Tính toàn vẹn của tín hiệu IFN trong liệu pháp miễn dịch và miễn dịch ung thư đại trực tràng
Mar 17, 2023
Phần lớn bệnh nhân ung thư đại trực tràng không đáp ứng với phong tỏa điểm kiểm tra miễn dịch (ICB). Con đường truyền tín hiệu interferon-gamma (IFN) thúc đẩy khả năng miễn dịch chống ung thư tự phát và do ICB gây ra. Trong tổng quan này, chúng tôi tóm tắt những tiến bộ gần đây về tính toàn vẹn biểu sinh, di truyền và chức năng của con đường truyền tín hiệu IFN trong môi trường vi mô ung thư đại trực tràng và sự liên quan miễn dịch của nó đối với hiệu quả điều trị và khả năng kháng ICB. Ngoài ra, chúng tôi thảo luận về cách nhắm mục tiêu tín hiệu IFN để cung cấp thông tin cho các thử nghiệm lâm sàng mới nhằm điều trị bệnh nhân ung thư đại trực tràng.
Trong nghiên cứu cải thiện khả năng miễn dịch, chúng tôi phát hiện ra rằng chiết xuất Cistanche Deserticola cũng có thể giúp cải thiện khả năng miễn dịch. Các hoạt chất trong Cistanche Deserticola có thể ức chế các phản ứng viêm, giảm ức chế miễn dịch và các phản ứng tự miễn dịch, từ đó nâng cao khả năng miễn dịch. Bằng cách thúc đẩy sự phát triển của các cơ quan miễn dịch: Cistanche cũng có thể thúc đẩy sự phát triển của các cơ quan miễn dịch và tăng cường chức năng miễn dịch của cơ thể. Đồng thời, nó có tác dụng chống oxy hóa: Cistanche rất giàu chất chống oxy hóa khác nhau, có thể quét sạch các gốc tự do, bảo vệ tế bào khỏi bị hư hại do oxy hóa, do đó cải thiện khả năng miễn dịch.
từ khóa:
IFNGR; giao thoa; MHC; Palmitoyl hóa; Tế bào t; EZH2; ARID1A; PD-1; PD-L1; Sự chết tế bào; Ferroptosis; Ung thư đại trực tràng; miễn dịch.
GIỚI THIỆU
Phát hiện sàng lọc sớm đã cải thiện khả năng sống sót của bệnh nhân ung thư đại trực tràng. Tuy nhiên, ung thư đại trực tràng vẫn là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong liên quan đến ung thư ở Hoa Kỳ và trên toàn thế giới [1]. Liệu pháp phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch (ICB) là một phương pháp điều trị mới đối với bệnh ung thư đại trực tràng. Dựa trên kết quả của một thử nghiệm đa trung tâm giai đoạn III [2], Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt Keytruda (pembrolizumab, kháng thể đơn dòng kháng -1 kháng PD) để điều trị cho một nhóm nhỏ bệnh nhân ung thư đại trực tràng . Dựa trên sự chấp thuận của FDA, Keytruda có thể được sử dụng làm phương pháp điều trị đầu tiên cho những bệnh nhân mắc bệnh ung thư đại trực tràng không thể điều trị hoặc di căn ở mức độ không ổn định cao (MSI-H) hoặc ung thư đại trực tràng thiếu sửa chữa không phù hợp (dMMR) mà không cần hóa trị. Quyết định này mang lại hy vọng cho những bệnh nhân ung thư đại trực tràng MSI-H hoặc dMMR kháng hóa trị và giai đoạn cuối [3, 4]. Thật không may, vì rất ít bệnh nhân có những thay đổi đặc biệt này, nên đại đa số bệnh nhân ung thư đại trực tràng không đáp ứng với liệu pháp ICB, điều này làm nổi bật nhu cầu cấp thiết phải tiết lộ các yếu tố quyết định tế bào và phân tử của khả năng kháng khối u đối với các liệu pháp dựa trên miễn dịch.
Sự thay đổi di truyền và biểu sinh của khối u và mạng lưới ức chế miễn dịch trong môi trường vi mô khối u góp phần vào khả năng kháng ICB của khối u [5]. Ví dụ: tín hiệu -catenin [6], quy định biểu sinh [7, 8] và các con đường sinh học khác [9–11] làm suy giảm hoạt động và chức năng của khối u tế bào T tác động. Đột biến mất chức năng và thay đổi bộ gen trong con đường truyền tín hiệu IFN và con đường truyền tín hiệu trình diện kháng nguyên dẫn đến trốn tránh miễn dịch ung thư và hỗ trợ khối u kháng lại ICB [12–15]. Đáng chú ý, đột biến gen trong con đường truyền tín hiệu IFN và gen bộ máy trình diện kháng nguyên không thường xuyên xảy ra ở phần lớn bệnh nhân ung thư, bao gồm cả bệnh nhân ung thư đại trực tràng.
Do đó, điều cần thiết là khám phá các cơ chế kháng trị liệu miễn dịch ở các loại ung thư khác nhau ở người, bao gồm cả ung thư đại trực tràng. Tín hiệu IFN, bao gồm IFN loại I (IFN và IFN) và IFN loại II (IFN), điều chỉnh các phản ứng miễn dịch của khối u [16]. Chúng tôi tập trung vào đường dẫn tín hiệu IFN trong đánh giá này. Các nghiên cứu gần đây đã bắt đầu phân tích mối quan hệ cơ học giữa tính toàn vẹn của đường truyền tín hiệu IFN và khả năng kháng ICB trong môi trường vi mô khối u. Do tầm quan trọng của con đường truyền tín hiệu IFN trong miễn dịch khối u và liệu pháp miễn dịch, trong tổng quan này, chúng tôi tóm tắt hiểu biết hiện tại của chúng ta về con đường truyền tín hiệu IFN trong ung thư đại trực tràng và thảo luận về các phương pháp điều trị mới tiềm năng.
NGUỒN TẾ BÀO CỦA IFNΓ TRONG MÔI TRƯỜNG VI MÔI TRƯỜNG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
Trong môi trường vi mô ung thư đại trực tràng, tế bào T tác động xâm nhập khối u và tế bào giết người tự nhiên (NK) là nguồn chính của IFN. Những người đóng góp nhỏ khác bao gồm Foxp3 cộng với CD4 cộng với tế bào T điều tiết (Treg), tế bào Th17, tế bào Th22, tế bào NKT, tế bào bạch huyết bẩm sinh (ILC) và tế bào trình diện kháng nguyên (APC).
CD8 cộng với tế bào T
Các tế bào CD8 cộng với tế bào T thâm nhiễm khối u là một trong những nhà sản xuất IFN phong phú nhất và góp phần quan trọng vào khả năng miễn dịch chống ung thư [17–19]. Do đó, rất nhiều chiến lược điều hòa miễn dịch liên quan đến khối u nhằm mục đích thay đổi chức năng của tế bào T và CD8. Ngoài các mạng ức chế miễn dịch nổi tiếng, bao gồm CD4 cộng với Foxp3 cộng với Tregs, tế bào ức chế có nguồn gốc từ tủy (MDSC) và đại thực bào ức chế miễn dịch [5], các nghiên cứu gần đây đã chứng minh các cơ chế mới ảnh hưởng đến chức năng tế bào T của CD8, bao gồm cả việc thay đổi Biểu hiện IFN trong môi trường vi mô ung thư ruột kết. Ví dụ, trong quá trình hình thành khối u đường ruột lẻ tẻ, quá trình giảm phân trong các tế bào biểu mô ruột kết gây ra hiện tượng hoán vị màng lysosomal thông qua tích lũy sắt, sau đó tăng cường biểu hiện IFN trong CD8 cộng với các tế bào T và làm tăng sự trình diện của phức hợp tương hợp mô chính loại I (MHC-I) trong các tế bào đuôi gai (DCs) ) [20].
Tuy nhiên, các cơ chế liên quan đến tế bào ung thư thường ức chế sản xuất IFN bằng cách ức chế CD8 cộng với việc buôn bán, sống sót và chức năng của khối u tế bào T. Ví dụ, các tế bào khối u biểu hiện cao chất vận chuyển methionine SLC43A2, chất này có thể cạnh tranh để chuyển hóa methionine trong CD8 cộng với tế bào T, dẫn đến giảm kích hoạt STAT5 trong CD8 cộng với tế bào T và sau đó làm suy giảm khả năng sản xuất CD8 cộng với IFN của tế bào T trong tế bào mang khối u. chuột và bệnh nhân ung thư đại trực tràng [21]. Ngoài ra, cholesterol có thể làm giảm sản xuất IFN trong CD8 cộng với tế bào T trong ung thư ruột kết bằng cách tăng căng thẳng lưới nội chất (ER) [22]. Ức chế cảm biến căng thẳng ER protein liên kết hộp X 1 làm giảm cholesterol trong CD8 cộng với tế bào T và có thể khôi phục hoạt động chống ung thư. Hệ vi sinh vật đường ruột cũng có thể ảnh hưởng đến quá trình sản xuất IFN của tế bào T cộng với CD8. Một số chủng vi khuẩn từ phân của người hiến tặng khỏe mạnh có thể thúc đẩy IFN cộng với CD8 cộng với tế bào T trong ruột và nâng cao hiệu quả của ICB ở chuột mang ung thư ruột kết [23]. Do đó, nhiều lớp cơ chế điều tiết có thể ảnh hưởng đến quá trình sản xuất IFN bởi CD8 cộng với các tế bào T trong môi trường vi mô ung thư ruột kết.
CD4 cộng với tập hợp con T helper (Th)
Mặc dù các tế bào Th1 có thể là một nguồn IFN quan trọng, nhưng các tế bào này có thể bị thay đổi chức năng trong môi trường vi mô khối u [24]. Quá trình trao đổi chất và đặc biệt là quá trình đường phân hiếu khí điều chỉnh CD4 cộng với chức năng tế bào T và sản xuất IFN. CD4 cộng với các tế bào T được nuôi cấy bằng galactose, một monosacarit có thể đi vào quá trình đường phân, biểu hiện những khiếm khuyết nghiêm trọng trong sản xuất IFN [25]. Sự thiếu hụt lactate dehydrogenase A, một loại enzyme thiết yếu trong quá trình đường phân, dẫn đến giảm biểu hiện IFN trong tế bào CD4 cộng với T trong điều kiện Th1 [26]. Việc sản xuất IFN của tế bào Th1 cũng được điều chỉnh bởi các yếu tố tín hiệu và các tế bào miễn dịch ức chế miễn dịch trong môi trường vi mô ung thư. Ví dụ: TGF [27], yếu tố phiên mã p73 (protein khối u p73) [28], Tregs [29] và MDSC [30] có thể ức chế sự biểu hiện IFN trong các tế bào Th1.
Ngoài các tế bào Th1, các tập hợp con tế bào T cộng với CD4 xâm nhập ung thư ruột kết ở người khác, bao gồm các tế bào Th17 [31, 32], tế bào Th22 và Tregs, có thể biểu hiện IFN . Vai trò của các tế bào Th17 trong ung thư đại trực tràng đang gây tranh cãi, với một số nghiên cứu cho thấy chức năng tạo khối u và những nghiên cứu khác chứng minh khả năng miễn dịch khối u được tăng cường [32]. Các tế bào Th22 thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư đại trực tràng và sự phát triển của ung thư thông qua con đường phụ thuộc IL-22–STAT3-trong môi trường vi mô ung thư đại trực tràng [33].
Tuy nhiên, vai trò của IFN do tế bào Th17 và tế bào Th22 sản xuất chưa được nghiên cứu cụ thể trong loại ung thư này hoặc các loại ung thư khác ở người. Mặc dù Tregs ngăn chặn phản ứng miễn dịch ung thư thông qua nhiều con đường [34, 35], Tregs cũng biểu hiện IFN và IFN cộng với Tregs vẫn ức chế miễn dịch trong môi trường vi mô ung thư đại trực tràng ở người [36, 37]. Neuropilin-1 là cần thiết cho sự ổn định và chức năng của Treg xâm nhập khối u. Việc mất đi neuropilin-1 làm thay đổi kiểu hình Treg và tạo điều kiện loại bỏ khối u [38]. Ngoài ra, việc cắt bỏ yếu tố hạt nhân κB tiểu đơn vị c-Rel làm tăng biểu hiện IFN ở Tress, do đó làm chậm sự phát triển của khối u [39]. Sự gián đoạn phức hợp tín hiệu CARMA1-BCL10-MALT1 ở Treg trưởng thành giúp tăng cường sản xuất IFN trong môi trường vi mô khối u, dẫn đến sự phát triển của khối u bị kìm hãm [40].
Do đó, các tập hợp con tế bào T khác nhau có thể biểu hiện IFN , do đó làm thay đổi các phản ứng miễn dịch trong môi trường vi mô ung thư đại trực tràng.
tế bào NK
Các tế bào NK là một nguồn IFN chính khác trong các phản ứng miễn dịch [41]. Các tế bào NK nhanh chóng tạo ra IFN khi kích hoạt và thực hiện các chức năng chống ung thư. Tuy nhiên, sự tiến triển của khối u có thể dẫn đến cạn kiệt tế bào NK, do đó hạn chế tiềm năng chống ung thư của tế bào NK. Sự phong tỏa TIGIT của thụ thể điểm kiểm tra (miền mô-đun ức chế dựa trên tế bào T và immunoreceptor tyrosine) có thể đảo ngược sự cạn kiệt của các tế bào NK xâm nhập khối u và thúc đẩy sản xuất IFN trong mô hình chuột bị ung thư ruột kết [42].
Tế bào NKT
Các tế bào NKT có khả năng sản xuất cả các cytokine tiền viêm và chống viêm [43]. Việc sản xuất cytokine khác biệt này phụ thuộc vào môi trường tại thời điểm kích hoạt tế bào NKT. Kích thích thông qua thụ thể IL-12 hoặc NKR-P1 (một thụ thể tế bào NK nguyên mẫu) ưu tiên tạo ra sản xuất IFN của tế bào NKT [44], điều quan trọng đối với hoạt động chống khối u [45]. Tương tự như vậy, thành viên họ yếu tố phiên mã xoắn ốc cơ bản e40 (Bhlhe40) được thể hiện cao trong các tế bào NKT và hoạt động như một đồng sáng lập cho yếu tố phiên mã hộp Tbx21 (T-bet), tăng cường sản xuất IFN trong các tế bào NKT. Bằng chứng thực nghiệm cho thấy rằng các tế bào NKT bị thiếu Bhlhe40- đã làm suy yếu quá trình sản xuất IFN và làm giảm tác dụng chống ung thư [46].
ILC
Dựa trên sự biểu hiện của các yếu tố phiên mã chính và các cytokine tác động, ILC được chia thành ba nhóm chính: ILC1, ILC2 và ILC3. ILC1 phụ thuộc vào T-bet cho sự phát triển của chúng, có thể tạo ra IFN và có thể hoạt động trong việc giám sát và thanh thải miễn dịch khối u [47]. Ở giai đoạn cuối của ung thư đại trực tràng, ILC1 giảm và sản xuất ít IFN hơn [48]. Tuy nhiên, ILC có chức năng dẻo và khả năng sản xuất IFN của chúng có thể được điều chỉnh [49]. Ví dụ, protein liên kết với GATA 3 (GATA3) của yếu tố phiên mã trong ILC2 liên kết với yếu tố điều hòa của các gen tác động ILC, do đó hạn chế sản xuất IFN [50]. ILC3 có thể tạo ra hàm lượng IFN cao và thể hiện một số mức độ dẻo, vì IL-12 có thể thúc đẩy quá trình chuyển đổi các tế bào này thành ILC1 tạo ra IFN [51].
APC
IL-12 và IL-18 có thể kích thích APC, bao gồm cả DC và đại thực bào, để tạo ra IFN [52, 53]. Các khối u ác tính ở người chứa các đại thực bào sản xuất IFN trong môi trường vi mô khối u [54]. Ý nghĩa sinh học của IFN có nguồn gốc từ APC chưa được xác định trong khả năng miễn dịch ung thư ruột kết.
Tóm lại, IFN có thể được thể hiện bằng nhiều tập hợp tế bào miễn dịch trong môi trường vi mô ung thư đại trực tràng. Sự đóng góp tương đối của từng loại tế bào vào tổng mức IFN có thể phụ thuộc vào số lượng và chất lượng của từng tập hợp con miễn dịch trong khối u và có khả năng chịu nhiều lớp điều chỉnh trong môi trường vi mô ung thư đại trực tràng.
ĐIỀU HÒA TÍN HIỆU IFNΓ TRONG MÔI TRƯỜNG VI MÔI TRƯỜNG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
Đường dẫn tín hiệu IFN là một mạng lưới phân tử được kiểm soát tốt. IFN liên kết với các thụ thể IFN (IFNGR) và kích thích bộ chuyển đổi tín hiệu Janus kinase (JAK) và bộ kích hoạt đường truyền tín hiệu phiên mã (STAT), từ đó kích hoạt chương trình phiên mã gen kích thích IFN (ISG) và điều chỉnh phản ứng miễn dịch. Chất ức chế họ protein tín hiệu cytokine (SOCS) (chủ yếu là SOCS1 và SOCS3) là chất điều chỉnh tiêu cực nổi tiếng của con đường truyền tín hiệu IFN [55]. Do đó, chúng tôi tập trung vào việc điều chỉnh đường dẫn tín hiệu IFN ở các cấp độ biểu sinh, phiên mã, hậu phiên mã và hậu dịch mã trong bối cảnh miễn dịch ung thư (Hình 1).
quy định biểu sinh
Biến đổi histone biểu sinh bằng phức hợp ức chế polycomb 2 (PRC2) và phức hợp SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) có liên quan đến việc điều chỉnh con đường truyền tín hiệu IFN trong ung thư đại trực tràng. Quy định này xảy ra một phần thông qua việc kiểm soát các chemokine loại Th1-, chẳng hạn như phối tử chemokine (mô-đun CXC) 9 (CXCL9) và CXCL10, điều chỉnh việc tuyển dụng tế bào T tác động vào môi trường vi mô ung thư đại trực tràng. Chất tăng cường của tương đồng niềm say mê 2 (EZH2), một thành phần PRC2, làm trung gian cho quá trình trimethylation histone H3 lysine 27 và ức chế sản xuất khối u CXCL9 và CXCL10 [7, 56]. Ngược lại, ARID1A (BAF250A), một thành viên cốt lõi của phức hợp SWI/SNF, hỗ trợ biểu hiện CXCL9 và CXCL10 trong các tế bào ung thư đại trực tràng ở người, dẫn đến tăng cường tuyển dụng các tế bào miễn dịch sản xuất IFN [57].
Đã có báo cáo rằng sự thiếu hụt di truyền trong ARID1A dẫn đến giảm khả năng tiếp cận chất nhiễm sắc tại locus chemokine loại Th1-trong các tế bào khối u, bao gồm cả tế bào ung thư ruột kết và ARID1A tương tác với EZH2 thông qua đầu cuối carboxyl của nó, do đó hạn chế khả năng ức chế ảnh hưởng của EZH2 đối với biểu hiện gen qua trung gian truyền tín hiệu IFN [57]. Ngoài ra, EZH2 có thể điều chỉnh tín hiệu IFN bằng cách làm im lặng các retrovirus nội sinh (ERV). Một phân lớp của ERV được gọi là 3 trình tự mã hóa retrovirus antisense chính được kích thích (SPARCS), trải qua quá trình khuếch đại tín hiệu phản hồi tích cực do nội địa hóa antisense trong vùng 3ʹ chưa được dịch mã (3ʹ-UTR) của ISG. EZH2 có thể làm im lặng tác dụng của SPARCS trong các tế bào ung thư phổi tế bào nhỏ ở người H69AR [58].
Hơn nữa, như một chế độ bổ sung của sửa đổi biểu sinh, histone deacetylase (HDAC) và histone acetyltransferase tự động điều chỉnh quá trình acetyl hóa STAT1, chống lại quá trình phosphoryl hóa STAT1 do IFN gây ra, chuyển vị hạt nhân, liên kết DNA và biểu hiện gen mục tiêu. Công tắc phosphoacetyl điều chỉnh tín hiệu STAT1 thông qua protein liên kết CREB, HDAC3 và protein tyrosine phosphatase của tế bào T (TCP45). Các chất ức chế HDAC ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa STAT1 do IFN gây ra đối với gốc tyrosine quan trọng trong đầu C STAT1 trong các tế bào tạo máu [59–61]. Vẫn còn phải xác định liệu các loại quy định biểu sinh này có xảy ra trong các tế bào ung thư ruột kết hay không.
Quá trình methyl hóa DNA bằng DNA methyltransferase (DNMT) và khử methyl bằng mười họ mười một họ chuyển vị của protein 2 (TET2) cũng có thể điều chỉnh đường dẫn tín hiệu IFN trong các tế bào khối u. DNMT1 ngăn chặn việc sản xuất khối u CXCL9 và CXCL10 và sau đó làm giảm sự di chuyển của khối u tế bào T [7]. Ngoài ra, kích thích IFN dẫn đến quá trình phosphoryl hóa và chuyển vị nhân của STAT1, dẫn đến các liên kết STAT1–TET2. Nhiều gen đáp ứng IFN, bao gồm PD-L1, CXCL9, CXCL10 và CXCL11, bị vô hiệu hóa thông qua quá trình methyl hóa DNA. Quá trình khử methyl DNA qua trung gian TET2-làm tăng mức 5hmC trên các chất kích thích của các gen phản ứng với IFN này, do đó thúc đẩy khả năng miễn dịch chống khối u [62]. Do đó, quy định biểu sinh của con đường truyền tín hiệu IFN có thể ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch và liệu pháp miễn dịch của khối u (Hình 2).
quy định phiên mã
Các yếu tố lặp đi lặp lại (REs) duy trì sự ổn định của bộ gen và thúc đẩy sự đa dạng bộ gen của con người. Protein F-Box 44 (FBXO44) đã được xác định là chất ức chế RE thiết yếu trong một nhóm các tế bào ung thư, bao gồm cả các dòng tế bào ung thư ruột kết. FBXO44 tuyển dụng SUV39H1 cho RE, điều cần thiết cho quá trình im lặng phiên mã qua trung gian H3K9me3-của RE trong tế bào ung thư. Sự ức chế FBXO44 kích hoạt lại RE, dẫn đến kích hoạt tín hiệu IFN trong các tế bào ung thư, thể hiện qua sự gia tăng biểu hiện của IFNGR1, IFNGR2 và các ISG khác và sự giảm biểu hiện của chất không thụ thể protein tyrosine phosphatase loại 2 (PTPN2), một chất ức chế tín hiệu IFN [9] . Do đó, ức chế FBXO44/SUV39H1 có thể tăng cường khả năng sinh miễn dịch của tế bào ung thư và khắc phục tình trạng kháng ICB thông qua quy định phiên mã của tín hiệu IFN [63].
Ngoài ra, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) có thể làm trung gian điều hòa phiên mã của đường truyền tín hiệu IFN trong khối u. Có quy định đối ứng giữa đường dẫn tín hiệu IFN và PI3K. Trong khi tín hiệu IFN kích hoạt PI3K, PI3K đồng thời phiên mã và dịch mã tạo ra biểu hiện gen đáp ứng IFN trong nguyên bào sợi phôi chuột [64]. Ngoài ra, các RNA không mã hóa dài (lncRNA) có thể tham gia vào quá trình điều hòa biểu hiện gen mục tiêu IFN. Ví dụ: GIỚI HẠN lncRNA có thể kích hoạt cis cụm gen protein liên kết guanylate, phá vỡ mối liên kết giữa protein sốc nhiệt 90 và hệ số sốc nhiệt-1 (HSF1). Sự gián đoạn này dẫn đến việc kích hoạt HSF1 và tái điều hòa phiên mã của MHC-I trong một số loại tế bào ung thư, bao gồm cả tế bào ung thư ruột kết [65]. Do đó, đường truyền tín hiệu IFN có thể được điều biến ở cấp độ phiên mã thông qua nhiều cơ chế riêng biệt.
quy định sau phiên mã
Một số cơ chế sau phiên mã đã được báo cáo để điều chỉnh quá trình sản xuất IFN trong các tế bào T, bao gồm cả các tế bào T thâm nhiễm khối u. Quá trình kích hoạt CD28 [66] và kích hoạt protein kinase C [67] góp phần ổn định IFN mRNA và sản xuất protein IFN trong tế bào T. Tương tự, việc thiếu các yếu tố giàu adenylate-uridylate (AREs) trong 3ʹ-UTR duy trì sự ổn định của IFN mRNA và tăng cường biểu hiện protein IFN trong các tế bào T xâm nhập khối u [66]; suy giảm quá trình đường phân hiếu khí, thường xảy ra trong môi trường vi mô khối u, dẫn đến tăng cường liên kết GAPDH với IFN IS, do đó làm giảm biểu hiện IFN [25]. Chỉnh sửa adenosine thành inosine trong RNA sợi đôi là một sửa đổi sau phiên mã rất phổ biến và sửa đổi này được xúc tác bởi adenosine deaminase tác động lên các enzyme RNA (ADAR). Việc không chỉnh sửa ADAR1 dẫn đến việc điều chỉnh lại biểu hiện gen đáp ứng IFN [68] và tăng khả năng cảm nhận phối tử RNA chuỗi kép và tín hiệu IFN trong các khối u [68]. Phù hợp với điều này, sự thiếu hụt ADAR1 của khối u làm nhạy cảm ung thư ruột kết chuột CT26 và MC38 với ICB trong mô hình chuột [11].
sửa đổi sau dịch mã
Các sửa đổi hậu dịch mã của các chất trung gian truyền tín hiệu IFN, chẳng hạn như IFNGR và JAK/STAT1, thông qua quá trình palmitoylation, phosphoryl hóa và SUMOylation là các bộ điều chỉnh quan trọng của tín hiệu IFN. IFNGR, bao gồm IFNGR1 và IFNGR2, là những yếu tố thiết yếu trong đường dẫn tín hiệu IFN. IFNGR1 trong các tế bào ung thư đại trực tràng có thể được palmitoyl hóa, cho phép nó tương tác với AP3D1, một bộ điều hợp sắp xếp lysosome và tạo điều kiện thuận lợi cho việc phân loại và phân hủy lysosomal IFNGR1. Do đó, quá trình palmitoylation IFNGR1 thúc đẩy sự thoái hóa và sự mất ổn định của IFNGR1 trong các tế bào ung thư đại trực tràng [69]. IFNGR1 cũng trải qua quá trình đa bào hóa K48 nhanh chóng, được điều biến bởi glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3 ), trong các tế bào biểu mô và dòng tế bào đơn bào. Sự ức chế GSK3 có thể làm mất ổn định IFNGR1 [70]. Quá trình phosphoryl hóa IFNGR2 qua trung gian tyrosine kinase của Bruton tại tyrosine 289 thúc đẩy sự chuyển vị màng IFNGR2 trong các tế bào HEK293T [71]. Sự chuyển vị này là cần thiết để IFNGR2 tạo thành một dị vòng chức năng với IFNGR1 để cảm nhận IFN ngoại bào. Tuy nhiên, vẫn còn phải xác định liệu quy định IFNGR2 này có xảy ra trong các tế bào ung thư đại trực tràng hay không.
JAK1 và STAT1 làm trung gian truyền tín hiệu IFNGR. PTPN2 khử phospho hóa JAK1 và STAT1 và điều chỉnh tiêu cực tín hiệu IFN. Việc mất PTPN2 dẫn đến sự gia tăng trình diện kháng nguyên khối u và buôn bán tế bào T do tăng cường biểu hiện các gen phản ứng với IFN, bao gồm MHC-I, Cxcl9, Cxcl10, Cxcl11 và Ccl5 [9]. JAK1 và IFNGR1 cũng có thể được sửa đổi bởi protein giàn giáo Ajuba LIM protein (AJUBA). AJUBA liên kết cụ thể với miền FERM (F cho protein 4.1, E cho ezrin, R cho radixin và M cho moesin) của JAK1 và chặn tương tác giữa JAK1 và IFNGR1. Do đó, AJUBA ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa và chuyển vị STAT1 do IFN kích thích, thúc đẩy sự phát triển ung thư đại trực tràng [72].
Sự biểu hiện quá mức của công cụ sửa đổi nhỏ giống như ubiquitin (SUMO) dẫn đến STAT1 SUMOylation, do đó làm giảm quá trình phosphoryl hóa STAT1 do IFN gây ra. Phản ứng phiên mã IFN rất nhạy cảm với SUMO và axit ginkgolide làm trung gian ức chế SUMOylation, dẫn đến sự phosphoryl hóa STAT1 do IFN gây ra cao trong các tế bào HeLa [73]. Do đó, đường dẫn tín hiệu IFN phải tuân theo nhiều loại sửa đổi sau dịch mã theo quy định và có thể là mục tiêu cho việc điều chỉnh khả năng miễn dịch chống ung thư.
ĐỘT BIẾN DI TRUYỀN VÀ SỰ MẤT CÁC GEN TÍN HIỆU IFNΓ
Đột biến trong các thành phần của con đường truyền tín hiệu IFN đã được báo cáo ở nhiều loại ung thư ở người, bao gồm cả ung thư đại trực tràng (Bảng 1). Đáng chú ý, việc mất biểu hiện IFNGR đã được xác định trong ung thư đại trực tràng [69].
đột biến JAK
Các khối u có gánh nặng đột biến cao có nhiều khả năng đáp ứng với liệu pháp ICB hơn. Tuy nhiên, một số bệnh nhân không đáp ứng mặc dù có tải đột biến cao. Các đột biến JAK1/JAK2 bất hoạt được phát hiện ở một số loại khối u (đặc biệt là khối u ác tính), làm cho các đột biến này trở thành ứng cử viên cho khả năng kháng ICB được quan sát. Giải trình tự toàn bộ exome đã cho thấy các đột biến mất chức năng đồng hợp tử với đột biến vô nghĩa Q503* trong gen mã hóa JAK1, đột biến vị trí nối F547 trong gen mã hóa JAK2 và xóa dịch chuyển khung hình 4-bp S14 trong exon 1 của thành phần beta-2-microglobulin của MHC lớp I ở những bệnh nhân có khối u ác tính di căn kháng với liệu pháp ICB [12]. JAK1-các tế bào bị đột biến không thể điều chỉnh lại các ISG, chẳng hạn như JAK2, STAT1, STAT3, IRF1, PD-L1 và PD-L2, sau khi kích thích IFN. Các tế bào bị đột biến JAK2-làm mất hoàn toàn các gen JAK-STAT do IFN gây ra, chẳng hạn như IRF1 và PD-L1 [74]. Các đột biến cắt ngắn, xóa thể đồng hợp tử và nồng độ protein thấp của IFNGR1, IFNGR2, JAK1, JAK2, STAT1 và IRF1 ở bệnh nhân u ác tính dẫn đến thời gian sống sót ngắn hơn so với bệnh nhân mang gen tín hiệu IFN kiểu hoang dã [75]. Hơn nữa, những bệnh nhân bị đột biến mất chức năng ở JAK1/2 không đáp ứng với liệu pháp ICB [14].
Do đó, các đột biến JAK1 và JAK2 có thể góp phần gây ra tình trạng kháng ICB ở những bệnh nhân mang các đột biến gen này [12]. Tuy nhiên, đột biến gen trong gen tín hiệu IFN không thường xuyên ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng, xảy ra ở dưới 10% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng [14]. Các thay đổi về mất chức năng, bao gồm cả chuyển khung hình JAK1, được tìm thấy trong ít hơn 3 phần trăm mẫu ung thư biểu mô tuyến đại tràng không ổn định vi vệ tinh thấp (MSI-L) [76], chiếm 85 phần trăm bệnh nhân ung thư đại trực tràng [77]. Cho rằng đại đa số bệnh nhân ung thư đại trực tràng không có đột biến gen báo hiệu IFN, nên điều này không có khả năng đóng góp lớn vào việc kháng ICB ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng.
Đột biến phức hợp MHC-I
Phức hợp MHC-I bao gồm gen HLA mã hóa chuỗi nặng và gen B2M mã hóa chuỗi nhẹ. Đột biến B2M được tìm thấy ở 3,4% bệnh nhân ung thư đại trực tràng [78]. Quang sai B2M góp phần kháng ICB ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng [13].
Mất biểu thức optineurin và IFNGR1
Cho rằng bệnh nhân ung thư đại trực tràng biểu hiện đột biến gen báo hiệu IFN và MHC không thường xuyên và thường kháng ICB, một nghiên cứu gần đây đã khám phá các cơ chế thay thế có thể hạn chế tín hiệu IFN trong ung thư đại trực tràng [69]. Báo cáo này chứng minh rằng optineurin là một nút được chia sẻ giữa các con đường gen báo hiệu IFN và MHC và việc mất optineurin xảy ra trong ung thư đại trực tràng ở người giai đoạn đầu. Thật thú vị, sự thiếu hụt optineurin làm tăng tốc độ thoái hóa IFNGR1 và xóa bỏ biểu hiện MHC-I. Sự thiếu hụt này làm suy yếu khả năng miễn dịch qua trung gian tế bào T và làm giảm hiệu quả của liệu pháp miễn dịch ở các mô hình ung thư ở chuột và bệnh nhân ung thư. Do đó, việc mất optineurin làm suy yếu tính toàn vẹn của các con đường truyền tín hiệu IFN - và MHC-I thông qua sự suy giảm IFNGR1, do đó dẫn đến sự trốn tránh miễn dịch và kháng liệu pháp miễn dịch nội tại trong ung thư đại trực tràng [69] (Hình 3). Do đó, mặc dù rõ ràng là các đột biến JAK1, JAK2 và B2M có thể góp phần tạo ra khả năng kháng miễn dịch ở nhiều loại ung thư, nhưng việc mất biểu hiện gen báo hiệu IFN có thể là nguồn kháng ICB chủ yếu trong ung thư đại trực tràng.
TÁC DỤNG KÉP CỦA IFNΓ
Tín hiệu gen IFN thúc đẩy khả năng miễn dịch chống ung thư tự phát và do trị liệu Tuy nhiên, bằng chứng tích lũy cho thấy các tác động kép trong đó tín hiệu IFN thúc đẩy sự phát triển ung thư và trốn tránh miễn dịch (Hình 4).
Vai trò của IFN trong tác dụng chống ung thư
Tín hiệu IFN đóng một vai trò quan trọng trong khả năng miễn dịch chống ung thư. IFN kích thích sự biểu hiện của MHC-I và MHC-II trong các tế bào khối u và APC, tăng cường sản xuất IL-12 bởi các APC, tạo điều kiện thuận lợi cho sự phân cực Th1 và thúc đẩy buôn bán khối u tế bào T và tế bào NK thông qua Th1- loại sản xuất chemokine trong môi trường vi mô khối u. Hơn nữa, IFN có thể phát huy tác dụng chống ung thư trực tiếp đối với sự tăng sinh tế bào [79] và gây ra quá trình chết theo chương trình của tế bào ung thư [80] và hoại tử [81]. Hơn nữa, IFN điều chỉnh giảm mức độ biểu hiện của SLC3A2 và SLC7A11, hai tiểu đơn vị của hệ thống đối kháng cystine glutamate–xc−, làm suy yếu sự hấp thu cystine bởi các tế bào khối u và sau đó thúc đẩy quá trình peroxy hóa lipid và bệnh ferroptosis của tế bào khối u [82, 83] (Hình 5 ). Đáng chú ý, IFN là một trong những tác nhân gây chết tế bào khối u, bao gồm quá trình chết theo chương trình, hoại tử và bệnh ferroptosis. Bản chất của sự chết tế bào khối u do IFN điều chỉnh có thể phụ thuộc vào các cơ chế cơ bản cụ thể, các đối tác của IFN và loại tế bào khối u trong môi trường vi mô khối u [83].
Cho rằng IFN thường được giải phóng bởi các tế bào CD8 cộng với T đã hoạt hóa, các nghiên cứu gần đây đã kiểm tra xem IFN có thể đạt được bao xa trong môi trường vi mô khối u. Các nghiên cứu này cho thấy rằng cảm biến IFN có thể xảy ra ở khoảng cách xa từ vùng dương tính với kháng nguyên (Ag) đến vùng Ag−, cho thấy hiệu ứng người ngoài cuộc của IFN [84, 85]. Các báo cáo này cho thấy rằng quy định về không gian và thời gian của tín hiệu IFN rất quan trọng trong các phản ứng miễn dịch chống ung thư, bao gồm các tác dụng phụ của kháng nguyên và kháng nguyên liên quan đến khối u, đồng thời điều chỉnh sự chết của tế bào khối u (apoptosis, hoại tử và ferroptosis).
Vai trò của IFN trong trốn tránh miễn dịch ung thư
Ngoài tác dụng chống khối u, IFN có thể góp phần vào việc trốn tránh miễn dịch khối u. Ví dụ: IFN tạo ra sự biểu hiện của các phân tử ức chế miễn dịch, bao gồm B7-H1 (PD-L1), indoleamine 2,3- dioxygenase (IDO) và arginase, trong vi môi trường khối u. PD-L1 được biểu hiện trong các tế bào khối u và tế bào miễn dịch, đặc biệt là APC trong các hạch bạch huyết dẫn lưu khối u và vi môi trường khối u [86–89]. IFN kích thích mạnh mẽ biểu hiện PD-L1 trong môi trường vi mô khối u, do đó cản trở khả năng miễn dịch chống ung thư và liệu pháp ICB [86, 90]. IDO là một enzyme con đường kynurenine xúc tác bước đầu tiên và giới hạn tốc độ trong quá trình dị hóa tryptophan để tạo thành Nformyl-kynurenine. IDO được thể hiện trong các tế bào khối u, nguyên bào sợi và tế bào miễn dịch xâm nhập vào môi trường vi mô khối u. IDO góp phần tạo ra môi trường vi mô khối u dung nạp miễn dịch và tương quan với tiên lượng xấu trong nhiều loại ung thư, bao gồm cả ung thư đại trực tràng. IFN là một chất gây cảm ứng mạnh biểu hiện IDO, đóng vai trò là tác nhân gây bệnh cho sự tiến triển của ung thư đại trực tràng. Các chất chuyển hóa Kynurenine kích hoạt tín hiệu PI3K-Akt trong biểu mô tân sinh, thúc đẩy sự tăng sinh tế bào và khả năng chống lại quá trình chết theo chương trình. Loại bỏ IDO đặc hiệu biểu mô ruột dẫn đến giảm khối u ruột kết trong mô hình chuột bị ung thư ruột kết [91]. Tuy nhiên, việc ức chế IDO1 như một phương pháp chống ung thư vẫn chưa chắc chắn.
Một nghiên cứu lâm sàng mù đôi, ngẫu nhiên, giai đoạn III sử dụng epacadostat ức chế chọn lọc IDO1 kết hợp với pembrolizumab đã thất bại trong việc cải thiện tỷ lệ sống sót không tiến triển hoặc tỷ lệ sống sót chung so với đơn trị liệu bằng pembrolizumab ở những bệnh nhân có khối u ác tính không thể cắt bỏ hoặc di căn [92]. Vai trò của IFN trong sản xuất IDO1 trong thử nghiệm này vẫn được xác định. Arginase là một enzyme thủy phân arginine thành ornithine và urê. IFN gây ra biểu hiện arginase trong nhiều loại tế bào khác nhau [93, 94]. Arginase góp phần vào các hoạt động ức chế miễn dịch của đại thực bào, DC và MDSC trong môi trường vi mô khối u bằng cách chuyển hóa các chất dinh dưỡng là chìa khóa để kích hoạt tế bào T cộng với CD8 [94–96].
Tóm lại, tác động động và động của IFN đối với khả năng sinh miễn dịch và trốn tránh miễn dịch có thể quyết định số phận của sự tiến triển của khối u. Theo quan điểm này, việc tiếp xúc với tín hiệu IFN dai dẳng cho phép các khối u có được sức đề kháng miễn dịch và tăng cường biểu hiện của các phân tử ức chế miễn dịch [97]. Do đó, tác dụng tạo miễn dịch của IFN chắc chắn có thể đi kèm với cơ chế trốn tránh miễn dịch tăng cao (PDL1, IDO1 và Arg1) trong môi trường vi mô khối u và sự kết hợp điều trị cụ thể có thể khắc phục tác dụng không mong muốn này. Dựa trên phát hiện này, nhiều phương pháp kết hợp với ICB đang được khám phá (Bảng 2) [98]. Chặn con đường thụ thể aryl hydrocarbon trong các khối u biểu hiện IDO sẽ khắc phục được hạn chế của các tác nhân nhắm mục tiêu IDO đơn lẻ và cải thiện hiệu quả của liệu pháp kết hợp với ICB [99]. Một chất ức chế ARG1/2 chọn lọc (OATD-02) đã cho thấy các hoạt động chống khối u trong các mô hình khối u tiền lâm sàng một mình hoặc kết hợp với thuốc chống PD-1 [100]. Do đó, nên khám phá các cơ chế ức chế miễn dịch nội tại do IFN gây ra ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng.
CON ĐƯỜNG TÍN HIỆU IFNΓ VÀ PHƯƠNG PHÁP MIỄN DỊCH TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRỰC TIẾP
ICB trong ung thư đại trực tràng
FDA đã phê duyệt hai kháng thể chặn tín hiệu PD-L1/PD-1, pembrolizumab và nivolumab, để điều trị bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn MSI-H hoặc dMMR. Vì ~15 phần trăm bệnh nhân ung thư đại trực tràng biểu hiện MSI-H hoặc dMMR [101–103], đại đa số bệnh nhân ung thư đại trực tràng không được hưởng lợi từ ICB. Một số thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra đang đánh giá hiệu quả của ICB kết hợp với hóa trị, xạ trị và liệu pháp đích ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng (Bảng 2). Sự kết hợp của nhiều liệu pháp dựa trên miễn dịch, chẳng hạn như thuốc chẹn CTLA-4 và PD-1, đã giúp cải thiện tỷ lệ sống sót không tiến triển và tỷ lệ sống sót chung ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn dMMR-MSI-H [104, 105]. Vì hóa trị liệu có tác dụng điều hòa miễn dịch đa hướng [106, 107], nên hóa trị liệu sinh miễn dịch có thể khiến khối u nhạy cảm với ICB [108]. FOLFOX là phác đồ hóa trị chính để điều trị ung thư đại trực tràng và bao gồm folinic (FOL), fluorouracil (F) và oxaliplatin (OX). Sự kết hợp giữa FOLFOX và anti-PD-1 giúp cải thiện khả năng kiểm soát khối u ở chuột mang ung thư đại trực tràng [109].
Tuy nhiên, hiệu quả của sự kết hợp này ở bệnh nhân vẫn chưa được thiết lập [110, 111]. Trong ung thư di căn, xạ trị là một chất bổ trợ mạnh mẽ cho liệu pháp miễn dịch, đôi khi khuếch đại hiệu quả lâm sàng và cải thiện khả năng sống sót của bệnh nhân [112]. Sự kết hợp giữa xạ trị và ICB được dung nạp tốt ở bệnh nhân [113]. Tuy nhiên, hiệu quả của sự kết hợp này bị hạn chế ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng MSS [114]. Các liệu pháp nhắm mục tiêu có thể cản trở sự phát triển của khối u và gây ra một cuộc tấn công miễn dịch. Con đường truyền tín hiệu của thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR) có thể làm trung gian ức chế tế bào T và tăng tuyển dụng Tregie và MDSC khối u [115]. Sự kết hợp giữa chất ức chế VEGF/VEGFR và ICB có thể tạo ra lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng. Có vẻ như sự kết hợp này có một hồ sơ an toàn có thể quản lý được. Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng khách quan của khối u vẫn còn hạn chế ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng MSS [116, 117].
Các thử nghiệm lâm sàng bổ sung đang khám phá các kết hợp khác. Vắc-xin ung thư có thể kích hoạt phản ứng miễn dịch chống ung thư gây độc tế bào đối với nhiều kháng nguyên đặc hiệu của khối u, bao gồm cả kháng nguyên mới [118]. Các thử nghiệm lâm sàng hiện tại đang thử nghiệm sự kết hợp giữa vắc-xin ung thư và ICB ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng (Bảng 2). Sự tương tác giữa vi khuẩn cộng sinh và tế bào miễn dịch có thể ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch toàn thân và cục bộ trong ruột [119]. Sự kết hợp của chất kháng khuẩn đơn dòng EDP1503 với ICB có thể tăng cường phản ứng chống khối u ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn. Sự kết hợp này hiện đang trong giai đoạn nghiên cứu I/II (Bảng 2).
Do hầu hết các thử nghiệm lâm sàng này đều ở giai đoạn I/II nên hiệu quả điều trị vẫn chưa được xác định. Làm thế nào để nhắm mục tiêu bệnh nhân ung thư đại trực tràng bằng MSI-L, MSS hoặc sửa chữa không khớp thành thạo vẫn là một thách thức quan trọng về mặt khoa học và lâm sàng.
Nhắm mục tiêu con đường truyền tín hiệu IFN trong điều trị ung thư đại trực tràng
Việc mất biểu hiện gen báo hiệu IFN đã được quan sát thấy ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng. Các chiến lược tăng cường tín hiệu IFN là một cách tiếp cận hợp lý và mới lạ để quản lý bệnh nhân ung thư đại trực tràng (Hình 6).
Khi quá trình im lặng biểu sinh làm giảm các chemokine loại Th1-để hạn chế việc vận chuyển tế bào T tác động đến khối u, ICB kết hợp với các chất ức chế EZH2 và DNMT1 làm chậm quá trình phát triển ung thư trong ung thư buồng trứng ID8 [7] và mô hình đại tràng CT26 [120]. Các thử nghiệm lâm sàng với sự kết hợp của thuốc ức chế DNMT và ICB đang ở giai đoạn đầu [121]. Một nghiên cứu giai đoạn II cho thấy pembrolizumab (kháng thể-1 kháng PD) cộng với azacytidine (chất ức chế DNMT) là khả thi với hồ sơ an toàn có thể chấp nhận được. Tuy nhiên, sự kết hợp này mang lại tác dụng chống ung thư tối thiểu đối với ung thư đại trực tràng di căn MSS [121]. Vẫn còn phải xác định liệu azacytidine có ảnh hưởng đến đường truyền tín hiệu IFN ở những bệnh nhân này hay không và liệu các chất ức chế DNMT khác có thể được đánh giá lâm sàng hay không.
Việc mất TET2 làm giảm tín hiệu IFN và làm suy yếu biểu hiện chemokine loại Th1-trong các tế bào MC38 ung thư ruột kết ở chuột. Vitamin C/axit lascorbic có thể kích thích hoạt động TET, do đó tăng cường biểu hiện chemokine loại Th1- và sự xâm nhập của khối u tế bào T, đồng thời dẫn đến tăng cường khả năng miễn dịch chống khối u và hiệu quả ICB ở chuột được cấy ghép tế bào B16-OVA [62 ]. Do đó, vitamin C có thể được sử dụng kết hợp với ICB để nâng cao hiệu quả.
Cho rằng quá trình palmitoylation IFNGR1 là cần thiết cho sự tương tác của nó với AP3D1 và sự phân loại và suy thoái lysosomal IFNGR1 sau đó trong ung thư ruột kết, việc ngăn chặn quá trình palmitoylation IFNGR1 có thể khôi phục tính toàn vẹn của tín hiệu IFN ung thư và làm nhạy cảm các tế bào ung thư đại trực tràng với liệu pháp miễn dịch [69]. Nhắm mục tiêu ổn định IFNGR1, bao gồm cả palmitoylation, có thể là một cách tiếp cận đầy hứa hẹn để khắc phục tình trạng kháng ICB nội tại ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng.
PHẦN KẾT LUẬN
ICB đã được phê duyệt để điều trị cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng mắc bệnh di căn dMMR-MSI-H. Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân mắc dMMR-MSI-H và hầu như không bệnh nhân nào không có những thay đổi này đều đáp ứng hiệu quả với ICB. Để cải thiện kết quả của bệnh nhân ung thư đại trực tràng, các liệu pháp kết hợp với ICB đang được khám phá trong các thử nghiệm lâm sàng khác nhau. Hầu hết các thử nghiệm lâm sàng ban đầu này cho thấy hồ sơ an toàn có thể chấp nhận được. Do tầm quan trọng của con đường truyền tín hiệu IFN trong khả năng miễn dịch ung thư đại trực tràng và tín hiệu IFN bị rối loạn chức năng trong các tế bào khối u là một cơ chế kháng trị liệu miễn dịch, điều quan trọng là phải nghiên cứu những thay đổi động học trong con đường truyền tín hiệu IFN trong ICB ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng. Các ứng dụng lâm sàng mới bắt nguồn từ những đột phá khoa học thông qua nghiên cứu và khám phá cơ bản, đồng thời hiểu biết sâu hơn về tính toàn vẹn của con đường truyền tín hiệu IFN trong môi trường vi mô ung thư đại trực tràng là rất quan trọng. Những hiểu biết mới về quy định di truyền, biểu sinh và trao đổi chất của tín hiệu IFN sẽ mở đường cho các thử nghiệm lâm sàng mới và các liệu pháp mới dựa trên miễn dịch cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng.
NGƯỜI GIỚI THIỆU
1. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, Fedewa SA, Butterly LF, Anderson JC, et al. Thống kê ung thư đại trực tràng, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70:145–64.
2. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab trong điều trị ung thư đại trực tràng tiến triển cao không ổn định bằng kính hiển vi. N Engl J Med. 2020;383:2207–18.
3. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. Phong tỏa PD-1 trong các khối u bị thiếu sửa chữa không phù hợp. N Engl J Med. 2015;372:2509–20
4. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Thiếu sửa chữa không phù hợp dự đoán phản ứng của khối u rắn đối với phong tỏa PD-1. Khoa học. 2017;357:409–13.
5. Pitt JM, Vétizou M, Daillère R, Roberti MP, Yamazaki T, Routy B, et al. Các cơ chế đề kháng đối với sự phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch trong bệnh ung thư: các yếu tố bên trong và bên ngoài khối u. miễn dịch. 2016;44:1255–69.
6. Spranger S, Bao R, Gajewski TF. Tín hiệu melanoma-nội tại -catenin ngăn chặn khả năng miễn dịch chống khối u. Thiên nhiên. 2015;523:231–5.
7. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Im lặng biểu sinh của chemokine loại TH 1-hình thành khả năng miễn dịch khối u và liệu pháp miễn dịch. Thiên nhiên. 2015;527:249–53.
8. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. Cắt bỏ LSD1 kích thích khả năng miễn dịch chống khối u và cho phép phong tỏa điểm kiểm tra. Tế bào. 2018;174:549–63.
9. Manguso RT, Pope HW, Zimmer MD, Brown FD, Yates KB, Miller BC, et al. Sàng lọc CRISPR in vivo xác định Ptpn2 là mục tiêu điều trị miễn dịch ung thư. Thiên nhiên. 2017;547:413–8.
10. Patel SJ, Sanjana NE, Kishton RJ, Eidizadeh A, Vodnala SK, Cam M, et al. Xác định các gen cần thiết cho liệu pháp miễn dịch ung thư. Thiên nhiên. 2017;548:537–42.
11. Ishizuka JJ, Manguso RT, Cheruiyot CK, Bi K, Panda A, Iracheta-Vellve A, et al. Mất ADAR1 trong các khối u vượt qua khả năng kháng phong tỏa điểm kiểm tra miễn dịch Thiên nhiên. 2019;565:43–8.
12. Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, Escuin-Ordinas H, Hugo W, Hu-Lieskovan S, et al. Các đột biến liên quan đến khả năng kháng lại sự phong tỏa PD-1 mắc phải trong khối u ác tính. N Engl J Med. 2016;375:819–29.
13. Sade-Feldman M, Jiao YJ, Chen JH, Rooney MS, Barzily-Rokni M, Eliane JP, et al. Đề kháng với liệu pháp phong tỏa điểm kiểm tra thông qua việc bất hoạt trình diện kháng nguyên. xã Nat. 2017;8:1–11.
14. Shin DS, Zaretsky JM, Escuin-Ordinas H, Garcia-Diaz A, Hu-Lieskovan S, Kalbasi A, et al. Kháng chính đối với phong tỏa PD-1 qua trung gian bởi các đột biến JAK1/2. Phát hiện ung thư 2017;7:188–201.
15. Gao J, Shi LZ, Zhao H, Chen J, Xiong L, He Q, et al. Mất các gen dẫn truyền IFN trong các tế bào khối u như một cơ chế kháng trị liệu -4 kháng CTLA. Tế bào. 2016;167:397–404.
16. Dunn GP, Koebel CM, Schreiber RD. Interferon, miễn dịch và điều chỉnh miễn dịch ung thư. Miễn dịch Nat Rev. 2006;6:836–48.
17. Komita H, Homma S, Saotome H, Zeniya M, Ohno T, Toda G. Interferon-gamma được tạo ra bởi interleukin-12-khối u được kích hoạt thâm nhiễm CD8 cộng với tế bào T trực tiếp gây ra quá trình chết theo chương trình của ung thư biểu mô tế bào gan chuột. J Hepatol. 2006;45:662–72.
18. Farhood B, Najafi M, Mortezaee K. CD8 cộng với tế bào lympho T gây độc tế bào trong liệu pháp miễn dịch ung thư: đánh giá. Sinh lý tế bào J. 2019;234:8509–21.
19. de Araújo-Souza PS, Hanschke S, Nardy A, Sécca C, Oliveira-Vieira B, Silva KL, et al. Sản xuất interferon khác biệt bởi các tế bào T CD8 ngây thơ và giống như bộ nhớ. J Leukoc Biol. 2020;108:1329–37.
20. Ziegler PK, Bollrath J, Pallangyo CK, Matsutani T, Canli Ö, De Oliveira T, et al. Mitophagy trong các tế bào biểu mô ruột kích hoạt khả năng miễn dịch thích ứng trong quá trình hình thành khối u. Tế bào. 2018;174:88–101.
21. Bian Y, Li W, Kremer DM, Sajjakulnukit P, Li S, Crespo J, et al. Ung thư SLC43A2 làm thay đổi quá trình chuyển hóa methionine của tế bào T và quá trình methyl hóa histone. Thiên nhiên. 2020;585:277–82.
22. Ma X, Bi E, Lu Y, Su P, Huang C, Liu L, et al. Cholesterol gây ra sự cạn kiệt tế bào CD8 cộng với tế bào T trong môi trường vi mô khối u. Metab tế bào. 2019;30:143–56.
23. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. Một tập đoàn commensal được xác định tạo ra các tế bào T CD8 và khả năng miễn dịch chống ung thư. Thiên nhiên. 2019;565:600–5.
24. Schoenborn JR, Wilson CB. Điều chỉnh interferon- trong các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi. Miễn dịch Adv. 2007;96:41–101.
25. Chang CH, Curtis JD, Maggi LB Jr, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D, et al. Kiểm soát sau phiên mã chức năng hiệu ứng tế bào T bằng đường phân hiếu khí. Tế bào. 2013;153:1239–51.
26. Peng M, Yin N, Chhangawala S, Xu K, Leslie CS, Li MO. Đường phân hiếu khí thúc đẩy quá trình biệt hóa tế bào T helper 1 thông qua cơ chế biểu sinh. Khoa học. 2016;354:481–4.
27. Tauriello D, Palomo-Ponce S, Cò D, Berenguer-Llergo A, Badia-Ramentol J, Iglesias M, et al. TGF thúc đẩy sự trốn tránh miễn dịch trong di căn ung thư ruột kết tái tạo di truyền Thiên nhiên. 2018;554:538–43.
28. Ren M, Kazemian M, Zheng M, He J, Li P, Oh J, et al. Yếu tố phiên mã p73 quy định sự biệt hóa Th1. xã Nat. 2020;11:1–12.
29. Maj T, Wang W, Crespo J, Zhang H, Wang W, Wei S, et al. Căng thẳng oxy hóa kiểm soát hoạt động ức chế và quá trình chết theo chương trình của tế bào T điều hòa và khả năng kháng phong tỏa 1-PD-L trong các khối u. miễn dịch tự nhiên. 2017;18:1332–41.
30. Zou W. Mạng lưới ức chế miễn dịch trong môi trường khối u và mức độ phù hợp trong điều trị của chúng. Ung thư Nat Rev. 2005;5:263–74.
31. Kryczek I, Banerjee M, Cheng P, Vatan L, Szeliga W, Wei S, et al. Kiểu hình, sự phân bố, thế hệ và sự phù hợp về chức năng và lâm sàng của các tế bào Th17 trong môi trường khối u ở người. Máu. 2009;114:1141–9.
32. Zou W, Restifo NP. Tế bào TH 17 trong miễn dịch khối u và liệu pháp miễn dịch. Miễn dịch Nat Rev. 2010;10:248–56.
33. Kryczek I, Lin Y, Nagarsheth N, Peng D, Zhao L, Zhao E, et al. IL-22 cộng với CD4 cộng với tế bào T thúc đẩy sự hình thành gốc ung thư đại trực tràng thông qua kích hoạt yếu tố phiên mã STAT3 và tạo ra methyltransferase DOT1L. miễn dịch. 2014;40:772–84.
34. Zou W. Tế bào T điều tiết, miễn dịch khối u và liệu pháp miễn dịch. Miễn dịch Nat Rev. 2006;6:295–307.
35. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Việc tuyển dụng cụ thể các tế bào T điều tiết trong ung thư biểu mô buồng trứng thúc đẩy đặc quyền miễn dịch và dự đoán khả năng sống sót giảm Nat Med. 2004;10:942–9.
36. Kryczek I, Wei S, Zou L, Altuwaijri S, Szeliga W, Kolls J, et al. Điểm vượt trội: Th17 và động lực học của tế bào T điều tiết và sự điều chỉnh của IL-2 trong vi môi trường khối u. Miễn dịch J. 2007;178:6730–3.
37. Kryczek I, Liu R, Wang G, Wu K, Shu X, Szeliga W, et al. FOXP3 xác định các tế bào T điều tiết trong các khối u ở người và các bệnh tự miễn dịch. Ung thư Res. 2009;69:3995–4000.
38. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, Yano H, Brunazzi EA, Shayan G, et al. Interferon- thúc đẩy sự mong manh của Treg để thúc đẩy khả năng miễn dịch chống khối u. Tế bào. 2017;169:e1111–41.
39. Grinberg-Bleyer Y, Oh H, Desrichard A, Bhatt DM, Caron R, Chan TA, et al. NF-κB c-Rel rất quan trọng đối với điểm kiểm tra miễn dịch tế bào T điều tiết trong bệnh ung thư. Tế bào. 2017;170:1096–108. e1013.
40. Di Pilato M, Kim EY, Cadilha BL, Prüßmann JN, Nasrallah MN, Seruggia D, et al. Nhắm mục tiêu phức hợp CBM khiến các tế bào T-reg trở thành các khối u chính cho liệu pháp kiểm soát miễn dịch. Thiên nhiên. 2019;570:112–6.
41. Zhuang X, Veltri DP, EO dài. Màn hình CRISPR trên toàn bộ bộ gen cho thấy khả năng kháng tế bào ung thư đối với tế bào NK do IFN- có nguồn gốc từ NK gây ra. Miễn dịch phía trước. 2019;10:2879. 42. Zhang Q, Bi J, Zheng X, Chen Y, Wang H, Wu W, et al. Việc phong tỏa thụ thể điểm kiểm tra TIGIT ngăn chặn sự cạn kiệt tế bào NK và tạo ra khả năng miễn dịch chống khối u mạnh mẽ. miễn dịch tự nhiên. 2018;19:723–32.
43. Tahir SM, Cheng O, Shaulov A, Koezuka Y, Bubley GJ, Wilson SB, et al. Mất sản xuất IFN-gamma bởi các tế bào NK T bất biến trong ung thư tiến triển. Miễn dịch J. 2001;167:4046–50.
44. Smyth MJ, Crowe NY, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H, Godfrey DI. Tế bào NKT— chất dẫn truyền miễn dịch khối u? Miễn dịch Curr Opin. 2002;14:165–71.
45. Smyth MJ, Crowe NY, Pellicci DG, Kyparissoudis K, Kelly JM, Takeda K, et al. Tuần tự sản xuất interferon- bởi NK1. 1 cộng với tế bào T và tế bào giết người tự nhiên rất cần thiết cho tác dụng chống ung thư của -galactosylceramide. Máu. 2002;99:1259–66.
46. Kanda M, Yamanaka H, Kojo S, Usui Y, Honda H, Sotomaru Y, et al. Bộ điều chỉnh phiên mã Bhlhe40 hoạt động như một đồng sáng lập của T-bet trong quy định sản xuất IFN- trong các tế bào iNKT. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ. 2016;113:E3394–402.
47. Spits H, Bernink JH, Lanier L. Tế bào NK và tế bào bạch huyết bẩm sinh loại 1: đối tác bảo vệ vật chủ. miễn dịch tự nhiên. 2016;17:758–64.
48. Wang S, Qu Y, Xia P, Chen Y, Zhu X, Zhang J, et al. Sự truyền máu của các tế bào bạch huyết bẩm sinh xâm nhập khối u trong quá trình tiến triển của ung thư đại trực tràng Tế bào Res. 2020;30:610–22.
49. Bal SM, Golebski K, Spits H. Độ dẻo của các tập hợp tế bào bạch huyết bẩm sinh. Miễn dịch Nat Rev. 2020;20:552–65.
50. Shih HY, Sciumè G, Mikami Y, Guo L, Sun HW, Brooks SR, et al. Việc mua lại phát triển của cơ quan điều hòa làm cơ sở cho chức năng tế bào bạch huyết bẩm sinh. Tế bào. 2016;165:1120–33.
51. Bernink JH, Krabbendam L, Germar K, de Jong E, Gronke K, Kofoed-Nielsen M, et al. Interleukin-12 và-23 kiểm soát tính dẻo của CD127 cộng với các tế bào bạch huyết bẩm sinh nhóm 1 và nhóm 3 trong lớp đệm của ruột. miễn dịch. 2015;43:146–60.
52. Ohteki T, Fukao T, Suzue K, Maki C, Ito M, Nakamura M, et al. Sản xuất interferon-gamma phụ thuộc vào interleukin 12- bởi CD8alpha cộng với các tế bào đuôi gai bạch huyết. J Exp Med. 1999;189:1981–6.
53. Darwich L, Coma G, Peña R, Bellido R, Blanco EJ, Este JA, et al. Sự tiết ra interferon- bởi các đại thực bào của con người đã được chứng minh ở cấp độ đơn bào sau khi kích thích bằng interleukin (IL)-12 cộng với IL-18. miễn dịch học. 2009;126:386–93.
54. Zaidi MR, Merlino G. Hai mặt của interferon- trong bệnh ung thư. Ung thư lâm sàng Res. 2011;17:6118–24.
55. Liau NPD, Laktyushin A, Lucet IS, Murphy JM, Yao S, Whitlock E, et al. Cơ sở phân tử của sự ức chế JAK/STAT bởi SOCS1. xã Nat. 2018;9:1–14.
56. Nagarsheth N, Peng D, Kryczek I, Wu K, Li W, Zhao E, et al. PRC2 về mặt di truyền làm im lặng các chemokine loại Th1-để ngăn chặn hoạt động buôn bán tế bào T tác động trong bệnh ung thư ruột kết. Ung thư Res. 2016;76:275–82.
57. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Đột biến trình điều khiển biểu sinh trong ARID1A hình thành kiểu hình miễn dịch ung thư và liệu pháp miễn dịch. Điều tra lâm sàng J. 2020;130:2712–26.
58. Cañadas I, Thummalapalli R, Kim JW, Kitajima S, Jenkins RW, Christensen CL, et al. Khả năng miễn dịch bẩm sinh của khối u được tạo ra bởi các retrovirus nội sinh được kích thích bằng interferon cụ thể. Nat Med. 2018;24:1143–50.
59. Klampfer L, Huang J, Swaby LA, Augenlicht L. Yêu cầu hoạt động của histone deacetylase để truyền tín hiệu bởi STAT1. Hóa chất sinh học J. 2004;279:30358–68.
60. Krämer OH, Knauer SK, Greiner G, Jandt E, Reichardt S, Gührs KH, et al. Công tắc phosphoryl hóa-acetyl hóa điều chỉnh tín hiệu STAT1. Nhà phát triển gen 2009;23:223–35.
61. Ginter T, Bier C, Knauer SK, Sughra K, Hildebrand D, Münz T, et al. Các chất ức chế histone deacetylase ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa STAT1 do IFN gây ra. Tín hiệu di động. 2012;24:1453–60.
62. Xu Yp, Lv L, Liu Y, Smith MD, Li WC, Tan XM, et al. Thuốc ức chế khối u TET2 thúc đẩy khả năng miễn dịch ung thư và hiệu quả của liệu pháp miễn dịch Điều tra lâm sàng J. 2019;129:4316–31.
63. Shen JZ, Qiu Z, Wu Q, Finlay D, Garcia G, Sun D, et al. FBXO44 thúc đẩy sự im lặng của yếu tố lặp đi lặp lại kết hợp với sao chép DNA trong các tế bào ung thư. Tế bào. 2021;184:352–69. e323.
64. Kaur S, Sassano A, Joseph AM, Majchrzak-Kita B, Eklund EA, Verma A, et al. Vai trò điều tiết kép của phosphatidylinositol 3-kinase trong tín hiệu IFN. Miễn dịch J. 2008;181:7316–23.
65. Li G, Kryczek I, Nam J, Li X, Li S, Li J, et al. GIỚI HẠN là một lncRNA sinh miễn dịch trong liệu pháp miễn dịch và miễn dịch ung thư. Sinh học tế bào tự nhiên. 2021;23:526–37.
66. Salerno F, Guislain A, Freen-Van Heeren JJ, Nicolet BP, Young HA, Wolkers Vai trò quan trọng của quy định sau phiên mã đối với IFN- trong các tế bào T xâm nhập khối u. miễn dịch học ung thư. 2019;8:e1532762.
67. Salerno F, Paolini NA, Stark R, von Lindern M, Wolkers MC. Các sự kiện hậu phiên mã qua trung gian PKC khác biệt thiết lập động lực sản xuất cytokine trong CD8 cộng với các tế bào T. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ. 2017;114:9677–82.
68. Liddicoat BJ, Piskol R, Phấn AM, Ramaswami G, Higuchi M, Hartner JC, et al. Chỉnh sửa RNA bằng ADAR1 ngăn MDA5 cảm nhận DSRNA nội sinh là vô ngã. Khoa học. 2015;349:1115–20.
69. Du W, Hua F, Li X, Zhang J, Li S, Wang W, et al. Mất optineurin dẫn đến sự trốn tránh miễn dịch ung thư thông qua quá trình phân loại và suy thoái lysosomal IFNGR1 phụ thuộc vào palmitoylation. Phát hiện ung thư 2021;11:1826–43.
70. Londino JD, Gulick DL, Lear TB, Suber TL, Weathington NM, Masa LS, et al. Sửa đổi sau dịch mã của thụ thể interferon-gamma làm thay đổi tính ổn định và tín hiệu của nó. Biochem J. 2017;474:3543–57.
71. Xu X, Xu J, Wu J, Hu Y, Han Y, Gu Y, et al. Sự chuyển vị màng IFN-R2 qua trung gian phosphoryl hóa là cần thiết để kích hoạt phản ứng bẩm sinh của đại thực bào. Tế bào. 2018;175:1336–51. e1317.
72. Jia H, Song L, Cong Q, Wang J, Xu H, Chu Y, et al. Protein LIM AJUBA thúc đẩy sự sống sót của tế bào ung thư đại trực tràng thông qua việc ức chế mạng JAK1/STAT1/ IFIT2. gen gây ung thư. 2017;36:2655–66.
73. Maarifi G, Maroui MA, Dutrieux J, Dianoux L, Nisole S, Chelbi-Alix MK. Công cụ sửa đổi nhỏ giống như ubiquitin làm thay đổi phản ứng IFN. Miễn dịch J. 2015;195:2312–24.
74. Garcia-Diaz A, Shin DS, Moreno BH, Saco J, Escuin-Ordinas H, Rodriguez GA, et al. Con đường truyền tín hiệu thụ thể interferon điều hòa biểu hiện PD-L1 và PD-L2. Đại diện di động 2017;19:1189–201.
75. Sucker A, Zhao F, Pieper N, Heeke C, Maltaner R, Stadtler N, et al. Kháng IFN mắc phải làm suy yếu khả năng miễn dịch chống khối u và làm phát sinh các tổn thương khối u ác tính kháng tế bào T. xã Nat. 2017;8:1–15.
76. Albacker LA, Wu J, Smith P, Warmuth M, Stephens PJ, Zhu P, et al. Mất chức năng Các đột biến JAK1 xảy ra với tần suất cao ở các bệnh ung thư có sự mất ổn định của kính hiển vi và gợi ý về sự trốn tránh miễn dịch. XIN MỘT. 2017;12:e0176181.
77. Ganesh K, Stadler ZK, Cercek A, Mendelsohn RB, Shia J, Segal NH, et al. Liệu pháp miễn dịch trong ung thư đại trực tràng: cơ sở lý luận, Thách thức, nhu cầu và tiềm năng. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:361–75.
78. Middha S, Yaeger R, Shia J, Stadler ZK, King S, Guercio S, et Phần lớn các ung thư biểu mô đại trực tràng thiếu và đột biến B2M đạt được lợi ích lâm sàng từ liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và có độ không ổn định cao về kính hiển vi. JCO Precis Oncol. 2019;3:1–14.
79. Wang L, Wang Y, Song Z, Chu J, Qu X. Sự thiếu hụt interferon-gamma hoặc thụ thể của nó thúc đẩy sự phát triển ung thư đại trực tràng. J Interferon Cytokine Res. 2015;35:273–80.
80. Chawla-Sarkar M, Lindner DJ, Liu YF, Williams BR, Sen GC, Silverman RH, et al. Apoptosis và interferon: vai trò của các gen được kích thích bằng interferon với tư cách là chất trung gian của quá trình chết theo chương trình. Sự chết tế bào. 2003;8:237–49.
81. Thapa RJ, Basagoudanavar SH, Nogusa S, Irrinki K, Mallilankaraman K, Slifker MJ, et al. NF-κB bảo vệ các tế bào khỏi bệnh hoại tử phụ thuộc RIP1-do gamma interferon gây ra. Sinh học tế bào Mol. 2011;31:2934–46.
82. Wang W, Green M, Choi JE, Gijón M, Kennedy PD, Johnson JK, et al. CD8 cộng với tế bào T regultumormour ferroptosis trong liệu pháp miễn dịch ung thư. Thiên nhiên. 2019;569:270–4. 83. DR xanh. Thập kỷ tiếp theo của nghiên cứu tế bào chết: năm câu đố Tế bào. 2019;177:1094–1107.
84. Hoekstra ME, Bornes L, Dijkgraaf FE, Philips D, Pardieck IN, Toebes M, et Điều biến khoảng cách xa của các tế bào khối u ngoài cuộc bằng CD8 cộng với IFN- do tế bào T tiết ra. Ung thư Nat. 2020;1:291–301.
85. Thibaut R, Bost P, Milo I, Cazaux M, Lemaître F, Garcia Z, et al. Hoạt động IFN của người ngoài cuộc thúc đẩy tín hiệu cytokine lan rộng và bền vững làm thay đổi môi trường vi mô khối u. Ung thư Nat. 2020;1:302–14.
86. Curiel TJ, Wei S, Dong H, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Việc phong tỏa B7-H1 giúp cải thiện khả năng miễn dịch chống khối u trung gian của myeloid dendrite. Nat Med. 2003;9:562–7.
87. Lin H, Wei S, Hurt EM, Green MD, Zhao L, Vatan L, et al. Biểu hiện của vật chủ của PD-L1 xác định hiệu quả mới của hồi quy khối u qua trung gian phong tỏa con đường PD-L1. Điều tra lâm sàng J. 2018;128:805–15.
88. Zou W, Chen L. Các phân tử gia đình B7-ức chế trong khối u môi trường vi mô của chúng ta. Miễn dịch Nat Rev. 2008;8:467–77.
89. Diskin B, Adam S, Cassini MF, Sanchez G, Liria M, Aykut B, et al. Sự tham gia của PD-L1 trên các tế bào T thúc đẩy khả năng tự chịu đựng và ức chế các đại thực bào lân cận và các tế bào T tác động trong bệnh ung thư. miễn dịch tự nhiên. 2020;21:442–54.
90. Kryczek I, Wei S, Gong W, Shu X, Szeliga W, Vatan L, et al. Tiên tiến: IFN- cho phép APC thúc đẩy bộ nhớ Th17 và giảm sự phát triển của tế bào Th1. Miễn dịch J. 2008;181:5842–6.
91. Bishnupuri KS, Alvarado DM, Khouri AN, Shabsovich M, Chen B, Dieckgraefe BK, et al. Các chất chuyển hóa con đường IDO1 và kynurenine kích hoạt tín hiệu PI3K-Akt trong biểu mô đại tràng tân sinh để thúc đẩy sự tăng sinh tế bào ung thư và ức chế quá trình chết theo chương trình. Ung thư Res. 2019;79:1138–50.
92. Long GV, Dummer R, Hamid O, Gajewski TF, Caglevic C, Dalle S, et al. Epacadostat cộng với pembrolizumab so với giả dược cộng với pembrolizumab ở những bệnh nhân có khối u ác tính không thể cắt bỏ hoặc di căn (ECHO-301/KEYNOTE-252): một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên hóa theo giai đoạn. Lancet Oncol. 2019;20:1083–97.
93. Liscovsky MV, Ranocchia RP, Gorlino CV, Alignani DO, Morón G, Maletto BA, et al. Interferon-priming có liên quan đến việc kích hoạt arginaseoligodeoxynucleotidesides có chứa họa tiết CpG trong các đại thực bào ở chuột. miễn dịch học. 2009;128:e159–69.
94. Wilke CM, Wei S, Wang L, Kryczek I, Kao J, Zou W. Tác dụng sinh học kép của interleukin-10 và interferon- . Miễn dịch ung thư Immunother. 2011;60:1529–41.
95. Mondanelli G, Bianchi R, Pallotta MT, Orabona C, Albini E, Iacono A, et al. Một con đường chuyển tiếp giữa chuyển hóa arginine và tryptophan tạo ra các đặc tính ức chế miễn dịch trên các tế bào đuôi gai. miễn dịch. 2017;46:233–44.
96. Xia H, Li S, Li X, Wang W, Bian Y, Wei S, et al. Autophagic thích ứng với stress oxy hóa làm thay đổi sự sống sót của đại thực bào dân cư phúc mạc và di căn ung thư buồng trứng Thông tin chi tiết về JCI. 2020;5:e141115.
97. Benci JL, Xu B, Qiu Y, Wu TJ, Dada H, Twyman-Saint Victor C, et al. Tín hiệu interferon khối u điều chỉnh một chương trình kháng đa gen đối với sự phong tỏa điểm kiểm tra miễn dịch Tế bào. 2016;167:1540–54. e1512.
98. Zou W, Wolchok JD, Chen L. Chặn đường PD-L1 (B7-H1) và PD-1 trong điều trị ung thư: cơ chế, dấu ấn sinh học phản ứng và sự kết hợp. Khoa học Dịch thuật Med. 2016;8:328rv4.
99. Campesato LF, Budhu S, Tchaicha J, Weng CH, Gigoux M, Cohen IJ, et al. Việc phong tỏa AHR hạn chế trục ức chế đại thực bào Treg do L-kynurenine gây ra. xã Nat. 2020;11:4011.
100. Horvath L, Thienpont B, Zhao L, Wolf D, Pircher A. Khắc phục tình trạng kháng liệu pháp miễn dịch trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC)—phương pháp tiếp cận mới và triển vọng trong tương lai. Ung thư Mol. 2020;19:141.
101. Boland CR, Goel AJG. Sự mất ổn định của kính hiển vi trong ung thư đại trực tràng. khoa tiêu hóa. 2010;138:2073–87. e2073.
102. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab trong ung thư đại trực tràng tiến triển cao không ổn định bằng kính hiển vi. N Engl J Med. 2020;383:2207–18.
103. Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N, Antonini NF, et al. Thiếu hệ thống sửa chữa không phù hợp ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển lẻ tẻ. Anh J. Ung thư. 2009;100:266–73.
104. Overman MJ, Lonardi S, Wong K, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M, et Lợi ích lâm sàng bền vững với nivolumab cộng với ipilimumab trong ung thư đại trực tràng di căn cao do thiếu sửa chữa sai khớp DNA/không ổn định bằng kính hiển vi. J lâm sàng Oncol. 2018;36:773–9.
105. Lenz HJ, Lonardi S, Zagonel V, Cutsem EV, Overman MJ. Nivolumab liều cày ipilimumab như liệu pháp đầu tiên trong điều trị vi tinh thể không ổn định cao / sửa chữa không phù hợp DNA do ung thư đại trực tràng di căn bị thiếu: Cập nhật lâm sàng. J lâm sàng Oncol. 2020;38:11.
106. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Tác dụng miễn dịch của hóa trị liệu thông thường và các tác nhân chống ung thư nhắm mục tiêu. Tế bào ung thư. 2015;28:690–714.
107. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G. Cơ chế hoạt động của các liệu pháp chống ung thư thông thường và nhắm mục tiêu: khôi phục giám sát miễn dịch. miễn dịch. 2013;39:74–88.
108. Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F, et al. Hóa trị liệu miễn dịch làm nhạy cảm các khối u với liệu pháp phong tỏa điểm kiểm tra. miễn dịch. 2016;44:343–54.
109. Guan Y, Kraus SG, Quaney MJ, Daniels MA, Mitchem Teixeiraeiro E. Hóa trị liệu FOLFOX cải thiện tình trạng cạn kiệt tế bào lympho T CD8 và tăng cường hiệu quả phong tỏa điểm kiểm soát trong ung thư đại trực tràng. Mặt trước Oncol. 2020;10:586.
110. Shahda S, Noonan AM, Bekaii-Saab TS, O'Neil BH, El-Rayes BF. Một nghiên cứu giai đoạn II về pembrolizumab kết hợp với mFOLFOX6 cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển. J lâm sàng Oncol. 2017;35:3541.
111. Bordonaro R, Calvo A, Auriemma A, Hollebecque A, Rubovszky G, Saunders MP, et al. Trifluridine/tipiracil kết hợp với oxaliplatin và bevacizumab hoặc nivolumab: kết quả của phần mở rộng của giai đoạn tôi nghiên cứu ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn. J lâm sàng Oncol. 2020;38:140.
112. Formenti SC, Demaria S. Kết hợp xạ trị và liệu pháp miễn dịch ung thư: một sự thay đổi mô hình. Viện Ung thư J. Natl. 2013;105:256–65.
113. Deming DA, Emmerich P, Turk AA, Lubner SJ, Bassetti MF. Pembrolizumab (Pem) kết hợp với xạ trị lập thể cơ thể (SBRT) trong điều trị ung thư đại trực tràng di căn gan thiểu niệu MSS/MMR có thể cắt bỏ (CRC). J lâm sàng Oncol. 2020;38:4046.
114. Wang C, Park J, Ouyang C, Longmate JA, Tajon M, Chao J, et al. Một nghiên cứu khả thi thí điểm về phương pháp thuyên tắc phóng xạ gan bằng yttrium-90, sau đó là durvalumab và tremelimumab ở những bệnh nhân di căn gan do ung thư đại trực tràng ổn định bằng kính hiển vi. bác sĩ ung bướu. 2020;25:382–e776.
115. Yang J, Jan J, Liu B. Nhắm mục tiêu VEGF/VEGFR để điều chỉnh khả năng miễn dịch chống ung thư. Miễn dịch phía trước. 2018;9:978.
116. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, Kojima T, Shitara K. Regorafenib cộng với nivolumab ở bệnh nhân ung thư dạ dày (GC) hoặc ung thư đại trực tràng (CRC) tiến triển: giai đoạn mở rộng liều, tìm liều và mở rộng liều 1b thử nghiệm (REGONIVO, EPOC1603). J lâm sàng Oncol. 2019;37:2522.
117. Rahma OE, Cleary JM, Schlechter BL, Ng K, Hodi FS. Nghiên cứu giai đoạn Ib về pembrolizumab và trebananib (chất ức chế angiopoietin-2 [Ang-2]): Phân tích sơ bộ đoàn hệ ung thư đại trực tràng (CRC). J lâm sàng Oncol. 2019;37:e14160
118. Giang S, Tốt D, Ngụy MQ. Vắc xin ung thư đại trực tràng: tiến độ, chiến lược và tá dược mới. Int J Mol Khoa học. 2019;20:3403.
119. Gardner HA, Kashyap S, Ponichtera H, Sandy P, Francisco L. Vi khuẩn đơn dòng EDP1503 để tạo ra phản ứng chống khối u thông qua kích hoạt qua trung gian ruột của cả miễn dịch bẩm sinh và thích nghi. J lâm sàng Oncol. 2019;37:e14241.
120. Yu G, Wu Y, Wang W, Xu J, Lv X, Cao X, et al. Decitabine liều thấp giúp tăng cường hiệu quả phong tỏa PD-1 trong ung thư đại trực tràng với sự ổn định của kính hiển vi bằng cách điều chỉnh lại môi trường vi mô khối u. Miễn dịch tế bào Mol. 2019;16:401–9.
121. Lee JJ, Sun W, Bahary N, Ohr J, Chu E. Nghiên cứu giai đoạn 2 về pembrolizumab kết hợp với azacitidine ở những đối tượng bị ung thư đại trực tràng di căn. J lâm sàng Oncol. 2017;35:3054–909.
SỰ NHÌN NHẬN
Các tác giả xin cảm ơn các thành viên của Phòng thí nghiệm Zou vì những đóng góp trí tuệ của họ. Công việc này được hỗ trợ một phần bởi các khoản tài trợ NIH/NCI R01 của Hoa Kỳ (CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470) và NIH thông qua Tài trợ của Trung tâm Ung thư Rogel của Đại học Michigan (CA46592).
SỰ ĐÓNG GÓP CỦA TÁC GIẢ
WD và WZ hình thành ý tưởng và sáng tác bài báo. TLF và MG đã viết, xem xét và chỉnh sửa bài báo.
LỢI ÍCH CẠNH TRANH
Các tác giả tuyên bố không có lợi ích cạnh tranh.
THÔNG TIN THÊM
Thư từ và yêu cầu về tài liệu nên được gửi đến WZ
Truy cập mở
Bài viết này được cấp phép theo Creative Commons Attribution 4.0 Giấy phép quốc tế, cho phép sử dụng, chia sẻ, điều chỉnh, phân phối và sao chép ở bất kỳ phương tiện hoặc định dạng nào, miễn là bạn ghi công thích hợp cho (các) tác giả gốc ) và nguồn, cung cấp liên kết đến giấy phép Creative Commons và cho biết liệu các thay đổi có được thực hiện hay không. Hình ảnh hoặc tài liệu của bên thứ ba khác trong bài viết này được bao gồm trong giấy phép Creative Commons của bài viết trừ khi có quy định khác trong hạn mức tín dụng đối với tài liệu. Nếu tài liệu không có trong giấy phép Creative Commons của bài viết và mục đích sử dụng của bạn không được phép theo quy định pháp luật hoặc vượt quá mức sử dụng được phép, bạn sẽ cần xin phép trực tiếp từ người giữ bản quyền.
For more information:1950477648nn@gmail.com
