus, nhưng liệu chúng có thực sự hình thành cấu trúc R-Loop và có thể kích hoạt kích hoạt TLR3 hay không cần phải được nghiên cứu [21]. TLR7 và TLR8, có liên quan chặt chẽ với nhau, cảm nhận các sản phẩm phân hủy RNA và RNA chuỗi đơn. Cả TLR7 và TLR8 đều chứa hai mô-đun liên kết RNA, trong đó mô-đun đầu tiên nhận ra guanosine hoặc uridine đơn lẻ, trong khi mô-đun thứ hai đã được chứng minh là có vai trò trung gian cho một số tính đặc hiệu của trình tự. TLR7 ưu tiên liên kết các memer polyU 3-, trong khi TLR8 cảm nhận các oligoribonucleotide UG/UUG [22,23]. Ngược lại, TLR9 đã được chứng minh là có khả năng liên kết với DNA chứa họa tiết CpG chuỗi đơn [4,18].

Desert ginseng—Improve immunity (13)

lợi ích bổ sung cistanche-làm thế nào để tăng cường hệ thống miễn dịch

2.2. PRR tế bào học

Các cảm biến chính của axit nucleic của virus trong tế bào chất, hiện diện khi nhiễm virus, là RLR [2,7,24]. Thành viên cùng tên của các thụ thể tế bào này là RIG-I. Các thành viên bổ sung bao gồm gen liên kết phân biệt khối u ác tính 5 (MDA5) và phòng thí nghiệm Di truyền và sinh lý học 2 (LGP2). Tất cả ba protein đều có chung một tổ chức miền tương tự với miền RNA-helicase trung tâm phối hợp với miền đầu C (CTD) của chúng làm trung gian liên kết RNA [2,7,24]. Ngược lại với LGP2, RIG-I và MDA5 chia sẻ hai miền tuyển dụng và kích hoạt caspase (CARD) tại đầu N của chúng để kích hoạt các sự kiện báo hiệu xuôi dòng [2,7]. Trong trường hợp RIG-I, các CARD này được liên kết nội phân tử bởi miền helicase và CTD, tạo ra cấu trúc khép kín của protein và do đó ngăn chặn tín hiệu xuôi dòng khi không có phối tử [7,25]. Sự nhận biết axit nucleic đòi hỏi phải thủy phân ATP bằng RIG-I và gây ra sự thay đổi thành cấu trúc mở và quá trình oligome hóa nó. Điều này cho phép phần liên kết RNA với axit nucleic tương tác chặt chẽ hơn trong khi CARD được giải phóng để tương tác với bộ tương tác ty thể của tín hiệu virus (MAVS) để truyền tín hiệu xuôi dòng [7,24]. Trạng thái tự ức chế này được hiển thị cho RIG-I không xảy ra đối với MDA5. Thay vào đó, MDA5 thể hiện một cấu trúc mở, linh hoạt và do đó không bị hạn chế. Điều này đòi hỏi phải truyền tín hiệu xuôi dòng khi MDA5 biểu hiện quá mức khi không có phối tử RNA [26–28]. Do thiếu CARD, LGP2 không thể bắt đầu truyền tín hiệu trực tiếp xuống thông qua MAVS. Nhưng nó dường như hoạt động như một bộ điều biến tín hiệu MDA5. Ở mức protein thấp, LGP2 tăng tốc và ổn định tương tác MDA5-RNA, trong khi mức LGP2 cao dẫn đến ức chế MDA5 [27,29,30]. Đối với cả ba thành viên họ này, việc nhận biết axit nucleic được tạo điều kiện thuận lợi nhờ miền helicase trung tâm và CTD [2,7,24]. Các miền protein này tạo điều kiện thuận lợi cho việc quét các đặc điểm sinh hóa nằm ở đầu 50 của phân tử RNA. Mặc dù chia sẻ các miền helicase và CTD tương đương, RIG-I và MDA5 cảm nhận được các đặc điểm hơi khác nhau trong RNA [31]. RIG-I ưu tiên các RNA chuỗi kép (ds) hoặc ssRNA ngắn hơn và được kích hoạt bởi 5 0 -PPP-dsRNA hoặc 50 -pp-dsRNA, trong khi 50 RNA đơn phospho hóa không bị RIG-I phát hiện [32]. Hơn nữa, các RNA được làm giàu ở các vùng poly-U/UC hoặc AU cũng như các RNA virus hình tròn được RIG-I công nhận [33–35]. Việc liên kết với các RNA tròn được đề xuất thông qua các đặc điểm cấu trúc RNA hoặc thông qua các protein liên kết RNA phụ kiện cần được xác định [33]. MDA5 ưu tiên liên kết với các dsRNA dài và vùng giàu AU [28,36,37]. LGP2 đã được chứng minh là có khả năng phát hiện nhiều loại RNA khác nhau. Trạng thái phosphoryl hóa ở đầu 50-cũng như độ dài của RNA dường như không ảnh hưởng đến sự nhận biết và liên kết của LGP2 [38,39]. Cảm biến RNA bằng các protein họ PKR hoặc OAS 1–3 cũng được biết là góp phần vào phản ứng phòng vệ chống vi-rút [9,10]. PKR nhận biết các phân tử DSRNA dài hơn 30 bp theo kiểu không phụ thuộc vào nắp [40], nhưng ssRNA và liên kết 5'-PPP-RNA có cấu trúc đã được mô tả [41,42]. Việc liên kết được tạo điều kiện thuận lợi bởi hai miền liên kết RNA song song nằm ở nửa đầu N của nó, khi liên kết RNA sẽ bắt đầu quá trình giảm thiểu PKR và kích hoạt kinase sau đó [43]. OAS1-3 liên kết với DSRNA [10,44–46]. Khi liên kết với DSRNA, OAS1-3 tổng hợp 20 –50 oligoadenylate liên kết với phosphodiester, hoạt động như chất truyền tin thứ hai để kích hoạt quá trình dime hóa và lần lượt kích hoạt Ribonuclease (RNase) L và do đó phân tách RNA [10,47]. Các đoạn RNA bị cắt có tác dụng khuếch đại tín hiệu kháng virus khi chúng được PRR cảm nhận [9]. Một tuyến phòng thủ miễn dịch bổ sung được hiển thị bởi NLR và ALR [1,6,48]. Sau khi kích hoạt, một số NLR và ALR đã được chứng minh là có khả năng bắt đầu quá trình lắp ráp cái gọi là inflammasome, phức hợp enzyme đa protein trong đó chúng oligome hóa và liên kết với các miền CARD (ASC) có chứa protein giống hạt đốm liên quan đến apoptosis để điều hòa quá trình kích hoạt phân giải protein của caspase -1. Điều này lại cho phép các cytokine như Interleukin 1 (IL-1 ) và IL{108}} trưởng thành, từ đó góp phần tạo ra phản ứng miễn dịch chống vi-rút. Trong số các NLR, NLRP3 đã được chứng minh là có thể được kích hoạt bởi nhiều loại RNA khác nhau [8,49]. Tuy nhiên, sự tương tác trực tiếp với RNA chưa được chứng minh. Thay vào đó, NLRP3 lắp ráp với các protein phụ kiện, trong số đó có helicase RNA DExD/H-box hoặc dây chằng TRIM ubiquitin, đã được chứng minh là có khả năng cảm nhận RNA và sau đó kích hoạt hồng cầu [8,49]. Ngược lại với NLRP3, AIM2 với tư cách là đại diện của ALR được kích hoạt bởi DNA [6,48,50].

Ngoài AIM2, cGAS còn hoạt động như một cảm biến tế bào học của DNA [5]. Sự kích hoạt hoàn toàn cGAS xảy ra khi liên kết với các phân tử DNA dài hơn. Những điều này cho phép thu nhỏ cGAS, điều kiện tiên quyết để kích hoạt hoàn toàn. Tuy nhiên, cGAS đã được chứng minh là có khả năng nhận biết nhiều loại phân tử DNA, trong số đó có dsDNA, ssDNA cung cấp các cấu trúc thứ cấp tạo ra dsDNA hoặc các dạng lai RNA-DNA (ví dụ: có nguồn gốc từ các vòng R). Sau khi liên kết, tín hiệu được truyền đi thông qua kích hoạt qua trung gian cGAMP của chất kích thích gen interferon (STING), dẫn đến kích hoạt IRF3 [5]. Do đó, cGAS có thể được kích hoạt bởi DNA gây bệnh cũng như DNA của tế bào, ví dụ như để đáp ứng với DNA tế bào do sự phân chia sai của nhiễm sắc thể, vi nhân và sự phá vỡ DNA [51]. Bên cạnh các PRR cổ điển này, một số yếu tố vật chủ bổ sung đã được xác định đóng vai trò là cảm biến đối với axit nucleic ngoại lai, trong số đó có helicase hộp DExD/H, dây chằng ubiquitin họ mô-đun ba bên (TRIM) và ngày càng nhiều protein liên kết RNA bổ sung [12– 14,52,53]. Ngoài ra, họ thụ thể nhặt rác rất không đồng nhất có liên quan đến khả năng miễn dịch bẩm sinh và một số thành viên đã được chứng minh là có khả năng liên kết với các axit nucleic lạ [54]. Đối với một số protein gắn với RNA này, chức năng giàn giáo đã được đề cập [3,5,12]. Chúng cảm nhận và liên kết RNA ngoại lai, đồng thời trình bày nó với RLR, từ đó góp phần và khuếch đại tín hiệu kháng vi-rút [3,5,12].

cistanche benefits for men-strengthen immune system

lợi ích cistanche cho nam giới - tăng cường hệ thống miễn dịch

Nhấn vào đây để xem các sản phẩm Tăng cường miễn dịch Cistanche

【Hỏi thêm] Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3. PARP13—Cảm biến RNA của virus

Một trong những protein khung được đề cập ở trên, có liên quan đến phản ứng miễn dịch bẩm sinh, là protein ngón tay kẽm chống vi rút (ZAP), còn được gọi là PARP13 (Hình 1). Mặc dù nó không có hoạt tính xúc tác nhưng nó được biết đến với hoạt tính chống vi rút hiệu quả [11]. PARP13 tồn tại ở bốn dạng đồng phân khác nhau, phát sinh từ quá trình ghép nối và polyadenylation thay thế [11,16]. Hai dạng đồng phân được nghiên cứu tốt nhất là PARP13.1 (ZAPL) và PARP13.2 (ZAPS), loại sau thiếu miền giống PARP [11]. Trong khi PARP13.1 dường như được biểu hiện một cách cấu thành thì PARP13.2 được tạo ra khi truyền tín hiệu interferon [55]. Sự tương tác với 30 vùng chưa được dịch mã (30 UTR) của RNA thông tin interferon (mRNA) đã được mô tả cho PARP13.2, do đó được coi là có liên quan đến phản ứng phản hồi tiêu cực đối với tín hiệu IFN [55]. Điều thú vị là, PARP13.2 được phát hiện là tập trung vào RIG-I khi được kích thích bằng 50 -RNA chuỗi kép PPP (dsRNA) và dường như đóng vai trò thúc đẩy sản xuất interferon [56]. Tất cả các dạng đồng phân của PARP13 đều có miền liên kết RNA (RBD) bao gồm bốn họa tiết ngón tay kẽm CH (ZnF), trong đó thứ hai được biết đến với túi liên kết kỵ nước có ái lực cao với CpG-dinucleotide [11,57]. Các ZnF khác thể hiện ái lực yếu với RNA có trình tự chưa biết [11]. PARP13 có thể thu nhỏ và thậm chí đa biến PARP13 trên RNA mục tiêu đã được đề xuất để bảo vệ hiệu quả chống lại mầm bệnh [11]. Gần đây, sàng lọc tương tác RNA của hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng do vi rút Corona loại 2 (SARS-CoV-2) đã xác định PARP13, cũng như đồng yếu tố TRIM25 của nó, để liên kết trực tiếp với RNA vi rút [58]. Sau biểu hiện ngoài tử cung của PARP13.1 và PARP13.2, PARP13.2 chứ không phải PARP13.1 dường như có tác dụng kháng vi-rút, bằng chứng là việc giảm đáng kể protein phi cấu trúc 12 (nsP12) của SARS-CoV-2 Mức RNA, mã hóa RNA polymerase phụ thuộc RNA của virus [58]. Ngược lại, Nchioua và các đồng nghiệp đã báo cáo mức độ giảm tích lũy RNA có chiều dài đầy đủ của SARS-CoV-2 chỉ trong các thí nghiệm có độ chính xác quá cao PARP13.1 [59]. Tuy nhiên, đối với cả hai dạng đồng phân, người ta đã quan sát thấy sự giảm nồng độ RNA của protein gai và nucleocapsid cấu trúc SARS-CoV{66}} [59]. Sự khác biệt trong quá trình định vị tế bào có thể giải thích cho những phát hiện này, vì PARP13.2 có sự phân bố tế bào chất lan tỏa, trong khi PARP13.1 có thể được S-farnesylat hóa, định vị nó thành nội nhũ hoặc mạng lưới nội chất (ER) [11]. SARS-CoV-2 hình thành các túi màng đôi có nguồn gốc từ ER để sao chép [60]. Thật vậy, sau đó người ta đã chứng minh rằng S-farnesylation của PARP13.1 là cần thiết để làm suy giảm SARS-CoV-2 [61]. Hoạt tính kháng vi-rút cũng đã được mô tả chống lại vi-rút cúm A (IAV). Trong khi PARP13.1 dường như điều chỉnh sự biểu hiện protein của virus thì PARP13.2 được mô tả là nhắm mục tiêu trực tiếp vào RNA IAV [11,62]. Liu và các đồng nghiệp đã báo cáo rằng PARP13.1 thúc đẩy quá trình poly-ADP-ribosyl hóa (PARylation) của protein IAV polymerase, dẫn đến sự phổ biến và thoái hóa sau đó của chúng [62].

Tuy nhiên, vì PARP13 không có hoạt động xúc tác được báo cáo nên một protein ribosyl hóa ADP khác cần tham gia vào quá trình này. Đồng dạng ngắn hơn, PARP13.2, có thể liên kết với mRNA RNA polymerase 2 (PB2) cơ bản của IAV và dẫn đến sự thoái hóa cũng như ngăn chặn sự dịch mã của nó [63]. Quá trình này bị chống lại bởi protein phi cấu trúc 1 (NS1) của IAV, được phát hiện là có tác dụng ngăn chặn sự liên kết RNA của virus bởi PARP13.2 [63]. Điều thú vị là, mRNA NS1 dường như không bị ảnh hưởng bởi PARP13.2 [63]. Có khả năng, điều này có thể là do các cấu trúc thứ cấp trong RNA NS1, đã được chứng minh là tạo thành các kẹp tóc dẫn đến phần lớn RNA này bị chuỗi kép [64]. Một loại vi rút khác bị hạn chế bởi PARP13 là các alphavirus như vi rút Sindbis, được PARP13.1 nhắm đến trong các hạt gây căng thẳng (SG) [55]. Gần đây, trong các thí nghiệm kết tinh, các nhóm khác nhau đã phát hiện thấy túi WWE2 của PARP13 có thể liên kết với một nửa ADP-ribose (ADPr) của chuỗi poly-ADP-ribose (PAR) [65,66]. Xue và các đồng nghiệp cũng xác nhận những kết quả này trong ống nghiệm và tiết lộ vai trò thiết yếu của hai axit amin trong vùng WWE2 là W611 và Q668 đối với sự liên kết này. Hơn nữa, họ đã chứng minh rằng ZnF5, WWE1 và WWE2 của PARP13 kết hợp để tạo thành một miền mà họ gọi là miền trung tâm (CD) và CD này liên kết với PAR trong các tế bào. Đồng dạng dài của PARP13, PARP13.1, cũng được chứng minh là có khả năng liên kết PAR trong các tế bào, mặc dù không hiệu quả bằng CD bị cô lập [66]. Liên kết này đóng một vai trò quan trọng trong các hạt ứng suất (SG), trong đó liên kết PAR là điều kiện tiên quyết để tái bản địa hóa PARP13-CD và PARP13.1 [66]. Ngoài ra, sự suy giảm đột biến của PARP13.1 liên kết với PAR đã được phát hiện là làm giảm hoạt động chống vi-rút của nó [66]. Việc định vị các hạt ứng suất cũng đã được mô tả cho PARP13.2, ngày càng bị PARy hóa khi bị ứng suất [67]. Do đó, các hạt ứng suất (SG) cho phép tích lũy RNA, PAR và PARP13 [66,68]. Việc phân cụm có góp phần vào hoạt động chống vi-rút của PARP13 hay không, cụ thể là thúc đẩy sự thoái hóa RNA hoặc ức chế dịch mã sẽ cần phải được giải quyết. Điều đáng nói là, các protein PARP bổ sung tương tự PARP13 đã được chứng minh là có liên quan đến SG, cho thấy hành động phối hợp hoặc vai trò hiệp đồng của PARP trong việc hình thành và/hoặc chức năng SG. Chỉ ra một hướng tương tự là phát hiện rằng PARP13, mặc dù thiếu hoạt động xúc tác, nhưng lại bị ADP-ribosyl hóa và do đó phải tương tác chặt chẽ với các enzyme PARP khác [67]. Quá trình ribosyl hóa ADP này có thể kiểm soát chức năng PARP13, ví dụ như được hiển thị cho PARP7, MARylates dư lượng cysteine trong ZnFs, do đó cản trở khả năng PARP13 tương tác với RNA [16]. Chúng tôi mong đợi có nhiều tương tác bổ sung giữa các protein PARP cũng như các PRR khác và tác nhân tác động ở hạ lưu. Do đó, làm thế nào PARP phối hợp để nhận biết hiệu quả axit nucleic và bảo vệ chống lại mầm bệnh là những câu hỏi thú vị trong lĩnh vực bảo vệ miễn dịch bẩm sinh.

4. Phân lớp PARP do IFN quản lý

4.1. Gia đình PARP

Dựa trên tổ chức miền và phân tích cấu trúc, PARP13 được gán cho họ ADP-ribosyltransferases giống độc tố bạch hầu (ARTD), tổng cộng bao gồm 17 thành viên [69–71]. Tất cả chúng đều có chung một miền ART được bảo tồn cao, ngoại trừ PARP13 cho phép các protein này xúc tác cho quá trình ribosyl hóa ADP. ADP-ribosyl hóa là một biến đổi hậu dịch mã thuận nghịch (PTM), được đặc trưng bằng việc bổ sung một hoặc một số gốc ADP-ribose vào cơ chất [70]. Một phần dựa vào thành phần axit amin của các enzyme riêng lẻ bộ ba xúc tác có thể xúc tác cho quá trình PARylation (PARP1, PARP2, TNKS1 và TNKS2) hoặc MARylation (PARP3, PARP4, PARP7-PARP12, PARP14-PARP16 ) [70,72]. Để làm như vậy, họ tiêu thụ nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) làm đồng yếu tố và chuyển ADP-ribose, một nửa đơn lẻ (MARylation) hoặc trong một quá trình lặp lại (PARylation) nhiều đơn vị với việc giải phóng nicotinamide [70]. PARP13 là thành viên duy nhất trong họ thiếu hoạt động ribosyl hóa ADP do không có khả năng liên kết NAD+ đúng cách [73]. Sau đây, chúng tôi sẽ tập trung vào các PARP phản ứng với interferon (PARP9-15; Hình 1) [16], MARylation và khả năng cảm nhận axit nucleic (tiềm năng) của tập hợp con PARP này.

4.2. Quy định và tuyên truyền MARyl hóa

Giống như các PTM khác, MARylation cần được đọc và truyền tín hiệu. Các miền macro 2 và 3 của PARP14 đã được xác định là độc giả của MARylation [70,74,75]. Hơn nữa, MARylation hiển thị PTM có thể đảo ngược hoàn toàn được kích hoạt bởi hoạt động thủy phân mà một số tên miền macro sở hữu [70]. Các bộ xóa di động của MARylation bao gồm MacroD1, MacroD2 và TARG1. Khử MARylation được kích hoạt bởi tên miền macro đang hoạt động của họ [70]. Vùng nếp gấp miền vĩ mô được bảo tồn cao ở tất cả các loài sinh vật và được nhúng vào các protein phi cấu trúc của một số virus RNA chuỗi đơn (+) ss có ý nghĩa tích cực [16,76,77]. Việc tạo ra PARP MARylating bằng hệ thống IFN bẩm sinh kết hợp với khả năng của một số tên miền macro virus hoàn nguyên MARylation cho thấy vai trò chống vi-rút của PARP cảm ứng IFN. Hơn nữa, người ta đã chứng minh rằng PARP đã phát triển dưới sự chọn lọc tích cực mạnh mẽ, ngoài ra còn chỉ ra chức năng của khả năng miễn dịch bẩm sinh [78,79]. Tuy nhiên, những hiểu biết sâu sắc về cơ chế và chức năng chính xác của PARP cảm ứng IFN vẫn còn khó nắm bắt. Một khả năng là PARP cảm ứng bằng IFN có thể góp phần tạo ra phản ứng chống vi-rút là bằng cách nhận biết các axit nucleic ngoại lai. Như đã nêu trước đây, các protein tiếp hợp như helicase hộp DExD/H hoặc PARP13 có thể đóng vai trò là giàn giáo đưa axit nucleic và protein tác động đến gần nhau. Tương tự, PARP phản ứng IFN có thể hoạt động như giàn giáo do đó hỗ trợ nhận dạng RNA bởi một trong các PRR cổ điển. Trên hết, hoạt động MARylation của chúng có thể bổ sung thêm một mức độ điều chỉnh khác để tinh chỉnh phản ứng miễn dịch bẩm sinh. Có những dấu hiệu cho thấy sự hiện diện của RNA virus có thể kích hoạt hoạt động MARylation của các enzyme này [80,81]. Yêu cầu rằng liên kết RNA xác định hoạt động xúc tác, nó cũng có thể cho phép chuyển hướng hoạt động xúc tác sang các chất nền riêng biệt. Đây có thể là cả yếu tố virus và vật chủ. Hơn nữa, tính đặc hiệu bị thay đổi cũng có thể ảnh hưởng đến sự ổn định của protein, ví dụ bằng cách giảm quá trình tự động hóa, do đó mang lại sự ổn định của một số enzyme PARP [82]. Ngoài ra, RNA virus có thể đại diện cho chất nền cho MARylation, vì RNA đã được xác định là MARylation cả in vitro và trong tế bào [83,84].

4.3. Tổ chức miền của PARP do IFN quản lý

Đáng lưu ý là các PARP đáp ứng IFN đều hiển thị miền và họa tiết có khả năng liên quan đến liên kết axit nucleic (Hình 1).

Hình 1. Kiến trúc miền của PARP đáp ứng IFN. Tất cả các thành viên họ PARP đáp ứng IFN đều chứa miền ADP-ribosyltransferase (ART) được bảo tồn tại đầu C của chúng. Ngoại trừ PARP13, miền ART của các PARP khác có hoạt động MARylation [72,73]. PARP9, PARP14 và PARP15 chứa các lặp lại miền macro (MD), 2 lặp lại như trong trường hợp PARP9 và PARP15 Hình 1. Kiến trúc miền của PARP đáp ứng IFN. Tất cả các thành viên họ PARP đáp ứng IFN đều chứa miền ADP-ribosyltransferase (ART) được bảo tồn tại đầu C của chúng. Ngoại trừ PARP13, miền ART của các PARP khác có hoạt động MARylation [72,73]. PARP9, PARP14 và PARP15 chứa các lặp lại tên miền macro (MD), 2 như trong trường hợp PARP9 và PARP15 hoặc 3 như đã thấy trong PARP14. Ngoài ba miền macro, PARP14 còn được trang bị hai mô-đun nhận dạng RNA (RRM) tại đầu N của nó, được biết là trung gian liên kết RNA. Tương tự, PARP10 mang hai RRM ở đầu N của nó. PARP11-PARP14 chứa một (PARP11, PARP14) hoặc hai mô-đun WWE (PARP12, PARP13), được biết là hỗ trợ liên kết poly-ADP-ribose. Cả PARP12 và PARP13 ở đầu N đều chứa các miền liên kết DNA giống như Winged-Helix (WH-l), theo sau là năm họa tiết ngón tay kẽm (ZF), được biết là trung gian liên kết với axit nucleic. PARP10 là duy nhất, vì nó là thành viên duy nhất trong gia đình được trang bị họa tiết tương tác ubiquitin (UIM), trong đó nó mang ba họa tiết ở nửa đầu C (Được tạo bằng BioRender.com).

PARP12 giống với cấu trúc miền tổng thể của PARP13 và tương tự được trang bị một số ZnF. Các miền này được mô tả rõ ràng là các mô-đun liên kết axit nucleic, cùng với các chức năng khác và liên quan rộng rãi đến các tương tác giữa vật chủ và mầm bệnh [85]. Điều này đặt ra câu hỏi về việc (các) chức năng nào có thể được gán cho ZnF của PARP12 và liệu những chức năng này có liên quan đến cảm biến RNA hay không. Có bằng chứng tích lũy cho thấy các tên miền vĩ mô đại diện cho một mô-đun liên kết axit nucleic bổ sung. Gần đây, PARP9 đã được chứng minh là có khả năng liên kết với RNA virus qua trung gian macrodomain đầu tiên của nó [15]. Khả năng liên kết với RNA cũng đã được chứng minh đối với TARG1 [86]. Miền macro với vai trò là mô-đun liên kết cho axit nucleic cũng đã được thiết lập từ những phát hiện với một số miền macro (MD) của virus. VMD của vi rút Chikungunya (CHIKV) hoặc vi rút viêm não Venezuela (VEEV) đã được chứng minh là có khả năng liên kết với ssRNA [87], trong khi vMD thứ hai và thứ ba (các miền duy nhất của SARS, SUD) của SARS-Coronavirus đã được chứng minh là có thể liên kết với G-quadruplexes [88,89]. Ngoài PARP9, PARP14 và PARP15 thuộc về PARP được kích thích bằng IFN có chứa tên miền macro. Trong khi PARP14 macro2 và macro3 cũng như PARP15 macro2 đã được xác định là liên kết với MAR [75,90], chức năng của miền macro đầu tiên trong cả hai protein vẫn còn khó nắm bắt. Tuy nhiên, dựa trên so sánh trình tự, chúng có liên quan chặt chẽ hơn về mặt phát sinh gen với các miền vĩ mô thủy phân được mã hóa bởi virus ssRNA, có thể cho phép chúng đưa ra khả năng liên kết RNA (Hình 2). Ngoài các miền macro, PARP14 còn hiển thị hai mô-đun nhận dạng RNA (RRM) gần đầu N của nó, được phân tách bằng một vùng rối loạn nội tại (IDR, theo phân tích trình tự axit amin sử dụng PONDR) từ các miền chức năng khác của nó. Đây cũng là trường hợp của PARP10 (phân tích của PONDR) (Hình 1). RRM cũng như IDR riêng lẻ hoặc phối hợp có thể điều hòa liên kết RNA [91–93]. Nói chung, nhiều RRM hoạt động song song do đó tạo điều kiện thuận lợi cho việc liên kết RNA thích hợp và mang lại tính đặc hiệu cho RNA [94]. Sẽ rất đáng quan tâm khi đánh giá các chế độ liên kết axit nucleic của tập hợp con PARP này. Những miền này có thực sự cảm nhận được các axit nucleic lạ để góp phần tạo ra phản ứng chống vi-rút mạnh mẽ không?

4.4. PARP do IFN quy định là yếu tố hạn chế máy chủ

Như đã nêu, PARP12 sở hữu một tổ chức miền tương tự như PARP13 nhưng miền ART của nó hiển thị hoạt động enzyme [16] (Hình 1). Mặc dù PARP13 đã được biết đến với vai trò là PRR trong phản ứng miễn dịch bẩm sinh, nhưng chức năng tương tự có thể được đưa ra cho PARP12 [11,96]. Tuy nhiên, cho đến nay, liên kết RNA PARP12 vẫn chưa được xác nhận bằng thực nghiệm, nhưng có bằng chứng cho thấy PARP12 được tuyển dụng vào SG [67,97,98]. SG là các chất ngưng tụ được làm giàu trong mRNA do các phức hợp dịch mã bị đình trệ phụ thuộc vào ứng suất và PAR [67,99]. Việc bản địa hóa PARP12 thành các chất ngưng tụ này phụ thuộc vào các miền ZnF và WWE của nó, cho thấy rằng khả năng liên kết tiềm năng cả RNA và PAR đã kích thích PARP12 bản địa hóa thành SG [97,98]. Điều đáng lưu ý là, giống như liên kết RNA, liên kết PAR theo miền WWE của PARP12 chưa được xác thực bằng thực nghiệm. Vai trò chức năng của PARP12 trong các hạt sinh học SG vẫn chưa được tìm thấy, nhưng vì SG được thảo luận như một phản ứng đầu tiên đối với nhiễm vi-rút, nên việc điều chỉnh và/hoặc điều chế các chất ngưng tụ này có thể là một phương thức hoạt động chống vi-rút của PARP12 [100 ]. Điều đáng nói là ngoài PARP13 và PARP12, PARP14 và PARP15 cũng đã được xác định là protein SG, ít nhất là khi được biểu hiện quá mức [67]. Sẽ rất thú vị khi phân tích xem liệu PARP12, tương tự như PARP13, có điều chỉnh quá trình luân chuyển và/hoặc dịch mã RNA hay không và liệu điều này có bị hạn chế đối với RNA của virus hay cũng có thể liên quan đến các mRNA chủ trong các tế bào bị nhiễm bệnh và do đó bị căng thẳng. Một dòng bằng chứng bổ sung cho thấy PARP12 là protein gắn với RNA được suy ra từ nghiên cứu gần đây về SARS-CoV-2. Việc xác định các yếu tố vật chủ tương tác với bộ gen RNA của SARS-CoV-2 cho thấy PARP12 và PARP13 là các protein tương tác [58,101].

Thật vậy, PARP12 đã được xác định là yếu tố hạn chế đối với một số loại vi-rút [81,102,103]. Một cơ chế tiềm năng đang được thảo luận là hạn chế sự sao chép của alphavirus bằng cách điều chỉnh dịch mã tế bào [102]. Khi bị nhiễm VEEV, PARP12 dường như phức tạp với các ribosome và một số protein được biết là có vai trò dịch mã [102]. Điều này cũng có thể cung cấp một liên kết đến sinh học SG và/hoặc sự điều chế các chất ngưng tụ này khi chúng được làm giàu trong các phức hợp dịch mã bị đình trệ [100]. Ngoài ra, PARP12 trên thực tế còn hạn chế sự sao chép của vi rút Zalo (ZIKV) khi tương tác với PARP11 thông qua các miền WWE của họ [104,105]. Ở đây, tác động hạn chế được thực hiện qua trung gian bằng cách thúc đẩy PARyl hóa các protein phi cấu trúc của virus NS1 và NS3 nhắm vào chúng để làm thoái hóa proteasomal [104,105]. Điều này giống với phương thức hoạt động được hiển thị cho PARP13.1 liên quan đến các protein IAV được PAR mồi cho sự thoái hóa proteasomal [62]. Một lần nữa, có lẽ các enzyme PARP khác cũng tham gia vào quá trình này, vì PARyl hóa không được xúc tác bởi PARP12 hay PARP11 [72]. PARP11 đã được xác định là bộ điều chỉnh tín hiệu IFN. Nó đã được chứng minh là xúc tác cho quá trình MARylation của -TrcP, một ligase ubiquitin E3. Điều này dẫn đến sự phổ biến và luân chuyển tiếp theo của IFN / thụ thể 1 (IFNAR1) cho thấy khả năng kiểm soát phản hồi tín hiệu IFN của PARP11 [106]. PARP9, cùng với PARP14 và PARP15, là một trong những PARP chứa tên miền macro [16] (Hình 1). Tuy nhiên, cho đến nay, nó vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn về PARP9, liệu nó có hoạt động ribosyl hóa ADP hay không [16]. Các miền macro PARP9 đã được xác định để liên kết PAR cho phép tập trung PARP9 với enzyme PARylating PARP1 khi DNA bị phá hủy [107,108]. Hơn nữa, vai trò chống vi-rút của PARP9 đã được thảo luận. Trong các tế bào đuôi gai, cúm A, một loại virus RNA chuỗi nhỏ, gây ra biểu hiện PARP9 [15]. Hơn nữa, Xing và các đồng nghiệp đã báo cáo tác dụng bảo vệ của PARP9 chống lại vi rút viêm miệng mụn nước do vi rút RNA cực cảm và nhiễm vi rút reovirus dsRNA ở chuột, trong khi tác dụng này không xảy ra với vi rút DNA Herpes simplex loại 1 (HSV-1 ) [15]. Họ nhận thấy miền vĩ mô đầu tiên của PARP9 rất cần thiết cho sự liên kết của DSRNA của virus, từ 1100 cặp bazơ (bp) đến 1400 bp (Bảng 1). Hơn nữa, PARP9 góp phần đáng kể vào việc sản xuất IFN loại I bằng cách kích hoạt đường dẫn tín hiệu phosphoinositide-3-kinase/protein kinase B (PI3K/AKT) [15]. Tuy nhiên, đối với nhiều quy trình, PARP9 tạo thành một dị vòng với E3 ubiquitin ligase xóa E3 ubiquitin ligase L (DTX3L). Chúng cùng nhau đóng một vai trò trong việc sửa chữa tổn thương DNA và bảo vệ chống vi-rút [15,108]. Chất dị vòng DTX3L/PARP9 có khả năng MARylat hóa ubiquitin có chọn lọc [108]. Các tác giả cho rằng sự sửa đổi này phụ thuộc vào hoạt động xúc tác của PARP9 [108]. Russo và các đồng nghiệp đã phát hiện ra rằng dị vòng DTX3L/PARP9 đóng vai trò trung tâm trong quá trình ribosyl hóa ADP gây ra khi tạo ra ISG. Điều này dường như độc lập với chính hoạt động PARP9, cho thấy khả năng xảy ra nhiễu xuyên âm với các PARP MARylating khác hoặc hoạt động phối hợp của các protein này. Sự gia tăng MARylation tổng thể bị đảo ngược bởi hoạt động hydrolase của SARS-CoV-2 nsP3 macrodomain1 [109,110]. Vào năm 2016, Iwata và các đồng nghiệp đã phát hiện ra bộ chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt phiên mã 1 (STAT1) và STAT6 được ribosyl hóa ADP trong ống nghiệm bởi PARP14, một quá trình bị PARP9 ngăn chặn. Họ còn tuyên bố rằng quá trình phosphoryl hóa STAT1 bị ức chế bởi quá trình ribosyl hóa STAT1 ADP qua trung gian PARP14 [111]. Ngoài ra, vai trò chống viêm của PARP14 trong đại thực bào, thúc đẩy phản ứng interleukin (IL)-4 và ức chế phản ứng do IFN gây ra, đã được quan sát thấy [111]. Mặc dù công việc này đã nhận được sự chỉ trích mạnh mẽ [112], nhưng ít nhất tương tác PARP{102}}PARP14 đã được các nhóm khác xác nhận trong các thử nghiệm đồng kích thích miễn dịch [113]. Grunewald và các đồng nghiệp đề xuất rằng PARP14 có thể điều chỉnh cả phản ứng IFN, phụ thuộc vào quá trình ribosyl hóa ADP, nhưng cũng độc lập với hoạt động xúc tác của nó [114]. Hơn nữa, họ đã quan sát thấy sự nhân lên của virus của virus viêm gan chuột (MHV) trong các thí nghiệm ức chế và tiêu diệt Parp14, cho thấy khả năng kháng virus của PARP14 [114]. Trong các thí nghiệm liên kết ngang và tinh chế pha rắn (VIR-CLASP) đối với virus Chikungunya (CHIKV), PARP14 và PARP9 được xác định là chất tương tác CHIKV-RNA [115]. Ngược lại, màn hình dành cho những người tương tác của bộ gen IAV không tiết lộ sự tương tác của bất kỳ mono-ARTD nào [115]. PARP14 có ba miền macro và macro2 và macro3 đã được báo cáo là liên kết với MARylation PARP10 nhưng dường như thiếu hoạt động hydrolase và do đó được coi là độc giả của MARylation [75]. Điều thú vị là, miền macro PARP141 đã được mô tả là giống, ít nhất là ở cấp độ trình tự, miền macro SARS-CoV-2 (Hình 2) [116,117]. PARP14 là enzyme PARP lớn nhất và có mô-đun nhận dạng RNA (RRM) ở đầu N của nó, theo sau là một vùng rối loạn nội tại dài, chức năng của nó vẫn chưa được biết rõ [118]. PARP14 liên kết với 3'UTR của yếu tố mô mRNA phối hợp với tristetraprolin (TTP) khi kích thích Lipopolysaccharide (LPS) (Bảng 1) [119]. Tuy nhiên, miền nào của PARP14 có liên quan đến tương tác này hoặc liệu quá trình ribosyl hóa ADP qua trung gian PARP có góp phần vào tương tác này hay không vẫn chưa được xác định [119]. Sự liên kết axit nucleic của PARP14 cũng đã được Riley và các đồng nghiệp báo cáo, họ đã tìm thấy hai mô típ DNA giả định được PARP14 công nhận (Bảng 1). Những họa tiết này hiện diện trong vùng quảng bá của interleukin-4 (Il-4) và Il-5 và PARP14 dường như có vai trò trong việc biểu hiện các cytokine T trợ giúp loại 2 (Th2) [ 120]. Điều này còn được hỗ trợ thêm bởi những phát hiện về vai trò của PARP14 trong phản ứng dị ứng ở chuột [121]. PARP14 được phát hiện chủ yếu tập trung ở bào tương và di chuyển vào nhân khi xử lý LPS [113]. Nó dường như cũng liên quan đến việc chuyển vị trí của các protein khác vào nhân, đặc biệt là những protein cảm ứng được IFN [113]. PARP10 được biểu hiện cao trong các tế bào tạo máu, hỗ trợ vai trò chức năng trong khả năng miễn dịch bẩm sinh [122]. Giống như PARP12, PARP10 đã được chứng minh là hạn chế sự nhân lên của virus [81,102,103]. Atasheva và các đồng nghiệp đã chỉ ra rằng sự biểu hiện của PARP10 từ gen khởi đầu gen phụ thứ hai trong bộ gen VEEV dẫn đến ức chế dịch mã [102]. Tuy nhiên, cách PARP10 can thiệp vào quá trình dịch thuật vẫn còn bỏ ngỏ. Tương tự như vậy, liệu khả năng điều chế dịch mã này có liên quan đến hoạt động chống vi-rút của nó hay không vẫn chưa rõ ràng.

Bảng 1. Tổng quan về các phương thức liên kết RNA của PRR cổ điển và PARP do IFN điều chỉnh.

Table 1. Overview of RNA-binding modalities of the classical PRRs and the IFN-regulated PARPs. image

Gần đây, protein phi cấu trúc (nsP) 2 của CHIKV đã được xác định là chất nền PARP10. MARyl hóa làm suy yếu hoạt động phân giải protein của nsP2, hoạt động cần thiết cho quá trình sao chép [81]. CHIKV nsP được dịch là các polyprotein cần được xử lý thành các nsP riêng lẻ, sau đó tạo thành phức hợp sao chép chức năng [123]. Do đó, hoạt động chống vi-rút của PARP10 có thể được điều hòa ít nhất một phần bằng cách sửa đổi và điều hòa các protein của vi-rút. Điều thú vị là, MARylation của CHIKV-nsP2 chỉ được quan sát thấy khi bắt chước tình trạng nhiễm virus bằng cách truyền bản sao RNA được phiên mã trong ống nghiệm. Sự cùng tồn tại dựa trên plasmid của GFP-nsP2 và PARP10 là không đủ để tạo ra MARylation [81]. Các kết quả tương tự cũng được quan sát thấy khi nghiên cứu quá trình ribosyl hóa ADP trong bối cảnh nhiễm vi-rút viêm gan ở chuột (MHV), một loại vi-rút Corona. Protein nucleocapsid (N) của MHV chỉ được phát hiện là bị ribosyl hóa ADP khi nhiễm MHV và không thể biến đổi khi biểu hiện ngoại sinh trong tế bào [80]. Những phát hiện này thúc đẩy sự suy đoán. Sự hiện diện của RNA virus có cần thiết để kích hoạt hoàn toàn PARP10 cũng như các PARP khác không? PARP10 ở đầu N sở hữu hai RRM gần đầu N. Tiếp theo là vùng giàu glycine, bị rối loạn nội tại (Hình 1). Liệu những điều này có cho phép liên kết với axit nucleic hay không cần phải được nghiên cứu để giải quyết câu hỏi liệu PARP10 có thể hoạt động như PRR hay không. Như đã chỉ ra ở trên, RNA đã được xác định là chất nền cho MARylation [83,84,124,125]. Các miền xúc tác được phân lập của PARP10 cũng như PARP15 có khả năng MARyl hóa 50 photphat cuối cùng của ssRNA trong ống nghiệm. Tuy nhiên, các biến thể có chiều dài đầy đủ của các protein này không thể thực hiện được điều đó trong ống nghiệm [83,84]. ADP-ribosyltransferase được xác định với MARylate RNA là một protein có chiều dài đầy đủ trong ống nghiệm và trong tế bào, là TRPT-1. MARyl hóa 50 -P-RNA đã được chứng minh là có tác dụng ngăn chặn dịch mã [84].

4.5. Quan điểm về PARP được điều chỉnh bởi IFN như các cảm biến của RNA virus

Desert ginseng—Improve immunity (22)

cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch

Có thể rút ra điều gì từ những phát hiện này? Khá rõ ràng, PARP có liên quan đến việc phòng chống vi-rút. Ngày càng có nhiều bằng chứng liên kết tập hợp con enzyme PARP đáp ứng IFN này với khả năng miễn dịch bẩm sinh, như được tóm tắt trong các đánh giá gần đây [16,109,118]. Tuy nhiên, vì đây là một lĩnh vực nghiên cứu mới nổi và đang phát triển nhanh chóng nên có rất nhiều câu hỏi mở cần được giải quyết và trả lời. Ngoài cảm ứng bằng IFN, chúng tôi hầu như không hiểu cách thức biểu hiện của các gen PARP này và chức năng của các protein được mã hóa được điều hòa. Hoạt động xúc tác của chúng được điều hòa như thế nào? Có cần thiết phải có quy định chính xác về hoạt động MAR không? Doanh thu của các protein này đạt được như thế nào? Các chức năng của các miền protein đa dạng mà các protein PARP này được trang bị là gì? Có nhiễu xuyên âm giữa các miền khác nhau này không và mở rộng thêm về điều này, chúng có cung cấp chức năng tách biệt khỏi hoạt động MAR không? Hơn nữa, làm thế nào để các enzyme riêng lẻ phối hợp với nhau để góp phần thiết lập phản ứng chống vi-rút mạnh mẽ? Các phân tử cơ chất (protein hoặc axit nucleic) để điều chỉnh phản ứng miễn dịch với mầm bệnh này hoặc mầm bệnh khác là gì? Làm thế nào đạt được tính đặc hiệu? Trong phần cuối cùng này, chúng tôi muốn suy đoán những câu trả lời có thể có cho những câu hỏi này. Dựa trên tổ chức miền của chúng (Hình 1), chúng tôi suy đoán rằng tập hợp con PARP này tương tác với các axit nucleic bên ngoài nhưng cũng có thể là tế bào. RNA virus biểu hiện rất nhiều cấu trúc thứ cấp, cùng với trình tự và/hoặc sửa đổi RNA có thể cho phép nhận biết và liên kết [126,127]. Những cấu trúc thứ cấp phức tạp này, chủ yếu nằm ở vùng 5'UTR và 3'UTR của RNA virus, bảo vệ chúng khỏi bị nhiều cảm biến ssRNA nhận ra [128]. Ngoài ra, virus đã phát triển các chiến lược khác nhau, chẳng hạn như giật nắp (đánh cắp nắp từ mRNA chủ) hoặc bắt chước nắp để trốn tránh sự nhận biết của PRR cổ điển [129]. Do đó, có thể hình dung rằng PARP, chẳng hạn như PARP9, sẽ phát huy tác dụng (Hình 3). Bằng cách liên kết RNA, chúng có thể hỗ trợ kích hoạt PRR cổ điển, như đã được chứng minh cho PARP13 khi phối hợp với RIG-I [11].

Figure 3. IFN-regulated PARPs as sensors of foreign RNA and possible consequences of this interaction.

Hình 3. PARP do IFN điều chỉnh đóng vai trò là cảm biến của RNA ngoại lai và những hậu quả có thể xảy ra của sự tương tác này.

Mối liên hệ trực tiếp đến hoạt hóa hồng cầu vẫn chưa được làm sáng tỏ, nhưng NLRP3, được kích hoạt trên nhiều loại RNA, hoàn toàn dựa vào các protein phụ, vì nó không có khả năng liên kết RNA nội tại [49]. Trong những tình huống như vậy, PARP có thể phát huy tác dụng để cảm nhận axit nucleic và do đó liên kết và điều hòa hoạt động PRR. Điều này có thể được kiểm soát bởi MARylation. Thật vậy, quá trình ribosyl hóa ADP của NLRP3 đã được chứng minh. PARylation bởi PARP1 góp phần kích hoạt nó và quá trình lắp ráp hồng cầu tiếp theo [130]. MARyl hóa thêm NLRP3 bằng độc tố vi khuẩn đã được chứng minh là góp phần kích hoạt hồng cầu [131]. Sẽ rất thú vị khi kiểm tra xem liệu PARP do IFN điều chỉnh có thể kết nối quá trình kích hoạt cảm biến RNA và hồng cầu hay không và liệu điều này có độc lập với MARylation hay không. Sự liên kết với RNA có thể kích hoạt sự kích hoạt các enzyme PARP và góp phần tạo nên tính đặc hiệu, như được đề xuất bởi các phát hiện với CHIKV-nsP2 hoặc N-protein của MHV (Hình 3) [80,81]. Trong những nghiên cứu này, sự biến đổi protein của virus chỉ có thể được quan sát thấy sau khi bị nhiễm trùng và do đó có sự hiện diện của RNA virus. Khái niệm kích hoạt enzyme phụ thuộc axit nucleic đã được biết đến từ lâu với PARP1, nó chỉ được kích hoạt hoàn toàn khi có sự hiện diện của DNA bị cắt do nhiễu xuyên âm giữa ZnF III và miền ART [132]. Nhiễu xuyên âm miền như vậy cũng có thể tưởng tượng được đối với PARP do IFN quản lý. Một chế độ kích hoạt khác, mặc dù hiện tại có tính suy đoán cao, có thể so sánh với cách kích hoạt RIG-I [25]. Các RRM và vùng giàu glycine bị rối loạn nội tại kéo dài có trong PARP10 và PARP14 có thể góp phần tạo nên cấu trúc không hoạt động, cấu trúc này mở ra khi protein tương tác với RNA (Hình 3). Một cấu trúc mở hơn như vậy có thể cho phép hoạt động xúc tác và/hoặc nhận biết các chất nền. Vì vậy, sẽ rất thú vị để làm rõ liệu các tương tác nội phân tử như vậy có xảy ra hay không và chúng được điều chỉnh như thế nào. Hơn nữa, sự bừa bãi của enzyme PARP đã được thảo luận gần đây [133]. Tính lăng nhăng có thể được khắc phục bằng các yếu tố đồng thời. Ví dụ: HPF-1 hướng hoạt động PARP1 theo hướng sửa đổi serine và DTX3L đã được thảo luận để tạo ra hoạt động xúc tác PARP9 [108,134]. Một ý tưởng thú vị là, ngoài các protein đóng vai trò là đồng yếu tố, RNA còn có thể mang tính đặc hiệu do đó thay đổi một loạt các chất nền tiềm năng (Hình 3). Nghĩ xa hơn về điều này, việc liên kết RNA cũng có thể dẫn đến sự biến đổi cơ chất cụ thể thay vì tự động hóa. Hơn nữa, việc ức chế hoạt động xúc tác của một số PARP đã được chứng minh là làm tăng tính ổn định của chúng, cho thấy rằng sự biến đổi tự động gây ra sự xuống cấp của proteasomal [82]. Do đó, sự liên kết RNA của các PARP này có thể làm giảm quá trình tự động sửa đổi do những thay đổi về tính đặc hiệu của cơ chất, do đó thúc đẩy tính ổn định của PARP đáp ứng IFN. Sự gia tăng protein này có thể rất quan trọng để nâng cao khả năng tế bào nhận biết axit nucleic của mầm bệnh. Hơn nữa, một khi căng thẳng lây nhiễm được giải quyết và RNA ngoại lai được loại bỏ khỏi tế bào, PARP sẽ chuyển trở lại chế độ tự động sửa đổi, thúc đẩy quá trình thoái hóa của chúng. Do đó, một kịch bản như vậy ban đầu sẽ tăng cường và sau đó tham gia vào việc tắt kịp thời phản ứng miễn dịch bẩm sinh, do đó ngăn ngừa các tác động độc hại do thực tế là khả năng miễn dịch vượt quá mức. Khả năng liên kết RNA của enzyme PPARP có thể cản trở quá trình dịch mã của virus. Ví dụ, Alphavirus chứa hàm lượng CpG cao và do đó được PARP13 công nhận và nhắm mục tiêu [129]. Đến lượt PARP13 được chứng minh là tương tác với yếu tố khởi tạo dịch mã nhân chuẩn 4G (eIF-4G) và eIF-4A [129]. PARP liên quan đến miền vĩ mô có thể cản trở quá trình dịch mã RNA của SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 nsP3 định vị thành các túi màng đôi có nguồn gốc từ ER [60]. SUD của nsP3, bao gồm hai miền macro của virus và miền trước ubiquitin-like 2 (Ubl2) và papain-like protease 2 (PL2pro) (DPUP), đã được chứng minh là tương tác với ribosome và protein tương tác với protein gắn với polyadenylate 1 ( PAIP1) [128]. Sự tương tác này được cho là rất quan trọng đối với việc dịch virus. Hơn nữa, các miền macro trong SUD được biết là có khả năng liên kết các G-quadruplexes và, trong trường hợp macro3, có thể là poly-A [128]. Sự liên kết của RNA virus với các miền macro nsP3 SUD cũng có thể bảo vệ chúng khỏi sự nhận biết của các miền macro của con người. Tuy nhiên, giả định này vẫn còn khá mơ hồ, vì người ta vẫn chưa chứng minh được rằng RNA virus liên kết với MD CoV-2 SUD cũng như MD của con người có thể tương tác với RNA virus ở đây. Ngoài ra, các macrodomain của virus có thể liên kết với các mRNA chủ và do đó cản trở quá trình dịch mã của chúng cùng với nsP1 [128]. Tuy nhiên, trong cả hai trường hợp, cũng rất thú vị khi lưu ý đến sự gần gũi của macro1 virus liền kề với đầu N của SUD. Macro1 có hoạt tính hydrolase, cho thấy rằng PARP hoặc ADP-ribosyl hóa có liên quan đến việc làm yếu virus bằng cách can thiệp vào quá trình dịch mã của chúng [135]. Bản thân RNA virus có thể là chất nền (Hình 3). Các nghiên cứu in vitro không thể hiển thị MARylation bằng PARP10 hoặc PARP15 có độ dài đầy đủ [84]. Tuy nhiên, do tính chất nhân tạo của độ giãn 5'-P-RNA được sử dụng trong các thí nghiệm in vitro này, không thể loại trừ việc biến đổi RNA bằng enzyme PARP. Một lần nữa, các mô típ cấu trúc và/hoặc trình tự của RNA có thể quan trọng để liên kết và làm thay đổi hoạt động và/hoặc tính đặc hiệu của MARylation, các khía cạnh sẽ được làm sáng tỏ bằng nghiên cứu trong tương lai. Sự tương tác và cộng tác giữa các PARP cũng có thể được thực hiện qua trung gian RNA. Một số PARP này, ít nhất là khi được biểu hiện quá mức sẽ tạo thành chất ngưng tụ trong tế bào [136]. RNA đóng vai trò quan trọng như một giàn giáo trong nhiều chất ngưng tụ. MARylation có thể cùng với RNA cho phép tuyển dụng các PARP này vào các chất ngưng tụ như vậy. Dựa trên các nghiên cứu với TARG1, liên kết RNA và liên kết APD-ribose dường như không độc quyền, cho thấy rằng các tên miền vĩ mô có thể có khả năng nhận dạng tín hiệu MAR cũng như RNA cùng một lúc [86]. Sau ý tưởng khá mang tính suy đoán này về PARP như các cảm biến của RNA ngoại lai và hậu quả tiềm tàng của sự tương tác RRNA này, vẫn còn một câu hỏi rõ ràng cần được trả lời. PARP do IFN quản lý có cần quy định chặt chẽ không? Vì chúng liên quan đến khả năng miễn dịch bẩm sinh, việc bãi bỏ quy định hoặc kích hoạt các đột biến có liên kết PARP với các rối loạn tự miễn dịch không? Điều đáng chú ý là enzyme PARP có thể hoạt động như một con dao hai lưỡi, không chỉ đóng vai trò chống vi-rút mà còn bị một số vi-rút khai thác. Một ứng cử viên như vậy có thể là PARP11, làm đối trọng cho tín hiệu IFN [106].

Cistanche deserticola—improve immunity

cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch

5. Kết Luận

Những năm gần đây đã tạo ra một số bằng chứng cho thấy một tập hợp con của ARTD MARylating đóng vai trò trong khả năng miễn dịch bẩm sinh. Với các protein và gần đây cả RNA là cơ chất của các cơ chế tiềm năng MARylation và cách chúng tạo ra phản ứng chống vi-rút mạnh mẽ đang được thảo luận và đánh giá. Ngoài miền ART và điều chế bằng hoạt động xúc tác, vai trò tiềm năng của nhiều miền khác mà PARP do IFN quản lý được trang bị đang được chú trọng vì những đóng góp có thể có của chúng cho các hoạt động chống vi-rút. Chắc chắn, chúng ta còn lâu mới hiểu được các chi tiết cần thiết về chức năng của các protein PARP này để vẽ ra một bức tranh toàn diện về sự tham gia của chúng vào khả năng miễn dịch bẩm sinh. Tuy nhiên, trong bài đánh giá này, chúng tôi trình bày các khả năng về cách các miền bổ sung ngoài miền ART có thể góp phần vào tín hiệu miễn dịch bẩm sinh. Có được sự hiểu biết đầy đủ hơn về chức năng của chúng và sự tương tác với các yếu tố virus và vật chủ, cả protein và RNA, chắc chắn sẽ xác định điểm khởi đầu mới cho sự can thiệp dược lý.

Người giới thiệu

1. Carty, M.; Anh chàng, C.; Bowie, AG Phát hiện nhiễm virus bằng miễn dịch bẩm sinh. Hóa sinh. Dược phẩm. 2021, 183, 114316. [CrossRef] [PubMed]

2. Châu, KT; Gale, M., Jr.; Loo, YM RIG-I và các cảm biến RNA khác trong khả năng miễn dịch chống vi-rút. Annu. Linh mục Miễn dịch. 2018, 36, 667–694. [CrossRef] [PubMed]

3. Đã nói, EA; Run rẩy, N.; Al-Balushi, MS; Al-Jabri, AA; Lamarre, D. Virus được tế bào của chúng ta nhìn thấy: Vai trò của cảm biến RNA virus. J. Miễn dịch. Res. 2018, 2018, 9480497. [CrossRef] [PubMed]

4. Fitzgerald, KA; Kagan, JC Cơ quan thụ cảm giống Toll và Kiểm soát miễn dịch. Ô 2020, 180, 1044–1066. [Tham khảo chéo]

5. Hopfner, KP; Hornung, V. Cơ chế phân tử và chức năng tế bào của tín hiệu cGAS-STING. Nat. Linh mục Mol. Tế bào sinh học. 2020, 21, 501–521. [Tham khảo chéo]

6. Lugrin, J.; Martinon, F. Dòng siêu nhỏ AIM2: Cảm biến mầm bệnh và nhiễu loạn tế bào. Miễn dịch. Rev. 2018, 281, 99–114. [Tham khảo chéo]

7. Rehwinkel, J.; Gack, Các thụ thể giống MU RIG-I: Sự điều hòa và vai trò của chúng trong việc cảm nhận RNA. Nat. Linh mục Miễn dịch. 2020, 20, 537–551. [Tham khảo chéo]

8. Triệu, C.; Zhao, W. NLRP3 Inflammasome-Người đóng vai trò quan trọng trong phản ứng chống vi-rút. Đằng trước. Miễn dịch. 2020, 11, 211. [Tham khảo chéo]

9. Schlee, M.; Hartmann, G. Phân biệt bản thân với vô ngã trong cảm nhận axit nucleic. Nat. Linh mục Miễn dịch. 2016, 16, 566–580. [Tham khảo chéo]

10. Schwartz, SL; Conn, GL RNA điều hòa protein kháng virus 20 -50 -oligoadenylate synthetase. Wiley liên ngành. Rev. RNA 2019, 10, e1534. [Tham khảo chéo]

11. Ficarelli, M.; Neil, SJD; Swanson, CM nhằm hạn chế sự biểu hiện và sao chép gen virut của hệ thống chống vi-rút ZAP. Annu. Mục sư Virol. 2021, 8, 265–283. [Tham khảo chéo]

12. Oshiumi, H.; Kouwaki, T.; Seya, T. Các yếu tố phụ kiện của cảm biến RNA virus tế bào chất cần thiết cho phản ứng miễn dịch bẩm sinh kháng vi-rút. Đằng trước. Miễn dịch. 2016, 7, 200. [Tham khảo chéo]

13. Sử, C.; Tăng, YD; Zheng, C. DExD/H-box helicase: Các chất điều chỉnh đa chức năng trong khả năng miễn dịch bẩm sinh chống vi-rút. Tế bào. Mol. Khoa học cuộc sống. 2021, 79, 2. [Tham khảo chéo]

14. Williams, FP; Haubrich, K.; Perez-Borrajero, C.; Hennig, J. Vai trò gắn kết RNA mới nổi trong họ dây chằng ubiquitin TRIM. Biol. Chem. 2019, 400, 1443–1464. [Tham khảo chéo]

15. Xing, J.; Trương, A.; Du, Y.; Phương, M.; Minze, LJ; Lưu, YJ; Lý, XC; Zhang, Z. Xác định poly(ADP-ribose) polymerase 9 (PARP9) là cảm biến không chuẩn đối với virus RNA trong tế bào đuôi gai. Nat. Cộng đồng. 2021, 12, 2681. [Tham khảo chéo]

16. Luscher, B.; Verheirstraeten, M.; Krieg, S.; Korn, P. Mono-ADP-ribosyltransferase nội bào ở giai đoạn xen kẽ giữa virus và vật chủ. Tế bào. Mol. Khoa học cuộc sống. 2022, 79, 288. [Tham khảo chéo]

17. Duẩn, T.; Du, Y.; Xing, C.; Vương, HY; Wang, Tín hiệu thụ thể giống trạm thu phí RF và vai trò của nó đối với khả năng miễn dịch qua trung gian tế bào. Đằng trước. Miễn dịch. 2022, 13, 812774. [Tham khảo chéo]

18. Lind, NA; Rael, VE; Pestal, K.; Lưu, B.; Barton, GM Quy định về các thụ thể giống Toll cảm nhận axit nucleic. Nat. Linh mục Miễn dịch. 2022, 22, 224–235. [Tham khảo chéo]

19. Vierbuchen, T.; Stein, K.; Heine, H. RNA đang thực hiện Toll: Tác động của các thụ thể giống Toll đặc hiệu RNA đối với sức khỏe và bệnh tật. Dị ứng 2019, 74, 223–235. [Tham khảo chéo]

20. Crossley, nghị sĩ; Bài hát, C.; Bocek, MJ; Choi, JH; Kousorous, J.; Sathirachinda, A.; Lin, C.; Brickner, JR; Bài, G.; Lan, H.; et al. Các giống lai RNA-DNA tế bào chất có nguồn gốc từ R-loop kích hoạt phản ứng miễn dịch. Bản chất 2023, 613, 187–194. [Tham khảo chéo]

21. Wongsurawat, T.; Gupta, A.; Jenjaroenpun, P.; Owens, S.; Forrest, JC; Nookaew, I. Phân tích trình tự hình thành vòng lặp R trong hàng nghìn bộ gen virut xác định một yếu tố phổ biến mới trong Herpesvirus. Khoa học. Dân biểu 2020, 10, 6389. [CrossRef] [PubMed]

22. Tanji, H.; Ohto, U.; Shibata, T.; Taoka, M.; Yamauchi, Y.; Isobe, T.; Miyake, K.; Shimizu, T. Thụ thể giống Toll 8 cảm nhận các sản phẩm thoái hóa của RNA chuỗi đơn. Nat. Cấu trúc. Mol. Biol. 2015, 22, 109–115. [CrossRef] [PubMed]

23. Trương, Z.; Ohto, U.; Shibata, T.; Krayukhina, E.; Taoka, M.; Yamauchi, Y.; Tanji, H.; Isobe, T.; Uchiyama, S.; Miyake, K.; et al. Phân tích cấu trúc tiết lộ rằng Receptor giống Toll 7 là một Receptor kép cho Guanosine và RNA sợi đơn. Miễn trừ 2016, 45, 737–748. [CrossRef] [PubMed]

24. Thoresen, D.; Vương, W.; Gall, D.; Quách, R.; Xu, L.; Pyle, AM Cơ chế phân tử kích hoạt và truyền tín hiệu RIG-I. Miễn dịch. Rev. 2021, 304, 154–168. [CrossRef] [PubMed]

25. Vương, W.; Pyle, AM Thụ thể RIG-I sử dụng hai hình dạng khác nhau để phân biệt vật chủ với các phối tử RNA của virus. Mol. Ô 2022, 82, 4131–4144.e6. [Tham khảo chéo]

26. Berke, IC; Lý, Y.; Modis, Y. Cơ sở cấu trúc của sự nhận biết miễn dịch bẩm sinh của RNA virus. Tế bào. Vi sinh vật. 2013, 15, 386–394. [Tham khảo chéo]

27. Bruns, AM; Horvath, CM LGP2 phối hợp với MDA5 trong nhận dạng RNA qua trung gian RLR và truyền tín hiệu kháng vi-rút. Cytokine 2015, 74, 198–206. [Tham khảo chéo]

28. Ngô, B.; Peisley, A.; Richards, C.; Dao, H.; Tăng, X.; Lin, C.; Chu, F.; Walz, T.; Hur, S. Cơ sở cấu trúc để nhận biết DSRNA, hình thành sợi và kích hoạt tín hiệu chống vi-rút bằng MDA5. Ô 2013, 152, 276–289. [Tham khảo chéo]

29. Satoh, T.; Kato, H.; Kumagai, Y.; Yoneyama, M.; Sato, S.; Matsushita, K.; Tsujimura, T.; Fujita, T.; Akira, S.; Takeuchi, O. LGP2 là chất điều chỉnh tích cực các phản ứng chống vi-rút qua trung gian RIG-I- và MDA{4}}. Proc. Natl. Học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2010, 107, 1512–1517. [Tham khảo chéo]

30. Chu, Z.; Trương, X.; Vương, G.; Zheng, H. Phòng thí nghiệm di truyền và sinh lý học 2: Những hiểu biết mới nổi về các chức năng gây tranh cãi của thụ thể giống RIG-I này. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 960190. [Tham khảo chéo]

31. Sanchez David, RY; Combredet, C.; Sismeiro, O.; Dillies, MA; Jagla, B.; Coppee, JY; Mura, M.; Guerbois Galla, M.; Despress, P.; Tangy, F.; et al. Phân tích so sánh các dấu hiệu RNA của virus trên các thụ thể giống RIG-I khác nhau. Elife 2016, 5, e11275. [Tham khảo chéo]

32. Ren, X.; Linehan, MM; Iwasaki, A.; Pyle, AM RIG-I Phân biệt có chọn lọc đối với 50 -RNA monophosphate. Đại diện tế bào 2019, 26, 2019–2027.e2014. [Tham khảo chéo]

33. Lý, X.; Lưu, CX; Xue, W.; Trương, Y.; Giang, S.; Âm, QF; Ngụy, J.; Yao, RW; Dương, L.; Chen, LL Phối hợp chức năng và sinh học tuần hoàn RNA với NF90/NF110 trong nhiễm virus. Mol. Ô 2017, 67, 214–227.e217. [Tham khảo chéo]

34. Saito, T.; Owen, DM; Giang, F.; Marcotrigiano, J.; Gale, M., Jr. Khả năng miễn dịch bẩm sinh được tạo ra bởi sự nhận biết RIG-I phụ thuộc vào thành phần của RNA virus viêm gan C. Thiên nhiên 2008, 454, 523–527. [Tham khảo chéo]

35. Schnell, G.; Loo, YM; Marcotrigiano, J.; Gale, M., Jr. Thành phần Uridine của đường poly-U/UC của HCV RNA xác định khả năng không tự nhận biết của RIG-I. PLoS Pathog. 2012, 8, e1002839. [Tham khảo chéo]

36. Peisley, A.; Jo, MH; Lin, C.; Ngô, B.; Orme-Johnson, M.; Walz, T.; Hohng, S.; Hur, S. Cơ chế động học để phân biệt độ dài DSRNA của virus bằng các sợi MDA5. Proc. Natl. Học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2012, 109, E3340–E3349. [Tham khảo chéo]

37. Peisley, A.; Lin, C.; Ngô, B.; Orme-Johnson, M.; Lưu, M.; Walz, T.; Hur, S. Hợp tác lắp ráp và tháo gỡ động các sợi MDA5 để nhận biết DSRNA của virus. Proc. Natl. Học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2011, 108, 21010–21015. [Tham khảo chéo]

38. Pippig, DA; Hellmuth, JC; Cui, S.; Kirchhofer, A.; Lammens, K.; Lammens, A.; Schmidt, A.; Rothenfusser, S.; Hopfner, KP Miền quy định của họ RIG-I ATPase LGP2 cảm nhận RNA sợi đôi. Axit nucleic Res. 2009, 37, 2014–2025. [Tham khảo chéo]

39. Uchikawa, E.; Lethier, M.; Malet, H.; Brunel, J.; Gerlier, D.; Cusack, S. Phân tích cấu trúc của DSRNA liên kết với các thụ thể nhận dạng mẫu chống vi-rút LGP2 và MDA5. Mol. Ô 2016, 62, 586–602. [Tham khảo chéo]

40. Lemaire, PA; Anderson, E.; Lary, J.; Cole, JL Cơ chế kích hoạt PKR của DSRNA. J. Mol. Biol. 2008, 381, 351–360. [Tham khảo chéo]

41. Zheng, X.; Bevilacqua, PC Kích hoạt protein kinase PKR bằng các RNA sợi đôi ngắn có đuôi sợi đơn. RNA 2004, 10, 1934–1945. [CrossRef] [PubMed]

42. Nallagatla, SR; Hwang, J.; Toroney, R.; Zheng, X.; Cameron, CE; Bevilacqua, PC 50 -kích hoạt PKR phụ thuộc vào triphosphate bằng RNA với các vòng gốc ngắn. Khoa học 2007, 318, 1455–1458. [CrossRef] [PubMed]

43. Cole, JL Kích hoạt PKR: Một trường hợp mở và đóng? Xu hướng sinh hóa. Khoa học. 2007, 32, 57–62. [CrossRef] [PubMed]

44. Donovan, J.; Dufner, M.; Korennykh, A. Cơ sở cấu trúc để giám sát RNA sợi đôi tế bào bằng oligoadenylate synthetase ở người 1. Proc. Natl. Học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2013, 110, 1652–1657. [Tham khảo chéo]

45. Ibsen, MS; Gad, HH; Thavachelvam, K.; Boesen, T.; Despress, P.; Hartmann, R. Enzym 20 -50 -oligoadenylate synthetase 3 có khả năng tổng hợp các 20 -50 -oligoadenylat cần thiết để kích hoạt RNase L. J. Virus. 2014, 88, 14222–14231. [Tham khảo chéo]

46. Koul, A.; Đèo, S.; Booy, EP; Orriss, GL; Genung, M.; McKenna, SA Tác động của các đặc điểm RNA sợi đôi đến việc kích hoạt 20 -50 -oligoadenylate synthetase 2 (OAS2) của con người. Hóa sinh. Tế bào. Biol. 2020, 98, 70–82. [Tham khảo chéo]

47. Hoàng, H.; Zeqiraj, E.; Đồng, B.; Jha, BK; Duffy, NM; Orlicky, S.; Thevakumaran, N.; Talukdar, M.; Pillon, MC; Ceccarelli, DF; et al. Cấu trúc dimeric của pseudokinase RNase L liên kết với 2-5A cho thấy cơ sở cho hoạt động kháng virus do interferon gây ra. Mol. Ô 2014, 53, 221–234. [Tham khảo chéo]

48. Người đàn ông, SM; Karki, R.; Kanneganti, TD AIM2 gây sốt trong nhiễm trùng, ung thư và khả năng tự miễn dịch: Vai trò trong việc cảm nhận DNA, tình trạng viêm và khả năng miễn dịch bẩm sinh. Euro. J. Miễn dịch. 2016, 46, 269–280. [Tham khảo chéo]

49. Xiao, TS Các dòng siêu nhỏ cảm nhận axit nucleic. Miễn dịch. Rev. 2015, 265, 103–111. [Tham khảo chéo]

50. Kumar, V. Bộ ba cGAS, TLR9 và ALR Những người bảo vệ thiên hà tế bào chống lại DNA tự có nguồn gốc từ vật chủ. Đằng trước. Miễn dịch. 2020, 11, 624597. [Tham khảo chéo]

51. Krupina, K.; Goginashvili, A.; Cleveland, DW Nguyên nhân và hậu quả của vi hạt nhân. Curr. Ý kiến. Tế bào sinh học. 2021, 70, 91–99. [Tham khảo chéo]

52. Bohn, JA; DaSilva, J.; Kharytonchyk, S.; Mercedes, M.; Cử tri, J.; Telesnitsky, A.; Hatziioannou, T.; Smith, JL Tính linh hoạt trong liên kết axit nucleic là trọng tâm của hoạt động kháng vi-rút APOBEC3H. J. Virus. 2019, 93, e{4}}. [Tham khảo chéo]

53. Fullam, A.; Schroder, M. DExD/H-box RNA helicase đóng vai trò là chất trung gian của khả năng miễn dịch bẩm sinh chống vi-rút và các yếu tố vật chủ thiết yếu cho sự nhân lên của vi-rút. Biochim. Sinh lý. Acta 2013, 1829, 854–865. [Tham khảo chéo]

54. Canton, J.; Neculai, D.; Các thụ thể Grinstein, S. Scavenger trong cân bằng nội môi và miễn dịch. Nat. Linh mục Miễn dịch. 2013, 13, 621–634. [Tham khảo chéo]

55. Schwerk, J.; Soveg, FW; Ryan, AP; Thomas, KR; Hatfield, LD; Ozarkar, S.; Forero, A.; Kell, LÀ; Roby, JA; Vì vậy, L.; et al. Các đồng phân protein gắn RNA ZAP-S và ZAP-L có chức năng phân giải miễn dịch và kháng virus riêng biệt. Nat. Miễn dịch. 2019, 20, 1610–1620. [Tham khảo chéo]

56. Hayakawa, S.; Shiratori, S.; Yamato, H.; Kameyama, T.; Kitatsuji, C.; Kashigi, F.; Goto, S.; Kameoka, S.; Fujikura, D.; Yamada, T.; et al. ZAPS là một chất kích thích mạnh mẽ việc truyền tín hiệu qua trung gian RNA helicase RIG-I trong các phản ứng chống vi-rút. Nat. Miễn dịch. 2011, 12, 37–44. [Tham khảo chéo]

Tế bào B và tế bào T bất thường ở bệnh nhân thiếu hụt IgA chọn lọc

Miễn dịch sởi ở nhân viên trung tâm y tế sau những thay đổi trong chính sách tiêm chủng của bệnh viện quốc gia và địa phương

PARP do IFN cảm ứng—Cảm biến axit nucleic ngoại lai?

Bạn cũng có thể thích

Gửi yêu cầu

Kiến thức

PARP do IFN cảm ứng—Cảm biến axit nucleic ngoại lai?

Bạn cũng có thể thích

Gửi yêu cầu