vnNgôn ngữ
Trang chủ / Kiến thức / Nội dung

Kiến thức

Phản ứng miễn dịch trong COVID-19: Tiếp theo là gì?

Sep 12, 2023

Bệnh vi-rút Corona 2019 (Covid-19) đã là đại dịch toàn cầu trong hơn 2 năm và vẫn ảnh hưởng đến lối sống và chất lượng hàng ngày của chúng ta theo những cách chưa từng có. Cần phải hiểu rõ hơn về khả năng miễn dịch và quy định của nó để ứng phó với tình trạng nhiễm SARS-CoV-2. Dựa trên tài liệu hiện tại, chúng tôi xem xét ở đây các đột biến virus khác nhau và các biểu hiện bệnh đang tiến triển cùng với sự thay đổi của phản ứng miễn dịch với trọng tâm cụ thể là phản ứng miễn dịch bẩm sinh, bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính, miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào. Các loại vắc xin khác nhau được so sánh và phân tích dựa trên các đặc tính riêng biệt của chúng để tạo ra khả năng miễn dịch cụ thể. Các chiến lược điều trị khác nhau như kháng thể, thuốc chống vi-rút và kiểm soát tình trạng viêm đã được thảo luận. Chúng tôi dự đoán rằng với các công nghệ mới hiện có và liên tục xuất hiện, vắc-xin mạnh hơn và lịch trình sử dụng, thuốc hiệu quả hơn cũng như các biện pháp y tế công cộng tốt hơn, đại dịch COVID-19 sẽ sớm được kiểm soát.

Desert ginseng—Improve immunity (13)

lợi ích bổ sung cistanche-làm thế nào để tăng cường hệ thống miễn dịch

SỰ THẬT

1. Các phản ứng miễn dịch liên quan đến nhiễm trùng SARS-CoV-2 là trọng tâm trong cơ chế bệnh sinh của COVID-19.

2. Hệ thống miễn dịch bẩm sinh cảm nhận được RNA của virus thông qua TLR3, TLR7 và RIG-1 và tăng cường kích hoạt các phản ứng miễn dịch bẩm sinh.

3. Sự hình thành bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính (NET) bị rối loạn điều hòa gây ra huyết khối miễn dịch và làm trầm trọng thêm tình trạng viêm trong phổi của bệnh nhân mắc COVID-19.

4. Giảm bạch cầu lympho gây ra do quá trình chết theo chương trình và sự hình thành hợp bào thúc đẩy quá trình phát triển của COVID-19. 5. Vắc xin SARS-CoV-2 thường không thể ngăn chặn sự lây nhiễm nhưng cung cấp khả năng miễn dịch để giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh.

CÂU HỎI MỞ

1. Làm cách nào để xác định tầm quan trọng của tế bào T CD8+ cụ thể trong khả năng miễn dịch với SARS-CoV-2?

2. Đại dịch COVID{1}} sẽ kết thúc như thế nào? Liệu COVID-19 có trở thành dịch bệnh đặc hữu không?

3. Biến thể Omicron sẽ phát triển như thế nào? Biến thể tiếp theo sẽ có những đặc tính miễn dịch nào?

4. Liệu khả năng miễn dịch của đàn được tạo ra nhờ tiêm chủng và lây nhiễm tự nhiên có chấm dứt được quá trình lây truyền vi rút SARS-CoV-2 không?

Các bệnh truyền nhiễm mang tính đại dịch đã nhiều lần tàn phá xã hội loài người, bao gồm cả thời kỳ "Dịch hạch Athens" (hơn 100,{1}} người chết vào năm 430 trước Công nguyên), Yersinia pestis (50 triệu người chết vào năm 1340) hay "Cúm Tây Ban Nha". " (50 triệu người chết năm 1918). Chúng cũng bao gồm một số bệnh do vi-rút như HIV (40 triệu ca tử vong trong năm 1980–2{13}}), "cúm lợn" H1N1 (300.000 ca tử vong năm 2009), sốt vàng da, sốt vàng da, Ebola, Ebola, SARS, MERS và vi-rút Corona hiện tại bệnh 2019 (Covid-19) do Hội chứng hô hấp cấp tính nặng CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2) gây ra. Mặc dù vậy, đã hơn hai năm trôi qua kể từ lần xuất hiện đầu tiên của COVID{20}} và lối sống, hoạt động kinh tế cũng như hành vi xã hội của thế giới chúng ta vẫn đang bị ảnh hưởng bởi đại dịch này [1]. Với hơn 500 triệu ca nhiễm COVID-19 đã được xác nhận (hơn 6% dân số thế giới) và khoảng 6,5 triệu ca tử vong trên toàn thế giới, vi rút gây bệnh SARS-CoV-2 [2–6] cho thấy tốc độ lây lan nhanh chóng phả hệ hiện đảm bảo việc phân loại cho ít nhất 13 biến thể và dường như trở thành đặc hữu, với các đột biến ở đầu N và vùng liên kết với thụ thể, bao gồm p.Glu484Lys được tìm thấy trong các biến thể nguy hiểm nhất [7], Hình 1. Các biến thể được quan tâm (VoC) là Alpha, Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) và Omicron (B.1.1.529), trong đó Delta và Omicron là đáng báo động nhất những cái [8]. Thật đáng kinh ngạc, một biến thể mới với xương sống Delta và gai Omicron đã xuất hiện [9]. Đã đạt được tiến bộ lớn trong việc kiểm soát đại dịch COVID-19, tuy nhiên, phần lớn nỗ lực vẫn tập trung vào việc giảm lây nhiễm và mức độ nghiêm trọng của bệnh bằng cách tiêm chủng (hơn 11 tỷ liều vắc xin đã được tiêm) [10–12], điều này đôi khi gây ra một số tác dụng phụ [13] Trong khi đó, virus có xu hướng tiến hóa thành các biến thể có khả năng lây truyền cao và khả năng gây bệnh thấp [14]. Thật không may, gần như chắc chắn rằng virus sẽ có những đột biến mới, có thể có khả năng gây bệnh cao hơn. Ở đây, chúng tôi xem xét âm dương của khả năng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi đối với tình trạng nhiễm SARS-CoV-2 cấp tính và nhấn mạnh các câu hỏi còn bỏ ngỏ.

Fig. 1

Hình 1 Bối cảnh đột biến của các protein tăng đột biến của các biến thể SARS-CoV-2 đã chọn. Bảng trên cùng hiển thị hồ sơ đột biến và mức độ phổ biến của các protein tăng đột biến trên 13 dòng SARS-CoV-2 đã nhận được chỉ định của Hy Lạp và 7 biến thể SARS-CoV-2 mới xuất hiện gần đây được công chúng chú ý. Dòng gốc của các biến thể SARS-CoV{10}} mới được mô tả trong bảng. Hình ảnh phía dưới hiển thị mặt bên và mặt trên của cấu trúc chiều 3-của protein tăng đột biến Omicron với các axit amin đột biến được ánh xạ [170]. Lưu ý: Các đột biến chèn không được định hình.

CÁC TÌNH TRẠNG VIÊM CƠ BẢN VÀ MỨC ĐỘ NGHIÊM TRỌNG

Phần lớn những người nhiễm SARS-CoV{1}} bị bệnh hô hấp từ nhẹ đến trung bình, bao gồm sốt, ho, khó thở, đau cơ, nhức đầu, mất vị giác và khứu giác, đau họng, nghẹt mũi hoặc sổ mũi; trong khi một số bị bệnh nặng và cần được chăm sóc y tế, đặc biệt là người già và những người có bệnh lý nền như bệnh tim mạch, tiểu đường, bệnh hô hấp mãn tính hoặc ung thư [15]. Rõ ràng, tình trạng viêm cũng như tình trạng miễn dịch của bệnh nhân rất quan trọng trong việc xác định quá trình tiến triển của bệnh [12]. Số người đã chết trong số các bệnh nhân COVID-19 có mối liên hệ chặt chẽ với tuổi tác [1]. Nhóm ở độ tuổi 30 trở xuống có ít tỷ lệ tử vong hơn, trong khi nhóm ở độ tuổi 65 trở lên có tỷ lệ tử vong cao đáng kể (Data.CDC.gov). Ở hầu hết các quốc gia, tỷ lệ tử vong ở nam giới bị nhiễm bệnh cao hơn ở phụ nữ bị nhiễm bệnh [16]. Tỷ lệ tử vong do COVID{9}} cao hơn cũng được quan sát thấy ở những người hút thuốc, người béo phì và bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính, bệnh tim mạch hoặc ung thư [17]. Sự thay đổi lớn nhất về tỷ lệ tử vong có liên quan đến sự xuất hiện gần đây của biến thể Omicron, biến thể này có khả năng lây truyền cao với tỷ lệ tử vong thấp hơn các VoC khác [18, 19]. Tất nhiên, sự thay đổi tỷ lệ tử vong này có thể là do sự thành công của việc tiêm chủng. Thật vậy, đã có báo cáo rằng trong số những người chưa được tiêm chủng, đặc biệt là những người trên 75 tuổi, tỷ lệ tử vong vẫn rất đáng kể [20]. Là động vật có vú biết bay, dơi là nguồn chứa siêu vi rút, đặc biệt là vi rút Corona. Tuy nhiên, dơi có một hệ thống miễn dịch độc đáo, cân bằng tốt giữa khả năng phòng vệ và khả năng miễn dịch, giúp chúng không phát triển các thay đổi bệnh lý sau khi nhiễm virus. Chúng đã tăng cường biểu hiện cấu thành của Interferon (IFN), các gen kích thích interferon và một số protein sốc nhiệt. Mặt khác, dơi đã làm giảm chất kích thích của gen interferon (STING) và ức chế miền pyrin thuộc họ NLR chứa 3 hồng cầu (NLRP3) [21]. Không giống như loài dơi, con người không có khả năng kháng cự hoàn toàn với một số loại virus Corona [21]. Điều thú vị cần lưu ý là, không giống như nhiễm trùng do các loại vi-rút khác như đậu mùa, sởi hoặc bệnh dại, việc tiếp xúc với SARS-CoV-2, đặc biệt là với biến thể Omicron, của những người đã được tiêm vắc-xin hoặc đã khỏi bệnh sau lần nhiễm trùng trước đó với các biến thể khác, có thể gây bệnh nhưng nhẹ hơn hoặc không có triệu chứng [22]. Sự trốn tránh của hệ thống miễn dịch như vậy khiến việc loại bỏ virus trở nên khó khăn hơn. Biến thể di truyền của vi rút SARS-CoV-2 chắc chắn là yếu tố chính góp phần dẫn đến khả năng bảo vệ miễn dịch không đầy đủ. Hầu hết các nghiên cứu cho đến nay đều ủng hộ mạnh mẽ quan điểm cho rằng SARS-CoV-2 không lây nhiễm các bạch cầu trong máu đang lưu thông vì chúng không biểu hiện thụ thể SARS-CoV-2, enzyme chuyển angiotensin 2 (ACE2). Một nghiên cứu gần đây [23] cho thấy rằng có tới 6% bạch cầu đơn nhân trong máu có thể bị nhiễm vi-rút, tuy nhiên, điều này cần phải được xác nhận thêm. Một yếu tố quan trọng khác là IgM và IgA đặc hiệu của SARSCoV-2 ở niêm mạc phân hủy rất nhanh [24]. Cũng có thể việc vô hiệu hóa virus chỉ có thể đạt được bằng các kháng thể đặc hiệu miền liên kết thụ thể (RBD) và RBD bị ẩn bằng cách gấp protein cho đến ngay trước khi liên kết với ACE2 [25].

Desert ginseng—Improve immunity (22)

cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch

MIỄN DỊCH BẨM SINH

Nhiều nghiên cứu trong suốt hai năm qua đã chứng minh hệ thống miễn dịch bẩm sinh là hệ thống phòng thủ quan trọng chống lại SARSCoV-2. Trong những trường hợp tốt nhất, khả năng miễn dịch bẩm sinh sẽ loại bỏ SARS-CoV-2 mà không cần kích hoạt hệ thống miễn dịch thích ứng, do đó tạo ra cái gọi là nhóm thuần tập "không bao giờ mắc COVID". Quan điểm này được ủng hộ mạnh mẽ bởi một nghiên cứu thử thách SARS-CoV-2 ở người (NCT04865237) mới ra mắt gần đây, trong đó 36 tình nguyện viên y tế trẻ tuổi được tiêm nội bộ 10 TCID50 của SARS-CoV-2/human/GBR/ 484861/2020 (D614G chứa virus hoang dã tiền alpha; số gia nhập Genbank OM294022). Điều đáng ngạc nhiên là 16 tình nguyện viên (~44,4%) vẫn không bị nhiễm bệnh khi cố tình phơi nhiễm với SARS-CoV{22}}. Protein phản ứng C (CRP), kháng thể trung hòa SARS-CoV{25}} và IgG đặc hiệu tăng đột biến của chúng vẫn âm tính, ngoại trừ sự đóng góp của các tế bào miễn dịch thích nghi trong các biện pháp bảo vệ như vậy [26]. Tuy nhiên, các chất bảo vệ miễn dịch bẩm sinh cũng có thể trở nên có hại khi được kích hoạt không thích hợp trong quá trình nhiễm SARSCoV{28}} [27].

MIỄN DỊCH Bẩm Sinh TẾ BÀO

Bằng chứng di truyền chỉ ra rằng khả năng miễn dịch bẩm sinh qua trung gian tế bào đóng một vai trò quan trọng trong khả năng kháng lại COVID-19 và trong cơ chế bệnh sinh của bệnh nặng [28–30]. Các gen nổi lên đóng vai trò quan trọng bao gồm các chemokine và các thụ thể cùng nguồn gốc của chúng cũng như các thành viên của con đường IFN. Các thụ thể miễn dịch tế bào và bẩm sinh nhận biết SARS-CoV-2 thuộc các lớp khác nhau [31]. Dữ liệu di truyền của chuột và người chứng minh một cách rõ ràng rằng các chuỗi RNA giàu GU được nhận biết bởi thụ thể giống Toll 7 (TLR7) trong tế bào đuôi gai plasmacytoid (pDC) và TLR8 trong tế bào DC và myeloid thông thường [32]. Các thụ thể TLR này nằm trong khoang nội nhũ và kích hoạt sản xuất IFN (pDC), trình diện kháng nguyên và tình trạng viêm không kiểm soát được ở các giai đoạn sau. Phù hợp với các dữ liệu chuột in vitro và in vivo này, sự thiếu hụt gen TLR7 có liên quan đến bệnh nặng [33]. Các thụ thể tế bào bao gồm phức hợp gen cảm ứng axit retinoic-1 (RIG-1) cũng đã được đề xuất để cảm nhận axit nucleic của SARS-CoV-2 [31]. Cuối cùng, bằng chứng gần đây cho thấy rằng lectin loại C bề mặt tương tác với các thành phần glycosid của gai và đóng vai trò quan trọng trong sự xâm nhập của virus [34–37]. Các đại thực bào gây viêm là loại tế bào miễn dịch chính biểu hiện mức độ cao của ACE2 [38]. Khi bị nhiễm SARS-CoV{28}}, các đại thực bào này giải phóng các cytokine và chemokine gây viêm bao gồm cả phối tử chemokine mô-đun CC 7 (CCL7), CCL8 và CCL13 để tuyển dụng và kích hoạt các tế bào T. Đổi lại, tế bào T tạo ra IFN- và các cytokine khác để kích hoạt thêm các đại thực bào [39]. Vòng phản hồi tích cực này thúc đẩy sự gia tăng và tiếp tục của tình trạng viêm bệnh lý. Dữ liệu dịch tễ học cho thấy người lớn tuổi và những người có bệnh lý nền có tỷ lệ mắc bệnh nặng và tử vong cao đáng kể [17]. Cùng với sự lão hóa, có xu hướng gia tăng các đại thực bào viêm [40]. Điều này không chỉ giải thích lý do tại sao bệnh viêm mãn tính xuất hiện phổ biến hơn mà còn có khả năng giải thích tỷ lệ mắc bệnh -19 nghiêm trọng cao ở người lớn tuổi. Cùng với tình huống này, thật hợp lý để hiểu tại sao nhiễm SARS-CoV{40}} ở những người có bệnh lý tiềm ẩn cũng có tỷ lệ mắc bệnh nặng và tử vong cao hơn [12]. Giải trình tự tế bào đơn kết hợp với phương pháp phân tích tế bào theo thời gian bay (CyTOF), giải trình tự Cite hoặc phân tích tế bào đồng loại nhiều màu đặc biệt hữu ích trong việc mô tả sự sai lệch của các tế bào miễn dịch bẩm sinh ở bệnh nhân COVID{45}}. Ngay từ đầu, người ta đã chứng minh rằng bạch cầu hạt và bạch cầu đơn nhân đã bị thay đổi đáng kể ở những bệnh nhân mắc bệnh nặng, trong khi các đợt điều trị bệnh ở mức độ trung bình và nhẹ cho thấy các chương trình kích hoạt tế bào viêm khá đều đặn với kháng nguyên bạch cầu ở người-DR (HLA-DR) và biểu hiện CD11c ở mức độ cao [ 27]. Trong trường hợp nhiễm COVID-19 nghiêm trọng, bạch cầu đơn nhân được đặc trưng bởi sự biểu hiện ở mức độ cao của các chất báo động và CD163, trong khi các phân tử phức hợp tương hợp mô học chính (MHC) bị giảm đi. Trong khoang bạch cầu trung tính, các trạng thái tế bào gợi nhớ đến các tế bào giống ức chế có nguồn gốc từ myeloid được quan sát thấy ở bệnh nhân mắc COVID-19 nghiêm trọng, đồng thời các chương trình tế bào cần thiết cho sự hình thành bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính (NET) được biểu hiện quá mức. Hơn nữa, sự xuất hiện của tiền chất bạch cầu trung tính trong máu là điều hiển nhiên đối với quá trình tạo tủy khẩn cấp ở những bệnh nhân mắc bệnh COVID-19 nặng. Các thực bào đơn nhân cực kỳ dẻo và đa dạng và trải qua các hình thức kích hoạt và dung nạp khác nhau [41, 42]. Chức năng của đại thực bào có một thành phần thích ứng được gọi là "huấn luyện". Khả năng miễn dịch bẩm sinh được đào tạo làm nền tảng cho khả năng bảo vệ bất khả tri về mầm bệnh liên quan đến các loại vắc xin, bệnh nhiễm trùng và cytokine chọn lọc như interleukin-1 (IL-1) [43]. Có bằng chứng cho thấy khả năng miễn dịch bẩm sinh đã được huấn luyện có thể góp phần tăng cường khả năng kháng lại COVID-19. Ví dụ: nếu các bà mẹ tiếp xúc gián tiếp với vắc xin bại liệt sống nhờ tiêm chủng, thì con của họ được phát hiện là giảm triệu chứng nhiễm trùng với COVID-19 [44]. Vẫn chưa xác định được mức độ liên quan của khả năng miễn dịch bẩm sinh đã được huấn luyện đối với COVID-19 và với các loại vắc xin đang được sử dụng hiện nay. Một vấn đề lâm sàng chính của COVID{69}} nghiêm trọng là sự phát triển của "hội chứng suy hô hấp cấp tính" (ARDS) liên quan đến suy hô hấp kéo dài và tỷ lệ tử vong cao. Ngoài ra, ở đây các tế bào miễn dịch bẩm sinh có liên quan đến phản ứng sinh lý bệnh này ở bệnh nhân mắc COVID-19 [45]. Ở những bệnh nhân ARDS, CD163-biểu hiện các đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân thu được kiểu hình phiên mã hiệu quả tích lũy [45]. Các chương trình chức năng của đại thực bào phổi trong COVID-19 gợi nhớ đến quá trình tái lập trình tế bào đã được xác định trước đó trong bệnh xơ phổi vô căn. Điều đáng chú ý là sự phơi nhiễm trong ống nghiệm của bạch cầu đơn nhân với SARS-CoV-2 đã tạo ra đủ kiểu hình lợi nhuận như vậy [45]. Các tế bào miễn dịch bẩm sinh khác cũng bị thay đổi trong COVID-19 [46]. Ví dụ: ở những bệnh nhân nhiễm COVID-19 nặng, các tế bào diệt tự nhiên (NK) cho thấy sự biểu hiện kéo dài của các gen được kích thích bằng IFN (ISG), trong khi các gen do yếu tố hoại tử khối u (TNF) gây ra được quan sát thấy ở bệnh nhẹ và trung bình. Hơn nữa, các tế bào NK trong trường hợp nhiễm COVID-19 nghiêm trọng cho thấy chức năng chống lại các tế bào bị nhiễm SARS-CoV-2 bị suy giảm và hoạt động chống xơ hóa bị suy giảm [46]. Các nghiên cứu khác cho rằng phản ứng của yếu tố tăng trưởng biến đổi (TFG) không kịp thời sẽ hạn chế chức năng chống vi-rút của tế bào NK trong bệnh nặng [47]. Điều đáng ngạc nhiên là các tế bào có nguồn gốc từ máu khác bao gồm tế bào megakaryocytes và tế bào hồng cầu cũng được đặc trưng bởi sự biểu hiện gia tăng của ISG ở bệnh nhân mắc bệnh COVID nặng nhưng không nhẹ-19, hỗ trợ thêm cho phản ứng IFN kéo dài có liên quan trực tiếp đến mức độ nghiêm trọng của bệnh [48]. Hơn nữa, SARS-CoV-2 dường như kích hoạt chức năng bẩm sinh trong một tập hợp con các tế bào T, cụ thể là tế bào T CD16+ được kích hoạt cao, xảy ra chủ yếu ở các trường hợp nhiễm COVID-19 nghiêm trọng trong CD4, Ngăn tế bào CD8 và δ T [49]. Người ta đã chứng minh rằng việc tạo ra C3a tăng lên trong trường hợp mắc bệnh COVID{101}} nghiêm trọng đã gây ra kiểu hình tế bào T đặc biệt này. Về mặt chức năng, CD16 cho phép thoái hóa và gây độc tế bào phụ thuộc vào thụ thể tế bào T (TCR) qua trung gian phức hợp miễn dịch, mà cho đến nay, dường như đặc trưng cho SARS-CoV{106}}.

Các chức năng này còn có liên quan đến việc giải phóng các chất hóa học bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân cũng như tổn thương tế bào nội mô vi mạch, sau này được cho là nguyên nhân gây ra các triệu chứng lâm sàng không đồng nhất và đa dạng liên quan đến nhiều cơ quan khác nhau trong bệnh COVID nặng-19. Điều đáng lo ngại là sự tồn tại của kiểu hình gây độc tế bào của các dòng vô tính tế bào T CD16+ ngoài bệnh cấp tính mà còn có thể liên quan đến các cơ chế sinh lý bệnh liên quan đến COVID kéo dài. Tuy nhiên, điều này rõ ràng cần phải điều tra thêm. Chức năng bẩm sinh của tế bào T CD16+ dường như không chỉ đóng vai trò sinh lý bệnh quan trọng mà tỷ lệ của các tế bào này cùng với nồng độ protein bổ sung trong huyết tương ngược dòng C3a đã được chứng minh là có liên quan đến kết quả tử vong.

Desert ginseng—Improve immunity (20)

lợi ích bổ sung cistanche-tăng khả năng miễn dịch

Nhấn vào đây để xem các sản phẩm Tăng cường miễn dịch Cistanche

【Hỏi thêm] Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH Bẩm Sinh Bẩm Sinh ĐỐI VỚI VIỆC NHIỄM SARS-COV-2

Miễn dịch bẩm sinh bao gồm một nhánh tế bào và một nhánh dịch thể [50]. Các thành phần của nhánh dịch thể của khả năng miễn dịch bẩm sinh là một tập hợp đa dạng các phân tử, chẳng hạn như các thành phần Bổ sung, các bộ sưu tập (ví dụ, lectin liên kết với Mannose, MBL), ficolin và pentraxin (ví dụ, protein phản ứng C, CRP và PTX3) [50 , 51]. Các phân tử nhận dạng mẫu pha chất lỏng này có chức năng tương tự như kháng thể (tự kháng thể). Trong số các kháng thể này, MBL được phát hiện có khả năng liên kết tăng đột biến bằng cách nhận biết các gốc glycosid của nó và ức chế SARSCoV-2 [36]. Tất cả các VoC bao gồm Omicron đều được MBL công nhận. Các haplotype MBL được phát hiện có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh [36]. Pentraxin 3 (PTX3), nhưng không phải CRP họ hàng xa của nó, liên kết với nucleoprotein SARS-CoV{12}}, nhưng vẫn chưa rõ liệu sự nhận biết của nó có khuếch đại tình trạng viêm hay không [36]. Thật vậy, PTX3 đã nổi lên như một dấu ấn sinh học quan trọng về mức độ nghiêm trọng của bệnh, ví dụ như tử vong là điểm cuối [52–56]. Các kết quả đã được mở rộng cho Covid kéo dài [57] với PTX3 là một phần của dấu hiệu mức độ nghiêm trọng của bệnh. Bổ sung đã nổi lên như một con đường khuếch đại tình trạng viêm và tổn thương mô [58]. Con đường lectin có thể đóng một vai trò trong việc kích hoạt bổ thể. Các nghiên cứu thí điểm nhỏ cho thấy rằng việc nhắm mục tiêu bổ sung bằng cách ức chế enzyme chuyển đổi C3 hoặc bằng cách ngăn chặn protease serine liên quan đến mannose (MASP) và con đường giảng dạy có thể có lợi trong COVID-19 [49, 59–63]. Liệu các phương pháp trị liệu này cũng có thể ảnh hưởng đến chức năng của tế bào T CD{26}} được kích hoạt cao với chức năng miễn dịch bẩm sinh hay không cần phải nghiên cứu thêm [49]. Do đó, khả năng miễn dịch bẩm sinh thể dịch (kháng thể) đóng một vai trò quan trọng trong COVID-19. MBL đại diện cho một con đường kháng thuốc không dư thừa chống lại SARS-CoV-2 VoC. Các pentraxin CRP và PTX3 cung cấp các chỉ số tiên lượng quan trọng, trong đó PTX3 tích hợp hoạt hóa tế bào tủy và tế bào nội mô. Điều quan trọng là phải khám phá thêm giá trị và tầm quan trọng của kháng thể ante như dấu ấn sinh học (PTX3), phương pháp trị liệu ứng cử viên (MBL) và mục tiêu điều trị (bổ sung). Các đại thực bào và bạch cầu đơn nhân biểu hiện nhiều loại thụ thể nhận dạng mẫu (PRR), bao gồm TLR, protein họ thụ thể giống (NOD), không có trong khối u ác tính 2 (AIM2) và con đường tổng hợp GMP-AMP vòng (cGAS) -STING. Chúng có thể kích hoạt các phản ứng miễn dịch bẩm sinh đối với tình trạng nhiễm vi rút thông qua lây nhiễm trực tiếp và cảm nhận SARS-CoV-2 hoặc bằng cách phát hiện các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMP) hoặc các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMP) do các tế bào bị nhiễm phóng thích hoạt động như một cơ chế tiếp liệu truyền bá phản ứng viêm toàn thân. Giải trình tự tế bào đơn và các phân tích tế bào học đồng thời đã xác định sự hiện diện của RNA SARS-CoV{47}} trong đại thực bào phổi ở người [30, 39] và bạch cầu đơn nhân trong máu [64]. Cả đại thực bào phổi và bạch cầu đơn nhân đều không biểu hiện thụ thể nội hóa chính ACE2 của SARS-CoV-2- 2, và do đó, các cơ chế thay thế để nội hóa virus đã được đề xuất, bao gồm cả sự hấp thu qua trung gian Fcreceptor [23, 65]. Các tế bào tủy phổi bị nhiễm SARS-CoV-2 tạo ra các chương trình phiên mã và các tầng tín hiệu của phản ứng miễn dịch bẩm sinh. Các tế bào bị nhiễm SARS-CoV{60}}điều hòa tăng cường các chemokine, cytokine, con đường IFN và các gen liên quan đến TNF [30, 39]. Những hoạt động này có tác dụng ức chế sự phát triển của virus và thu hút các tế bào đơn nhân và tế bào T đến vị trí nhiễm trùng. Tuy nhiên, việc giải phóng quá nhiều các cytokine gây viêm đã sớm được xác định ở những bệnh nhân COVID{65}} nặng [66]. Việc phát hiện RNA virus có khả năng thúc đẩy việc kích hoạt phản ứng phiên mã này bằng TLR3 và TLR7 nội sinh, cũng như phát hiện protein E SARS-CoV-2 trên màng tế bào bằng TLR2 [67]. Các báo cáo gần đây đã cho thấy sự hiện diện của một loại protein giống đốm liên quan đến apoptosis được oligome hóa có chứa miền kích hoạt và tuyển dụng caspase (CARD) cùng với NLRP3 trong bạch cầu đơn nhân và đại thực bào phổi từ bệnh nhân COVID-19 [68]. Các bạch cầu đơn nhân thể hiện sự kích hoạt đồng thời caspase-1, đồng thời phân tách và chuyển vị trí của phức hợp lỗ gastrin D sang màng sinh chất, một sự kiện xuôi dòng của hoạt hóa hồng cầu tạo điều kiện giải phóng cytokine và xảy ra trước quá trình tiêu hủy tế bào viêm được gọi là chứng pyroptosis . Thật vậy, huyết thanh của bệnh nhân COVID-19 được làm giàu IL-1 , IL-18 và lactate dehydrogenase (LDH), cho thấy bệnh pyroptosis đang diễn ra [68]. Trong phổi của các cá nhân COVID{83}}, việc kích hoạt hồng cầu không chỉ xảy ra ở các tế bào bị nhiễm SARS-CoV-2-, cho thấy rằng các tín hiệu cận tiết do nhiễm SARS-CoV-2 có thể gây ra bệnh pyroptosis ở các tế bào lân cận , làm tăng phản ứng viêm và mức độ nghiêm trọng của bệnh [64]. Các chất ức chế nhắm mục tiêu vào các thành phần của con đường gây sốt, bao gồm caspase-1 và NLRP3 đã làm giảm bệnh lý trong mô hình nhiễm SARS-CoV-2 trên chuột được nhân bản hóa [65], gợi ý việc nhắm mục tiêu điều trị bằng các dòng siêu nhỏ NLRP3 có thể mang lại lợi ích dịch chuyển khi xã hội tiến hành chung sống cùng SARSCoV-2. Tuy nhiên, điều quan trọng cần nhớ là hầu hết các nghiên cứu trên bệnh nhân đều dựa vào các mô sau khi chết và do đó thể hiện dạng bệnh nghiêm trọng nhất. Do đó, vẫn còn phải xem liệu việc ức chế hồng cầu có thể mang lại kết quả hiệu quả ở dạng nhẹ của COVID-19 hay không. Phản ứng miễn dịch bẩm sinh đối với nhiễm trùng SARS-CoV-2 không chỉ giới hạn ở các đại thực bào và bạch cầu đơn nhân và thường liên quan đến việc kích hoạt và huy động bạch cầu trung tính bất thường. Người ta đã báo cáo rằng có sự gia tăng đáng kể các tế bào giống ức chế có nguồn gốc từ myeloid (giống MDSC) [69], đặc biệt ở những tế bào ở giai đoạn nghiêm trọng của COVID{104}}, góp phần vào cơ chế bệnh sinh của SARS-CoV{ {106}} nhiễm trùng. MDSC có thể trì hoãn quá trình đào thải vi rút SARS-CoV{108}} và ức chế sự tăng sinh cũng như chức năng của tế bào T. Bạch cầu trung tính được biết là giải phóng NET và sự mất cân bằng giữa sự hình thành và thoái hóa NET đóng vai trò trung tâm trong sinh lý bệnh thông qua việc bẫy các tế bào viêm và ngăn chặn việc tuyển dụng các tế bào sửa chữa mô. Các chiến lược làm rối loạn quá trình hình thành NET hoặc phá hủy NET bằng các tác nhân như DNase có thể là phương pháp điều trị mới cho bệnh nhân COVID{110}}, đặc biệt là những người mắc bệnh nặng [2], xem bên dưới.

TẮC MẠCH DẪN LƯỚI MẠNG THUYẾT PHỤC BỆNH LÝ TRONG BỆNH DỊCH NGHIÊM TRỌNG-19

Trong quá trình vỡ màng của bạch cầu hạt trong quá trình hình thành NET, các cytokine gây viêm được tạo thành trước (ví dụ, IL-6) và các chemokin (ví dụ, IL-8, CCL3) cũng như các peptit kháng khuẩn (ví dụ, protein và histone tăng tính diệt khuẩn/tăng tính thấm), serine protease (ví dụ, bạch cầu trung tính elastase và proteinase 3), các enzyme khác (ví dụ, myeloperoxidase, lactoferrin, lysozyme, và phospholipase A2), và các loại oxy phản ứng (ROS) được giải phóng vào vùng lân cận của NET. Hoạt động của các chất trung gian hòa tan mất dần khi NET hình thành ở mật độ bạch cầu trung tính cao có xu hướng tập hợp lại. Các tập hợp này có tác dụng chống viêm vì các protease do NET sinh ra có tác dụng phân giải protein làm suy giảm các chất trung gian gây viêm và histone độc ​​hại [70, 71]. Điều quan trọng là các protease gắn DNA không bị đối kháng bởi các chất kháng protease [72]. Do đó, sự hình thành của NET được coi là con dao hai lưỡi, ban đầu gây ra tình trạng viêm và sau đó giúp điều phối việc giải quyết nó. Sự mất cân bằng giữa sự hình thành và thoái hóa NET cũng có thể gây ra tình trạng viêm, ví dụ, do tắc nghẽn các mạch và ống dẫn [73]. Các báo cáo đầu tiên về vai trò của NET đối với bệnh nhân mắc COVID-19 đã được xuất bản ngay sau khi đại dịch bùng phát, mô tả mức độ tăng cao của các dấu hiệu NET như DNA không có tế bào, Histone H3 citrullin hóa (citH3) và myeloperoxidase-DNA (MPO-DNA) phức hợp trong huyết thanh của những bệnh nhân này [74]. Trình tự tế bào đơn của bạch cầu trung tính có nguồn gốc từ máu ngoại vi đã hỗ trợ việc lập trình lại một tập hợp con bạch cầu trung tính hướng tới các chương trình phiên mã liên quan đến sự hình thành NET, đặc biệt là trong trường hợp mắc bệnh COVID nghiêm trọng-19 [27]. Huyết thanh từ bệnh nhân mắc COVID-19 cũng như bản thân vi rút được cho là có thể kích hoạt sự hình thành NET kèm theo mức độ ROS nội bào ngày càng tăng [74–76]. Con đường ROS-NET này cùng với việc kích hoạt bạch cầu trung tính, hình thành các tập hợp tiểu cầu bạch cầu trung tính và sự kết tụ NET nội mạch được làm giàu với các yếu tố mô và bổ sung tạo thành huyết khối miễn dịch có nguồn gốc từ NET, Hình 2. Điều này đặc biệt nguy hiểm ở vi mạch, nơi xảy ra tổn thương nội tạng nghiêm trọng do vi tuần hoàn bị gián đoạn [72, 77–79]. Do vai trò trung tâm của chúng trong sinh lý bệnh của COVID-19, NET là mục tiêu chính để can thiệp trị liệu. Liều điều trị của heparin đã được chứng minh là có tác dụng ngăn chặn sự kết tụ của NET bởi các hạt nano và vi mô và hiệu quả của liệu pháp này ở bệnh nhân COVID-19 đã được chứng minh gần đây [80, 81]. Hơn nữa, Heparin được biết là có tác dụng đẩy nhanh quá trình phân hủy NET qua trung gian DNase I, và các thử nghiệm đầu tiên với Dornase Alfa, một DNase tái tổ hợp, đã được thực hiện [82, 83]. Disulfiram cũng được cho là đã thành công trong việc giảm NET, tăng khả năng sống sót và cải thiện quá trình oxy hóa máu ở mô hình động vật, khiến nó trở thành một ứng cử viên đầy hứa hẹn mới trong việc điều trị các bệnh lý liên quan đến NET ở bệnh nhân mắc COVID-19 [84 ]. Cuối cùng, các chất ức chế peptidyl-arginine deiminase (PAD) được thảo luận như liệu pháp điều trị các biến chứng huyết khối liên quan đến NET ở bệnh nhân mắc COVID-19, tuy nhiên, chưa có thử nghiệm lâm sàng nào được tiến hành [85].

Fig. 2

Hình 2 NETosis. Huỳnh quang miễn dịch phát hiện các thành phần NET được citrullin hóa Histone H3 và elastase bạch cầu trung tính (cả hai màu xanh lá cây) cũng như DNA ngoại nhân (DAPI; màu đỏ) trong các mạch của phổi trung tâm con người. Lưu ý rằng phức hợp DNA-enzym-histone nội mạch lấp đầy toàn bộ lòng của nhiều mạch máu (một số mạch máu bị tắc được đánh dấu bằng dấu hoa thị).

NHẮM MỤC TIÊU SẢN XUẤT LOẠI I IFN BỞI SARS-COV-2

Trong khi khả năng miễn dịch bẩm sinh tạo thành tuyến phòng thủ đầu tiên của vật chủ chống lại sự lây nhiễm vi rút, phản ứng IFN loại I là cốt lõi hỗ trợ các hoạt động chống vi rút cho tế bào vật chủ, bao gồm hai bước chính liên tiếp bao gồm sản xuất IFN và biểu hiện ISG [{{1 }}]. Ở đây, chúng tôi đặc biệt tập trung vào việc điều chỉnh sản xuất IFN loại I, đây là bước đầu tiên và quan trọng để đáp ứng miễn dịch bẩm sinh hiệu quả và do đó, mục tiêu chủ yếu của các protein SARS-CoV-2 là ức chế.

Như được mô tả trong Hình 3, quá trình sản xuất interferon loại I được bắt đầu bằng việc nhận biết RNA sợi đôi (dsRNA) được tạo ra trong vòng đời của vi rút bởi các thụ thể giống RIG-1-(RLR), bao gồm cả RIG -1 và/hoặc gen biệt hóa khối u ác tính 5 (MDA5) trong tế bào chất hoặc TLR trong nội nhũ [87]. Khi tải DSRNA, RIG-1 và MDA5 có thể tương tác với protein tín hiệu kháng virus của ty thể (MAVS), dẫn đến hình thành phức hợp tín hiệu bao gồm kinase liên kết TANK 1 (TBK1) và IκB kinase cảm ứng (IKKi) . Phức hợp TBK1/IKKi sau đó phosphoryl hóa yếu tố điều hòa interferon 3/7 (IRF3/7), thúc đẩy sự chuyển vị của chúng vào nhân để điều khiển biểu hiện IFN-/. Trong khi đó, TLR, chẳng hạn như TLR3, cũng có thể nhận ra PAMP trong nội nhũ để tạo ra cytokine và chemokine, tăng cường đáp ứng miễn dịch bẩm sinh [87].

Trong quá trình này, có thông tin cho rằng SARS-CoV-2 đã mã hóa ít nhất 14 protein, chiếm khoảng một nửa tổng số protein do vi rút mã hóa, để cản trở quá trình sản xuất IFN [88–90]. Những protein này bao gồm các protein màng cấu trúc (M), nucleocapsid (N), các protein phụ (3, 6, 8 và 9b) và các protein phi cấu trúc (NSP1, 3, 5, 6, 12,13, 14 và 15) được tạo ra từ khung đọc mở lớn (ORF) mã hóa 1ab nhờ sự phân cắt qua trung gian proteinase giống papain (NSP3, NLpro) và proteinase giống 3C (NSP5, 3CLpro). Việc ngăn chặn sự sản xuất IFN của protein SARS-CoV{26}} chủ yếu được thực hiện thông qua bốn loại cơ chế, bao gồm việc thoát khỏi sự nhận dạng RNA của virus (bởi N, ORF9b, NSP1 và NLpro), xâm phạm RIG-1 hoặc TLR truyền tín hiệu (bởi M, N, 3CLpro, NSP12, ORF3b, ORF6, ORF7b và ORF9b), nhắm mục tiêu phức hợp TBK1 (bởi M, N, NSP13, ORF9b,) và can thiệp vào kích hoạt IRF3 (bởi M, N, NLpro, 3CLpro, NSP1, NSP12–15, ORF3b, ORF6 và ORF8), Hình 3. Tương ứng với sự can thiệp sâu rộng vào quá trình sản xuất IFN bởi các protein mã hóa SARS-CoV-2-, bệnh nhân mắc COVID-19 thường có biểu hiện phản ứng IFN loại I bị trì hoãn [90], tức là việc sản xuất IFN bị ức chế ở giai đoạn đầu của quá trình nhiễm SARS-CoV-2, điều này cho phép vi rút sao chép thành công trong tế bào chủ, làm suy yếu quá trình lây nhiễm không có triệu chứng. Việc tăng cường phản ứng IFN ở giai đoạn này hóa ra lại giúp hạn chế lây nhiễm SARS-CoV-2 [91–93].

cistanche benefits for men-strengthen immune system

lợi ích cistanche cho nam giới tăng cường hệ thống miễn dịch

Sau phản ứng IFN tiềm ẩn, những bệnh nhân mắc COVID-19, đặc biệt là những bệnh nhân ở dạng nặng, biểu hiện phản ứng IFN quá mức đáng kể, biểu hiện bằng cơn bão cytokine và tình trạng viêm, tương ứng với một nhánh khác của phản ứng IFN loại I bị trì hoãn tại giai đoạn muộn [90], trong đó các nghiên cứu gần đây đã làm sáng tỏ. Zhao và cộng sự. báo cáo rằng vai trò kép dựa trên mức độ biểu hiện của protein N cấu trúc có thể chịu trách nhiệm một phần, trong đó protein N liều thấp có tác dụng ức chế trong khi liều cao có tác dụng kích hoạt tín hiệu IFN. Điều này được thực hiện bằng cách điều chỉnh kép quá trình phosphoryl hóa và chuyển vị hạt nhân của IRF3 [94]. Ngoài ra, Ren và cộng sự. phát hiện ra rằng SARS-CoV{10}} có thể kích hoạt phản ứng IFN một cách bất ngờ thông qua đường truyền tín hiệu cGAS-STING, được tạo ra bởi các vi nhân tế bào chất được tạo ra trong hợp bào đa nhân giữa các tế bào biểu hiện gai và ACE2 [95]. Các kết quả đã được xác nhận thêm một cách độc lập bởi Chu và cộng sự, những người đã chứng minh rằng phản ứng tổng hợp tế bào-tế bào là đủ để tạo ra nhiễm sắc thể tế bào chất và con đường nhiễm sắc thể-cGAS-STING của tế bào chất, nhưng không phải là con đường cảm nhận RNA của virus qua trung gian MAVS, góp phần tạo ra interferon. và biểu hiện gen tiền viêm khi tổng hợp tế bào [96]. Điều thú vị là một số protein SARS-CoV{20}} (3CLpro, ORF3a và ORF9) cũng có thể nhắm mục tiêu STING để điều chỉnh phản ứng IFN [97], có khả năng cho thấy sự tương tác phản hồi phức tạp giữa SARSCoV{25}} và khả năng miễn dịch bẩm sinh và do đó, cần phải có sự can thiệp cân bằng miễn dịch cân bằng nhắm vào phản ứng IFN đối với liệu pháp điều trị COVID{27}}.

Fig. 3

Hình 3 Nhắm mục tiêu sản xuất IFN loại I bằng SARS-CoV-2. Một trình diễn sơ đồ của các protein virus. Những người được đánh dấu hoa thị đã được báo cáo để điều chỉnh việc sản xuất IFN. b Con đường truyền tín hiệu sản xuất IFN được nhắm mục tiêu bởi các protein SARS-CoV-2. Nhiễm SARS-CoV-2 gây ra phản ứng IFN loại I bị trì hoãn, được hỗ trợ bởi tín hiệu RIG-I/MDAS-MAVS bị ức chế ở giai đoạn đầu và tín hiệu cGAS-STING được kích hoạt vi nhân tế bào chất ở giai đoạn muộn .

MIỄN DỊCH THÍCH ỨNG: MIỄN DỊCH NHÂN THỂ ĐỐI VỚI SARS-COV-2

Miễn dịch thích ứng cung cấp khả năng miễn dịch đặc hiệu cho mầm bệnh, giúp loại bỏ nhiễm trùng và cung cấp trí nhớ lâu dài cũng như gợi lại các phản ứng miễn dịch, Hình 4. Bằng cách tạo ra kháng thể, tế bào B đóng một vai trò quan trọng trong khả năng miễn dịch chống vi-rút. Các loại kháng thể khác nhau như IgM, IgA, IgG và IgE có liên quan đến phản ứng miễn dịch thể dịch đối với nhiễm virus. Các lớp kháng thể này được đặc trưng bởi đặc tính nội tại, chức năng, sự phân bố trong mô và thời gian bán hủy của chúng. Khi nhiễm hoặc tiêm vắc xin SARS-CoV-2, IgD và IgM là loại kháng thể đầu tiên được tạo ra. Xét nghiệm kháng thể IgM dương tính cho thấy virus có thể hiện diện hoặc một bệnh nhân gần đây đã khỏi bệnh và phản ứng miễn dịch đặc hiệu của virus đã bắt đầu [98]. Trong quá trình nhiễm SARS-CoV-2, các triệu chứng bắt đầu vào khoảng ngày thứ 5 và cơ thể bắt đầu sản xuất kháng thể IgM trong khoảng 7–8 ngày sau nhiễm trùng [99]. Do sự trưởng thành ái lực không đủ nên kháng thể IgM có ái lực tương đối thấp so với IgG. Mặt khác, do bản chất ngũ giác nên kháng thể IgM có ái lực cao với kháng nguyên và đóng vai trò quan trọng trong quá trình opsonin hóa.

Kháng thể IgG thường xuất hiện muộn hơn trong quá trình đáp ứng miễn dịch vì thời gian cần thiết để chúng trưởng thành có ái lực cao và có khả năng vô hiệu hóa mầm bệnh mạnh hơn, kích hoạt con đường bổ thể và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh thông qua gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC). Kháng thể IgG có thời gian bán hủy tương đối dài trong huyết thanh và gắn liền với trí nhớ của tế bào B. Kháng thể IgG chống lại SARS-CoV-2 không phát triển cho đến khoảng 14 ngày sau khi nhiễm bệnh [100]. Xét nghiệm IgG dương tính là dấu hiệu tốt cho thấy bạn đã bị nhiễm bệnh hoặc đã được tiêm phòng. Điều thú vị là, trong số những người bị nhiễm SARS-CoV-2, kháng thể IgG có thể phát hiện được chủ yếu là IgG1 & IgG3 [101]. Kháng thể IgA được sản xuất ngay sau IgM với nồng độ trong huyết thanh cao hơn IgM và là lớp kháng thể chính ở bề mặt niêm mạc và dịch tiết. Đã có báo cáo rằng IgA đặc hiệu với SARS-CoV{13}} có thể được phát hiện trước khi IgM xuất hiện và chiếm ưu thế trong các phản ứng trung hòa sớm [102]. IgA hình thành các chất dimer khi bài tiết để tăng ái lực. Kháng thể IgA được tiết vào đường hô hấp đóng vai trò quan trọng trong khả năng miễn dịch niêm mạc đối với nhiễm trùng SARSCoV{15}} bằng cách tạo điều kiện kết tụ và ngăn ngừa sự lây nhiễm ban đầu của tế bào chủ. Điều quan trọng cần lưu ý là mức kháng thể trung hòa chống lại SARS-CoV{17}} có thể phát hiện được bắt đầu giảm trong vòng ba tháng sau khi nhiễm trùng nhẹ và không có triệu chứng. Điều này có thể dự đoán khả năng miễn dịch nhất thời và nguy cơ tái nhiễm cao. Điều thú vị là, một số nhóm đã báo cáo mối liên hệ rõ ràng giữa mức độ miễn dịch của tế bào T và phản ứng thể dịch ở những người đang dưỡng bệnh [103–105]. Những bệnh nhân mắc COVID{21}} nặng được phát hiện có tần số đột biến thấp ở các gen vùng biến đổi chuỗi nặng của họ trong những tuần đầu sau khi nhiễm bệnh, đặc biệt là ở những kháng thể chống lại protein tăng đột biến [106], cho thấy sự trưởng thành của globulin miễn dịch dưới mức tối ưu. Hơn nữa, sự chậm xuất hiện của kháng thể, bao gồm cả kháng thể trung hòa chống SARSCoV{24}}, cũng đã được ghi nhận ở các dạng nghiêm trọng so với các dạng nhẹ hơn của COVID-19 [107, 108]. Những điều này phù hợp với thực tế là tế bào T CD{28}} rất cần thiết để duy trì sự hình thành trung tâm mầm bệnh (GC) và sự biệt hóa tế bào B dẫn đến chuyển đổi kiểu mẫu và trưởng thành globulin miễn dịch, hai đặc điểm của phản ứng dịch thể phụ thuộc vào tế bào T. Một cách nhất quán, sự hình thành GC bị khiếm khuyết có liên quan đến sự suy giảm tế bào T CD4+ trong các hạch bạch huyết của bệnh nhân COVID-19 nặng [109]. Khiếm khuyết và sự chậm trễ trong việc phát triển kháng thể chống lại protein tăng đột biến này có thể góp phần làm lan truyền vi rút và tồn tại lâu hơn của SARS-CoV{34}} ở bệnh nhân [110]. Hơn nữa, sự suy giảm tế bào T sớm do apoptosis có liên quan đến phản ứng tế bào B thấp hơn ở những người bị nhiễm filovirus [111] hoặc retrovirus [112, 113]. Do đó, cái chết của tế bào T CD4+ do apoptosis [114] có thể tương quan ở mức độ nào với sự chậm trễ trong việc tạo ra phản ứng dịch thể hiệu quả và phát triển các di chứng cần được điều tra thêm.

Desert ginseng—Improve immunity (11)

cistanche thực vật tăng cường hệ thống miễn dịch

MIỄN DỊCH THÍCH ỨNG: MIỄN DỊCH TẾ BÀO VÀ KHÁNG KHỎI SARS-COV-2

Khả năng miễn dịch tế bào cụ thể đối với SARS-CoV-2 được thực hiện qua trung gian tế bào T. Những tế bào này ngây thơ và lưu thông trong máu và các cơ quan bạch huyết ngoại biên cho đến khi gặp peptide kháng nguyên đặc hiệu của chúng do MHC trình bày. Bản thân vi rút SARS-CoV-2 hoặc các peptit trần trụi của vi rút không thể kích hoạt tế bào T. Tương tác ái lực cao giữa các peptide SARS-CoV-2 tự tạo ra MHC và TCR gây ra sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào T thành các tế bào có khả năng góp phần loại bỏ các tế bào bị nhiễm vi rút hoặc giúp sản xuất kháng thể. MHC lớp I trình bày các peptide kháng nguyên nội sinh kích hoạt tế bào T CD8+, trong khi MHC lớp II trình bày các peptide kháng nguyên ngoại sinh kích hoạt tế bào T CD4+. Các tế bào T đặc hiệu của SARS-CoV{12}} rất quan trọng trong khả năng miễn dịch với nhiễm trùng và tính nhạy cảm với bệnh nặng đã được báo cáo là có tương quan với các alen HLA [115]. Được biết, các tế bào đơn nhân và đại thực bào viêm cũng như DC biểu hiện ACE2 cho phép SARS-CoV-2 xâm nhập vào các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp này để kích hoạt các tế bào T, đặc biệt là tế bào T CD{18}}. Mặc dù biểu hiện ACE2 trên đại thực bào và DC chỉ ở mức độ trung gian, nhưng sự đồng biểu hiện của CD209 (DC-SIGN) có thể tạo điều kiện thuận lợi đáng kể cho sự xâm nhập của SARS-CoV-2 vào DC [116]. Cần chỉ ra rằng trong hầu hết các trường hợp, nhiễm trùng SARS-CoV{27}} không gây ra phản ứng viêm mạnh ở đại thực bào và DC. IL-6 gần như không thể phát hiện được và các cytokine khác như IL-1 có hàm lượng rất thấp [117]. Điều này có thể hạn chế sự di chuyển của chúng đến mô bạch huyết cục bộ và sự trưởng thành thành các tế bào có biểu hiện của các phân tử đồng kích thích có hiệu quả cao trong việc trình diện kháng nguyên cho các tế bào T tuần hoàn, cho thấy phản ứng mạnh mẽ của tế bào T với SARS-CoV-2 có thể khó thực hiện được gây ra và do đó hạn chế sự phát triển của khả năng miễn dịch. Điều quan trọng cần lưu ý là tế bào B cũng có thể đóng vai trò là tế bào trình diện kháng nguyên SARS-CoV-2, đặc biệt là những tế bào có globulin miễn dịch bề mặt đặc hiệu với kháng nguyên SARS-CoV-2. Bệnh nhân mắc COVID-19 ở giai đoạn nặng có biểu hiện giảm tế bào lympho ngoại biên, được gọi là giảm bạch cầu hoặc giảm bạch cầu lympho, được cho là nguyên nhân thúc đẩy sự tiến triển của bệnh [118]. Vì các tế bào lympho hầu như không biểu hiện ACE2 nên nó khó có thể trở thành mục tiêu trực tiếp của vi rút SARS-CoV{42}} [119]. Hai cơ chế gián tiếp chính đã được đề xuất để giải thích cho tình trạng mất tế bào lympho. Một là cái chết tự chủ của tế bào được tăng cường, chủ yếu là do apoptosis. Các tế bào T được phân lập từ những bệnh nhân mắc bệnh COVID-19 nặng có xu hướng tử vong do apoptosis tăng lên, bằng chứng là mức độ kích hoạt caspase và phơi nhiễm phosphatidylserine cao hơn cũng như tỷ lệ apoptosis tự phát cao [114]. Điều này có liên quan chặt chẽ với việc tăng phối tử Fas hòa tan trong huyết thanh và với sự biểu hiện tăng của Fas/CD95 trên tế bào T, đặc biệt là trên tế bào T CD4+ [114, 120]. Trong khi cả apoptosis bên ngoài và bên trong, nhưng không phải hoại tử, đều được phát hiện có liên quan, việc điều trị bằng Q-VD, một chất ức chế pan-caspase, đã bảo vệ các tế bào T bị cô lập khỏi chết tế bào và tăng cường biểu hiện của bản phiên mã Th1 [114]. Một cách nhất quán, TNF- và IFN- được phát hiện thấy được điều hòa tăng cường rõ rệt trong huyết thanh của bệnh nhân mắc COVID-19 nặng, điều này có liên quan đến hiện tượng gọi là bão cytokine hoặc nhiễm trùng huyết do vi rút [31]. Hiện tượng này ít nhất một phần được gây ra bởi cái chết của tế bào viêm PANoptosis, viết tắt của cái chết tế bào hỗn hợp của bệnh pyroptosis, apoptosis và hoại tử. Điều quan trọng là khả năng gây tử vong do TNF- /IFN{60}}gây ra ở động vật có thể được giải quyết, cùng với mức độ tăng lên của tế bào T, ở chuột Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒, trong đó PANoptosis đã bị ức chế [121]. Một cơ chế khác gây mất tế bào lympho là do hợp bào không tự chủ điều hòa, cơ chế này có thể được tạo ra một cách hiệu quả bởi SARS-CoV{66}} thông qua protein tăng đột biến có khả năng hòa tan được quy định bởi mô típ bi-arginine nhúng [122]. Hợp bào đa nhân được phát hiện là có khả năng tiếp nhận các tế bào lympho sống đã xâm nhập, tốt nhất là tế bào T CD{69}}, để hình thành cấu trúc tế bào trong tế bào, một hiện tượng độc đáo phổ biến trong các mô khối u [123] và đóng vai trò quan trọng trong chọn lọc dòng vô tính và cân bằng nội môi miễn dịch và những thứ tương tự [124–126]. Theo mặc định, như diễn ra trong các tế bào ung thư, sự hình thành cấu trúc tế bào trong tế bào chủ yếu dẫn đến cái chết của các tế bào lympho đã nội hóa trong hợp bào, dẫn đến sự đào thải nhanh chóng, có thể được giải cứu bằng cách ngăn chặn sự hình thành hợp bào hoặc tế bào- cái chết qua trung gian tế bào, do đó cung cấp một mục tiêu mới cho liệu pháp điều trị COVID{80}} [127–130]. Điều thú vị là, hai cơ chế giảm bạch cầu dường như thể hiện sự ưu tiên đối với các tế bào lympho được nhắm mục tiêu, trong đó cơ chế tự trị dành cho tế bào T CD4+ trong khi cơ chế không tự trị dành cho tế bào T CD8+ [114, 122], liệu ưu tiên này có áp dụng cho các loại tế bào lympho khác hay không và các đặc tính sinh học cũng như ý nghĩa tiềm ẩn của nó có cần được điều tra thêm hay không. Ngoài việc điều chỉnh trực tiếp tế bào của tế bào lympho, hợp bào gần đây đã được chứng minh là có thể kích hoạt tín hiệu cGAS-STING thông qua việc tạo ra các vi nhân tế bào chất trần trụi [95, 96] và bắt đầu quá trình chết tế bào viêm [131], cả hai đều, mặc dù có thể giúp tăng cường khả năng miễn dịch chống nhiễm trùng, nhưng cuối cùng sẽ thúc đẩy tình trạng viêm và tổn thương mô dẫn đến tình trạng lâm sàng nghiêm trọng hơn. Thật trùng hợp, biến thể Omicron ít gây bệnh hơn của SARS-CoV-2 cho thấy khả năng bị tổn hại trong việc tạo ra sự hình thành hợp bào trong các tế bào biểu hiện ACE2 ở người [132–134]. Cùng với nhau, hợp bào và các loại tế bào chết khác nhau có thể đóng vai trò là trung tâm quan trọng cho sinh bệnh học do nhiễm SARS-CoV-2 gây ra. Mặc dù người ta thường thừa nhận rằng khả năng miễn dịch của tế bào T đóng vai trò trung tâm trong việc kiểm soát SARS-CoV{102}}, nhưng tầm quan trọng của nó vẫn bị đánh giá thấp và chưa rõ ràng về mặt cơ học. Phản ứng thích hợp của tế bào T là rất quan trọng để hạn chế nhiễm trùng. Không giống như các kháng thể kém bền vững hơn và chỉ những kháng thể đặc hiệu với RBD mới có thể vô hiệu hóa, tế bào T phản ứng với ít nhất 30 epitope của protein virus và thể hiện trí nhớ bền vững. Các tế bào T CD{105}} dễ bị apoptosis hơn cũng có thể góp phần vào sự phát triển của các tế bào T CD{106}} "bất lực", là những tế bào cạn kiệt và có thời gian sống ngắn hơn [135, 136], dẫn đến Độc tính của tế bào T khiếm khuyết [137] và cái chết của tế bào T CD8+ [114] ở những bệnh nhân mắc COVID nặng-19. Ngoài ra, các tế bào T CD{114}} được kích hoạt cao nói trên cũng góp phần vào sinh lý bệnh của COVID-19 [49]. Do đó, việc ngăn ngừa tình trạng giảm bạch cầu, sự chết của tế bào T và chức năng không phù hợp của tế bào T CD{117}} có thể được quan tâm nhằm hạn chế khả năng gây bệnh và có thể để lại di chứng lâu dài. Một cách nhất quán, việc sử dụng chất ức chế caspase trong giai đoạn đầu của nhiễm trùng đã mang lại sự bảo vệ cho những con khỉ phát triển hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) [138]. Do đó, các chiến lược tương tự có thể được quan tâm đối với việc lây nhiễm SARS-CoV{121}}. Trong khi đó, mặc dù COVID{122}} ở trẻ em hiếm khi nghiêm trọng, một nhóm nhỏ bệnh nhân đã phát triển hội chứng viêm đa hệ thống ở trẻ em có phản ứng mạnh với interferon loại II và NF-kB, biểu hiện bằng sự mở rộng tạm thời của tế bào T TRBV11-2 clonotype và dấu hiệu kích hoạt tế bào T viêm [139]. Sự liên kết với các alen HLA A*02, B*35 và C*04 cho thấy khuynh hướng di truyền, vẫn chưa được xác nhận trong các đoàn hệ lớn hơn [139]. Trong khi những căng thẳng về thể chất và tinh thần, cấp tính hoặc mãn tính, có tác động đáng kể đến hệ thống miễn dịch, thì cả thành phần miễn dịch bẩm sinh và thích nghi đều có thể bị ảnh hưởng. Con người và động vật phải chịu điều kiện căng thẳng có biểu hiện giảm đáng kể số lượng tế bào lympho [140], tăng sản xuất IL{131}} [141], giảm IFN- [142], tăng tế bào T điều tiết [142] và sự thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột [143]. Việc gây ra biểu hiện Fas trên tế bào lympho do căng thẳng mãn tính [144] ít nhất có thể giải thích một phần nguyên nhân dẫn đến sự phát triển tình trạng giảm bạch cầu ở bệnh nhân COVID{138}} được đề cập ở trên. Cần phải nhấn mạnh rằng không nên bỏ qua mức độ phổ biến của căng thẳng liên quan đến lo âu, trầm cảm, sợ hãi và thiếu hỗ trợ xã hội trong đại dịch -19. Cần phải hiểu rõ tác động của căng thẳng đối với trải nghiệm của COVID{140}} và việc quản lý căng thẳng phải được đưa vào quá trình chăm sóc bệnh nhân, đặc biệt là những người mắc chứng rối loạn tâm thần và tâm lý.

Fig. 5

Hình 5 Hình minh họa miền liên kết với thụ thể protein tăng đột biến (RBD) của SARS-CoV-2 được liên kết bởi các kháng thể trung hòa loại 1/2 (xanh dương), loại 3 (màu cam) và loại 4 (xanh lục). Hiệu lực và mức độ trung hòa trên các biến thể SARS-CoV-2 được biểu thị cho từng loại kháng thể [171–173].

KHÁNG THỂ ĐIỀU TRỊ CHỐNG SARS-COV-2

Các dòng đơn dòng, dù có nguồn gốc từ động vật hay con người, đều đã được sử dụng để phát triển hầu hết các xét nghiệm chẩn đoán dựa trên phản ứng chuỗi nonpolymerase (PCR)--. Chúng thường nhắm vào nucleocapsid, loại protein có nhiều nhất của virus. Trong thời kỳ đại dịch, chúng đã được sử dụng trong hàng trăm triệu cuộc thử nghiệm nhanh. Ở đây, chúng ta sẽ tập trung chú ý vào việc sử dụng kháng thể đơn dòng của người (hobs). Trước đại dịch SARS-CoV-2, hmAbs đã được sử dụng rộng rãi để điều trị ung thư, các bệnh viêm nhiễm và tự miễn dịch [145]. Ngoại trừ kháng thể chống lại virus hợp bào hô hấp được phê duyệt sử dụng lâm sàng vào năm 1998 [146], hmAbs chưa được sử dụng cho các bệnh truyền nhiễm vì chúng cần số lượng lớn được truyền qua đường tĩnh mạch và quá đắt so với tiêu chuẩn chăm sóc bệnh truyền nhiễm. Trò chơi bắt đầu thay đổi với công trình tiên phong được thực hiện bởi Antonio Lanzavecchia trong đợt bùng phát SARS-CoV năm 2002–2003-1 [147]. Lần đầu tiên, phòng thí nghiệm của ông có thể nhân bản một kháng thể sản xuất tế bào B trung hòa virus từ một bệnh nhân đang dưỡng bệnh. Kể từ đó, nhiều công nghệ khác đã có sẵn để phân lập hmAbs bắt đầu từ tế bào B của những người hiến tặng đang dưỡng bệnh hoặc đã được tiêm chủng. Nhiều kháng thể đã được phát triển và thử nghiệm tại phòng khám HIV và công nghệ cải tiến cho phép phân lập các kháng thể mạnh hơn 1000-gấp lần so với những kháng thể ban đầu được phân lập chống lại mầm bệnh này [148]. Trong môi trường này, Wellcome Trust đã xuất bản một báo cáo vào năm 2019 cho biết thời điểm phát triển hmAbs cho các bệnh truyền nhiễm đã chín muồi (Wellcome Trust. "Mở rộng khả năng tiếp cận các sản phẩm dựa trên kháng thể đơn dòng." (2020)).

Ngay khi đại dịch SARS-CoV-2 bắt đầu, nhiều phòng thí nghiệm công nghiệp và hàn lâm đã phân lập tế bào B từ những người đang dưỡng bệnh và tạo ra nhiều ấn phẩm trên các tạp chí uy tín cho thấy việc xác định hmAbs có thể vô hiệu hóa vi rút trong ống nghiệm cũng như bảo vệ và điều trị in vivo chuột, chuột đồng và các loài linh trưởng không phải người khỏi thách thức vi rút [149]. Các kháng thể trung hòa thường được chia thành bốn loại liên kết các vùng khác nhau của gai, Hình 5. Ngoài bằng chứng tiền lâm sàng, một số nghiên cứu lâm sàng cho thấy rằng, khi được sử dụng sớm sau khi nhiễm bệnh, hmAbs có hiệu quả rất cao trong việc ngăn ngừa bệnh nặng [ 150]. Với hiệu quả của chúng và vì đây là những phân tử trị liệu đầu tiên được phát triển trong đại dịch nên nhiều hmAbs đã được sử dụng khẩn cấp ở Hoa Kỳ và Châu Âu: REGN COV2 (Casirivimab và Imdevimab), Bamlanivimab (LYCoV555), Sotrovimab (VIR 7831 hoặc S309), Evusheld (tixagevimab và cilgavimab) và Bebtelovimab (LY-CoV1404) [150]. Trong hơn một năm, hmAbs vẫn là công cụ điều trị thực sự duy nhất mà chúng tôi có để chống lại SARS-CoV-2. Thật không may, hmAbs không có tác dụng trong môi trường trị liệu khi bệnh nặng tiến triển ở bệnh nhân nhập viện và nhiều người trong số họ đã thất bại trước sự xuất hiện của các biến thể SARSCoV{15}} mang các đột biến khác nhau trên protein tăng đột biến, mục tiêu chính để vô hiệu hóa hmAbs. Trên thực tế, với sự xuất hiện của biến thể Omicron của SARS-CoV-2, 85% gia đình được phê duyệt sử dụng lâm sàng đã mất khả năng chống lại loại vi rút này [151]. Ngày nay, chúng tôi vẫn có ba hmAbs đã được phê duyệt hoạt động khá tốt chống lại Omicron và các đơn dòng mạnh mới chống lại biến thể này được mô tả trong tài liệu [151]. Tóm lại, đại dịch COVID{21}} đã cho thấy tiềm năng phòng ngừa và điều trị của hmAbs đối với các bệnh truyền nhiễm và điều đó có thể được phát triển nhanh hơn bất kỳ loại thuốc nào khác. Ngoài ra, hiện nay có thể phát triển các loại thảo dược cực kỳ mạnh có thể tiêm bắp thay vì tiêm tĩnh mạch, tạo điều kiện thuận lợi cho việc sử dụng chúng bên ngoài bệnh viện. Do đó, con người có thể được coi là đi đầu trong các can thiệp y tế trong lĩnh vực bệnh truyền nhiễm vì đặc điểm của con người khiến chúng trở thành công cụ thiết yếu để giải quyết các mầm bệnh và đại dịch mới nổi.

VẮC-XIN SARS-COV-2

Việc tiếp xúc với mầm bệnh giảm độc lực hoặc các bộ phận của mầm bệnh để tạo ra khả năng miễn dịch đặc hiệu chống lại mầm bệnh bắt đầu từ bệnh đậu mùa biến thể ở Trung Quốc hơn 1,{1}} năm trước [152]. Edward Jenner đã sử dụng bệnh đậu mùa để bảo vệ con người khỏi bệnh đậu mùa 800 năm sau. Vì trong tiếng Latin, từ Vacca dành cho bò, nên thuật ngữ tiêm chủng sau này được bạn của Jenner là Richard Dunning điều chỉnh vào năm 1800. Trong 200 năm qua, nhiều phương pháp khác nhau đã được phát triển để bảo vệ con người khỏi các bệnh nhiễm trùng khác nhau thông qua tiêm chủng. Một trong những kết quả ấn tượng nhất của y học hiện đại là việc phát triển các loại vắc xin hiệu quả cao chống lại SARS-CoV-2 trong vòng chưa đầy một năm kể từ khi bắt đầu đại dịch, Hình 6. Kể từ khi SARSCoV xuất hiện{{9} }, các nhà khoa học đã thử nhiều cách khác nhau để phát triển vắc xin và những cách quan trọng nhất bao gồm S-protein mã hóa mRNA đã được sửa đổi (Moderna và BioNTech), vectơ virus khiếm khuyết sao chép có chứa chuỗi S-protein (Ad5-nCov-CanSino , AZD1222-A-AstraZeneca, GRAd-COV2-Rora dựa trên ChAdOx1), SARS-CoV gây bệnh bất hoạt-2 (SinoVac, SinoPharm) và các protein tiểu đơn vị virus tái tổ hợp (toàn bộ S-protein hoặc RBD), Bảng 1. Trong số 10 tỷ liều được phân phối, cho đến nay vắc xin mRNA của BioNTech và Moderna cũng như vắc xin dựa trên vectơ vi rút của AstraZeneca và vắc xin bất hoạt của Sinovac và Sinopharm chiếm hơn 95% thị trường.

Do tình trạng khẩn cấp của đại dịch COVID{0}}, các nhà khoa học đã có đủ thời gian tối thiểu để đánh giá hiệu quả của các loại vắc xin đã phát triển và còn rất nhiều điều cần cải thiện. Ví dụ, khoảng cách giữa các liều (21 ngày đối với Pfifizer; 28 ngày đối với Moderna) dường như quá ngắn và vẫn chưa hiểu rõ về phản ứng kháng thể tồn tại trong thời gian ngắn (6 tháng). Phản ứng chéo với SARS và MERS có thể gợi ý khả năng tạo ra một loại vắc xin toàn cầu dành cho virus Corona. Hơn nữa, giống như các loại vắc-xin khác, có khả năng các vi sinh vật hội sinh cụ thể, giun sán, chất dinh dưỡng (axit mật, butyrate) hoặc kháng sinh, chưa kể đến tình trạng ức chế miễn dịch, có thể làm giảm phản ứng miễn dịch. Cho đến nay, có hai phương pháp phổ biến nhất là mức độ kháng thể và khả năng bảo vệ khỏi lây nhiễm trong thế giới thực để đánh giá hiệu quả của vắc xin. Rõ ràng, kháng thể là một yếu tố dự báo tốt và có dữ liệu dịch tễ học hỗ trợ mối tương quan tốt giữa mức độ kháng thể và tính nhạy cảm với bệnh [153], đặc biệt khi xem xét tính phức tạp của các nhóm kháng thể và động học của chúng. Vì vắc xin chỉ có thể làm giảm mức độ nghiêm trọng nên không có mô hình tốt và thông tin cụ thể nào để phân tích định lượng và xác định chính xác khả năng bảo vệ.

We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >90% người trưởng thành đã từng tiếp xúc với virus cảm lạnh thông thường trước đó. Liệu khả năng miễn dịch tế bào đối với các loại vi rút Corona khác như SARS-CoV-1 có tồn tại hay không vẫn còn là một câu hỏi, mặc dù người ta đã chứng minh rằng phản ứng của tế bào T có thể được tạo ra sau 17 năm [155]. Phản ứng bền vững của tế bào T đã được thấy ở một số bệnh nhân bị nhiễm MERS, mặc dù vẫn cần được xác minh bằng các nghiên cứu dài hạn ở nhiều bệnh nhân hơn. Xem xét sự phân bố rộng rãi của dơi móng ngựa ở Đông Nam Á và tỷ lệ lây nhiễm SARS-CoV-2 thấp trong khu vực (3,1% ở Đông Nam Á, 14,9% ở Châu Mỹ và 22,5% ở Châu Âu theo dữ liệu của WHO Trang tổng quan về COVID-19 kể từ tháng 2 năm 2022), có gợi ý rằng một số loại vi-rút Corona ở dơi có thể cung cấp khả năng miễn dịch tự nhiên cho cư dân bản địa. Như Edward Jenner đã làm với vi rút đậu bò để bảo vệ con người khỏi bệnh đậu mùa, chúng ta có thể cố gắng xác định một loại vi rút Corona ở dơi để bảo vệ con người khỏi SARS-CoV-2. Một loại vắc xin thành công phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau như việc xác định các epitope hoặc thành phần virus hiệu quả, vectơ phân phối, chất bổ trợ thích hợp, đường dùng và tình trạng thể chất và y tế của người nhận [156]. Ngay cả khi chúng ta có vắc xin hiệu quả, tỷ lệ tiêm chủng trong một thời gian nhất định, khả năng chấp nhận/sức đề kháng của xã hội và khoảng cách xã hội không đủ có thể cho phép vi rút tồn tại trong quần thể đủ lâu để biến đổi [157]. Hiện tại, dường như không có công thức vắc xin nào có sẵn có khả năng ngăn chặn hoàn toàn sự lây nhiễm vi rút, ít nhất là khi nói đến các biến thể có khả năng lây nhiễm cao như biến thể Omicron. Điều cần được xem xét trong những trường hợp thường chỉ có điều kiện bảo vệ miễn dịch một phần là vi rút gặp phải tình huống bất lợi có thể buộc vi rút biến đổi.

Fig. 6

Hình 6 Các chiến lược tăng cường cơ bản khác loại với vắc xin bất hoạt (thứ 1) và vắc xin mRNA (thứ 2) mang lại khả năng bảo vệ mạnh mẽ chống lại SARS-CoV-2. Vắc xin SARS-CoV-2 bất hoạt dự trữ tất cả các protein của vi rút để hệ miễn dịch nhận biết. Sau khi được tiêm chủng, các kháng nguyên này có thể tạo ra nhóm trợ giúp T nhắm mục tiêu rộng rãi vào các protein SARS-CoV-2. Mặt khác, vắc xin mRNA tạo ra phản ứng miễn dịch tế bào và thể dịch mạnh mẽ chống lại các biến thể SARS-CoV{11}} ở những người trước đây đã được tiêm vắc xin bất hoạt. Chúng tôi đã đưa ra giả thuyết rằng nhóm trợ giúp T được tạo ra bằng vắc xin bất hoạt có thể được kích hoạt khi tiêm vắc xin mRNA, điều này tạo điều kiện thuận lợi cho việc xây dựng phản ứng miễn dịch và trí nhớ mạnh mẽ hơn.

ĐIỀU GÌ SẼ SAU ĐÂY OMICRON

image

Trong số tất cả các biến thể của SARS-CoV-2, Omicron mang đến nhiều lo lắng, bối rối và kỳ vọng nhất. Tốc độ lây truyền nhanh của biến thể Omicron đã gây lo ngại nghiêm trọng cho các nhà dịch tễ học, chính trị gia và chuyên gia kiểm soát dịch bệnh kể từ khi nó được báo cáo lần đầu tiên ở Nam Phi vào ngày 24 tháng 11 năm 2021 [158]. Nhiều yếu tố góp phần vào sự lây lan nhanh chóng. Có thể virus bắt đầu lây lan ngay sau lần nhiễm đầu tiên và rất lâu trước khi xuất hiện các triệu chứng. Omicron có khả năng lây nhiễm cao hơn khoảng 10 lần so với SARS-CoV hoang dã-2 hoặc lây nhiễm gấp 2,8 lần so với Delta. Omicron BA.2 mới xuất hiện thậm chí còn dễ lây lan hơn [159]. Phân tích đột biến của Omicron và các biến thể BA.2 của nó chỉ ra rằng các protein tăng đột biến của chúng mang lượng đột biến lớn hơn nhiều so với VoC trước đó, Hình 1. Trong số các đột biến, D614G là một đột biến nổi tiếng giúp tăng cường khả năng lây nhiễm bằng nhiều cơ chế bao gồm tác động lưỡng mô đến độ ổn định của máy tỉa cành [160, 161]; các đột biến ở K417 và E484 của vùng RBD được cho là làm thay đổi ái lực tăng đột biến với ACE2 [162]; đột biến N501Y đã được chứng minh là làm thay đổi tính ái tính của vi rút bằng cách cho phép lây truyền chéo loài sang chuột [163], do đó tạo ra vật chủ trung gian tiềm năng giúp vi rút lây lan [164]. Thật vậy, các nghiên cứu mới nhất đã xác định được tình trạng nhiễm Omicron ở chuột [165–167], hỗ trợ việc lây truyền từ động vật sang biến thể SARS-CoV-2 mới đáng lo ngại. Người ta cho rằng các đột biến trong Omicron RBD cùng nhau làm thay đổi ái lực với ACE2, tuy nhiên, phân tích cấu trúc protein không tìm thấy ái lực cao hơn [168]. Các yếu tố góp phần tạo nên tính chất dễ lây lan vẫn còn là một bí ẩn. Tuy nhiên, khả năng lây lan cao và khả năng lây lan dường như ít gây bệnh hơn đã thắp lên hy vọng về khả năng miễn dịch cộng đồng và sự kết thúc của đại dịch. Câu hỏi đặt ra là liệu Omicron hiện nay có thực sự ít gây bệnh hơn nhưng có thể tăng khả năng gây bệnh thông qua các đột biến tiếp theo hay không.

Không có gì đảm bảo rằng biến thể tiếp theo sẽ nhẹ hơn. Đáng lo ngại nhất là sự xuất hiện của Deltacron, nó có xương sống là biến thể Delta và mũi nhọn của Omicron. Thông tin về tốc độ lây truyền và khả năng gây bệnh của Deltacron là rất cần thiết. Có rất nhiều tranh luận về hiệu quả của các loại vắc xin hiện có chống lại Omicron. Hầu như tất cả khả năng miễn dịch do vắc xin tạo ra đều có thể bị biến thể Omicron xâm chiếm. Do khả năng tạo ra kháng thể thấp hơn, vắc xin bất hoạt được cho là không hiệu quả trong việc bảo vệ chống lại nhiễm trùng. Các nhà khoa học đang chờ đợi thông tin gần đây về mức độ nghiêm trọng của bệnh nhân nhiễm Omicron từ Trung Quốc đại lục, nơi gần 90% đã được tiêm vắc xin bất hoạt và từ Hồng Kông, nơi phần lớn người dân được tiêm vắc xin RNA. Cần lưu ý rằng một nghiên cứu đa quốc gia đã chỉ ra rằng những người được tiêm chủng trước tiên bằng vắc xin bất hoạt, sau đó là vắc xin RNA cho thấy kháng thể đặc hiệu RBD và tế bào T đặc hiệu Omicron cao nhất so với hai lần tiêm chủng với một loại vắc xin duy nhất. Vắc xin bất hoạt tạo ra nhiều tế bào trợ giúp T hơn do được trình bày bởi MHC lớp II, Hình 6. Đã có báo cáo rằng việc chủng ngừa dị loại bằng vắc xin bất hoạt, sau đó là chất tăng cường mRNA sẽ tạo ra các phản ứng miễn dịch tế bào và thể dịch mạnh mẽ chống lại SARS-CoV{ {6}} Biến thể Omicron [169]. Cuối cùng, đại dịch COVID-19 sẽ kết thúc như thế nào? Omicron sẽ là biến thể cuối cùng? Nếu không, biến thể tiếp theo sẽ có những đặc tính gì? Câu hỏi lớn nhất là liệu COVID-19 có trở thành dịch bệnh đặc hữu hay không. Chúng tôi chỉ hy vọng rằng, với khả năng miễn dịch được xây dựng nhờ tiêm chủng và lây nhiễm trong cộng đồng, dịch bệnh đặc hữu này sẽ không gây chết người nhiều như vậy. Rõ ràng, chúng ta phải tìm hiểu các quy trình mới của SARS-CoV-2.

NGƯỜI GIỚI THIỆU

1. Chen J, Lu H, Melino G, Boccia S, Piacentini M, Ricciardi W, và những người khác. Nhiễm COVID-19: quan điểm của Trung Quốc và Ý. Tế bào chết Dis. 2020;11:438.

2. Ackermann M, Anders HJ, Bilyy R, Bowlin GL, Daniel C, De Lorenzo R, và những người khác. Bệnh nhân mắc COVID-19: trong mạng tối của bạch cầu trung tính. Sự khác biệt về cái chết của tế bào. 2021;28:3125–39.

3. Goubet AG, Dubuisson A, Geraud A, Danlos FX, Terrisse S, Silva CAC, et al. Sự phát tán RNA của virus SARS-CoV-2 kéo dài và tình trạng giảm bạch cầu lympho là những dấu hiệu đặc trưng của COVID-19 ở những bệnh nhân ung thư có tiên lượng xấu. Sự khác biệt về cái chết của tế bào. 2021;28:3297–315.

4. Matsuyama T, Kubli SP, Yoshinaga SK, Pfeffer K, Mak TW. Lộ trình STAT bất thường là trọng tâm của COVID-19. Sự khác biệt về cái chết của tế bào. 2020;27:3209–25.

5. Matsuyama T, Yoshinaga SK, Shibue K, Mak TW. Sự thiếu hụt glutamine liên quan đến bệnh đi kèm là khuynh hướng dẫn đến bệnh COVID nghiêm trọng-19. Sự khác biệt về cái chết của tế bào. 2021;28:3199–213.

6. Verkhratsky A, Li Q, Melino S, Melino G, Shi Y. Đại dịch COVID-19 có thể làm tăng thêm dịch bệnh thoái hóa thần kinh không? Biol trực tiếp. 2020;15:28.

7. Murray CJL, Piot P. Tương lai tiềm ẩn của đại dịch COVID-19: Liệu SARSCoV-2 có trở thành một bệnh nhiễm trùng theo mùa tái phát không? JAMA. 2021;325:1249–50.

8. Buonvino S, Melino S. Mô hình đồng thuận mới trong Spike CoV-2: Những tác động tiềm ẩn trong quá trình đông máu và phản ứng tổng hợp tế bào-tế bào. Vũ trường chết tế bào. 2020;6:134.

9. Colson P, Fournier PE, Delerce J, Million M, Bedotto M, Houhamdi L, et al. Nuôi cấy và nhận dạng "Deltamicron" SARS-CoV{2}} trong cụm ba trường hợp ở miền nam nước Pháp. J Med Virol. 2022. Trực tuyến trước khi in.

10. Forni G, Mantovani A. Covid-19 Ủy ban vắc xin Accademia Nazionale dei Lincei R. COVID{2}}: vị trí của chúng ta và những thách thức phía trước. Sự khác biệt về cái chết của tế bào. 2021;28:626–39.

11. Lin L, Wang Y, Li Q, Hu M, Shi Y. Novel SARS-CoV-2 mục tiêu điều trị: phức hợp hiệu đính RNA và sự lão hóa do virus gây ra. Sự khác biệt về cái chết của tế bào. 2022;29:263–5.

12. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X, et al. Nhiễm trùng COVID-19: quan điểm về phản ứng miễn dịch. Sự khác biệt về cái chết của tế bào. 2020;27:1451–4.

13. Mauriello A, Scimeca M, Amelio I, Massoud R, Novelli A, Di Lorenzo F, và cộng sự. Tắc mạch huyết khối sau khi tiêm vắc-xin COVID-19 ở những bệnh nhân bị giảm tiểu cầu từ trước. Tế bào chết Dis. 2021;12:762.

14. Telenti A, Arvin A, Corey L, Corti D, Diamond MS, Garcia-Sastre A, và cộng sự. Sau đại dịch: quan điểm về quỹ đạo tương lai của COVID-19. Thiên nhiên. 2021;596:495–504.

15. Sacco G, Briere O, Asfar M, Guerin O, Berrut G, Annweiler C. Các triệu chứng của COVID-19 ở người lớn tuổi: đánh giá có hệ thống về tài liệu y sinh. Lão già. Tâm lý học thần kinh Vieil. 2020;18:135–9.

16. Dehingia N, Raj A. Sự khác biệt giới tính trong trường hợp tử vong do COVID-19: chúng ta đã biết đủ chưa? Lancet. Sức khỏe toàn cầu. 2021;9:e14–e5.

17. Flaherty GT, Hession P, Liew CH, Lim BCW, Leong TK, Lim V, et al. COVID-19 ở bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh tim, hô hấp và chuyển hóa mãn tính từ trước: tổng quan tài liệu quan trọng với các khuyến nghị lâm sàng. Vắc xin Trop Dis Travel Med. 2020;6:16.

18. Karim SSA, Karim QA. Biến thể Omicron SARS-CoV-2: một chương mới trong đại dịch COVID-19. Lancet. 2021;398:2126–8.

19. Cuộc tấn công yếu ớt của Kozlov M. Omicron vào phổi có thể khiến nó bớt nguy hiểm hơn. Thiên nhiên. 2022;601:177.

20. Wolter N, Jassat W, Walaza S, Welch R, Moultrie H, Groome M, và cộng sự. Đánh giá sớm về mức độ nghiêm trọng lâm sàng của biến thể omicron SARS-CoV-2 ở Nam Phi: một nghiên cứu liên kết dữ liệu. Lancet. 2022;399:437–46.

21. Irving AT, Ahn M, Goh G, Anderson DE, Wang LF. Bài học từ khả năng phòng vệ của vật chủ là loài dơi, một ổ chứa virus độc đáo. Thiên nhiên. 2021;589:363–70.

22. Burki TK. Biến thể Omicron và vắc xin tăng cường COVID{1}}. Lancet hô hấp Med. 2022;10:e17.

23. Junqueira C, Crespo A, Ranjbar S, de Lacerda LB, Lewandrowski M, Ingber J, và cộng sự. Nhiễm trùng bạch cầu đơn nhân do SARS-CoV-2 qua trung gian FcgammaR sẽ kích hoạt tình trạng viêm. Thiên nhiên. 2022. Trực tuyến trước khi in.

24. Moncunill G, Thị trưởng A, Santano R, Jimenez A, Vidal M, Tortajada M, và những người khác. Tỷ lệ huyết thanh dương tính và động học kháng thể của SARSCoV-2 ở nhân viên y tế tại một bệnh viện ở Tây Ban Nha sau 3 tháng theo dõi. J Lây nhiễm Dis. 2021;223:62–71.

25. Zipeto D, Palmeira JDF, Arganaraz GA, Arganaraz ER. Sự tương tác giữa ACE2/ADAM17/TMPRSS2 có thể là yếu tố nguy cơ chính gây ra COVID-19. Miễn dịch phía trước. 2020;11:576745.

26. Callaway E. Các nhà khoa học cố tình truyền Covid cho mọi người - đây là những gì họ học được. Thiên nhiên. 2022;602:191–2.

27. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Bassler K, Schlickeiser S, Zhang B, et al. COVID nghiêm trọng-19 được đánh dấu bằng khoang tế bào tủy bị rối loạn điều hòa. Tế bào. 2020;182:1419–40 e23.

28. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, và những người khác. Lỗi bẩm sinh về khả năng miễn dịch IFN loại I ở bệnh nhân mắc bệnh COVID đe dọa tính mạng-19. Khoa học. 2020;370:eabd4570.

29. Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, Buti M, Albillos A, Invernizzi P, và cộng sự. Nghiên cứu liên kết trên toàn bộ gen về bệnh COVID-19 nặng kèm theo suy hô hấp. N Engl J Med. 2020;383:1522–34.

30. Delorey TM, Ziegler CGK, Heimberg G, Normand R, Yang Y, Segerstolpe A, et al. Bản đồ mô COVID-19 tiết lộ bệnh lý SARS-CoV-2 và các mục tiêu tế bào. Thiên nhiên. 2021;595:107–13.

31. Schultze JL, Aschenbrenner AC. COVID-19 và hệ thống miễn dịch bẩm sinh của con người. Tế bào. 2021;184:1671–92.

32. Salvi V, Nguyễn HO, Sozio F, Schioppa T, Gaudenzi C, Laffranchi M, et al. Các ssRNA liên quan đến SARSCoV-2- kích hoạt tình trạng viêm và miễn dịch thông qua TLR7/8. Cái nhìn sâu sắc của JCI. 2021;6:e150542.

33. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Sự hiện diện của các biến thể di truyền ở nam thanh niên mắc bệnh COVID nặng-19. JAMA. 2020;324:663–73.

34. Lu Q, Liu J, Zhao S, Gomez Castro MF, Laurent-Rolle M, Dong J, et al. SARS-CoV-2 làm trầm trọng thêm các phản ứng tiền viêm trong tế bào dòng tủy thông qua các thụ thể lectin loại C và thành viên họ Tweety 2. Khả năng miễn dịch. 2021;54:1304–19 e9.

35. Lempp FA, Soriaga LB, Montiel-Ruiz M, Benigni F, Noack J, Park YJ, và cộng sự. Lectin tăng cường khả năng lây nhiễm SARS-CoV-2 và ảnh hưởng đến các kháng thể trung hòa. Thiên nhiên. 2021;598:342–7.

36. Stravalaci M, Pagani I, Paraboschi EM, Pedotti M, Doni A, Scavillo F, et al. Sự nhận biết và ức chế SARS-CoV-2 bởi các phân tử nhận dạng mẫu miễn dịch bẩm sinh thể dịch. Nat miễn dịch. 2022;23:275–86.

37. Chiodo F, Bruijns S, Rodriguez E, Eveline Li RJ, Molinaro A, Silipo A, và cộng sự. Protein tăng đột biến ACE2-độc lập liên kết carbohydrate mới của SARS-CoV-2 với vật chủ lectin và hệ vi sinh vật phổi. Bản in trước tại https://www.biorxiv.org/content/ 10.1101/2020.05.13.092478v1. 2020.

38. Muus C, Luecken MD, Eraslan G, Sikkema L, Waghray A, Heimberg G, và cộng sự. Phân tích tổng hợp đơn bào về các gen xâm nhập của SARS-CoV-2 trên các mô và nhân khẩu học. Nat Med. 2021;27:546–59.

39. Grant RA, Morales-Nebreda L, Markov NS, Swaminathan S, Querrey M, Guzman ER, và những người khác. Mạch giữa các đại thực bào bị nhiễm bệnh và tế bào T trong bệnh viêm phổi do SARS-CoV-2. Thiên nhiên. 2021;590:635–41.

40. van Beek AA, Van den Bossche J, Mastroberardino PG, de Winther MPJ, Leenen PJM. Những thay đổi trao đổi chất trong đại thực bào lão hóa: nguyên nhân gây viêm? Xu hướng miễn dịch. 2019;40:113–27.

41. Locati M, Curtale G, Mantovani A. Tính đa dạng, cơ chế và ý nghĩa của tính dẻo của đại thực bào. Annu Rev Pathol. 2020;15:123–47.

42. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, Quester I, et al. Phân tích mạng dựa trên phiên mã cho thấy một mô hình phổ kích hoạt đại thực bào ở người. Miễn dịch. 2014;40:274–88.

43. Mantovani A, Netea MG. Đã rèn luyện khả năng miễn dịch bẩm sinh, biểu sinh và Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:1078–80.

44. Habibzadeh F, Sajadi MM, Chumkov K, Yadollahie M, Kottilil S, Simi A, và cộng sự. Nhiễm COVID-19 ở phụ nữ ở Iran phơi nhiễm và không phơi nhiễm với trẻ em được tiêm vi rút bại liệt giảm độc lực dùng trong vắc xin bại liệt dạng uống. JAMA Netw mở. 2021;4:e2135044.

45. Wendisch D, Dietrich O, Mari T, von Stillfried S, Ibarra IL, Mittermaier M, et al. Nhiễm SARS-CoV-2 gây ra phản ứng đại thực bào chức năng và xơ hóa phổi. Tế bào. 2021;184:6243–61 e27.

46. ​​Kramer B, Knoll R, Bonaguro L, ToVinh M, Raabe J, Astaburuaga-Garcia R, et al. Dấu hiệu IFN-alpha sớm và rối loạn chức năng dai dẳng là đặc điểm phân biệt của tế bào NK ở bệnh nhân mắc bệnh COVID-19 nặng. Miễn dịch. 2021;54:2650–69 e14.

47. Witkowski M, Tizian C, Ferreira-Gomes M, Niemeyer D, Jones TC, Heinrich F, và cộng sự. Phản ứng TGFbeta không kịp thời trong COVID-19 sẽ hạn chế chức năng chống vi-rút của tế bào NK. Thiên nhiên. 2021;600:295–301.

48. Bernardes JP, Mishra N, Tran F, Bahmer T, Best L, Blase JI, et al. Các phân tích đa omics theo chiều dọc xác định phản ứng của megakaryocytes, tế bào hồng cầu và nguyên bào huyết tương là dấu hiệu đặc trưng của COVID nghiêm trọng-19. Miễn dịch. 2020;53:1296–314 e9.

49. Georg P, Astaburuaga-Garcia R, Bonaguro L, Brumhard S, Michalick L, Lippert LJ, và cộng sự. Kích hoạt bổ thể gây độc tế bào T quá mức trong trường hợp mắc bệnh COVID nặng-19. Tế bào. 2022;185:493–512 e25.

50. Bottazzi B, Doni A, Garlanda C, Mantovani A. Một quan điểm tổng hợp về khả năng miễn dịch bẩm sinh của thể dịch: pentraxin như một mô hình. Annu Rev Immunol. 2010;28:157–83.

51. Garlanda C, Bottazzi B, Magrini E, Inforzato A, Mantovani A. PTX3, một phân tử nhận dạng mẫu dịch thể, trong khả năng miễn dịch bẩm sinh, sửa chữa mô và ung thư. Physiol Rev. 2018;98:623–39.

52. Brunetta E, Folci M, Bottazzi B, De Santis M, Gritti G, Protti A, và cộng sự. Biểu hiện đại thực bào và ý nghĩa tiên lượng của pentraxin PTX3 dài trong COVID-19. Nat miễn dịch. 2021;22:19–24.

53. Gritti G, Raimondi F, Bottazzi B, Ripamonti D, Riva I, Landi F, và cộng sự. Siltuximab điều hòa giảm interleukin-8 và pentraxin-3 để cải thiện tình trạng thở máy và khả năng sống sót ở bệnh nhân mắc COVID nặng-19. Bệnh bạch cầu. 2021;35:2710–4.

54. Gutmann C, Takov K, Burnap SA, Singh B, Ali H, Theofifilatos K, và cộng sự. SARS-CoV-2 RNA trong máu và quỹ đạo protein cung cấp thông tin tiên lượng ở bệnh nhân COVID-19 được nhập viện chăm sóc đặc biệt. Xã Nat. 2021;12:3406.

55. Hansen FC, Nadeem A, Browning KL, Campana M, Schmidtchen A, van der Plas MJA. Sự nội hóa khác biệt của các peptide bảo vệ vật chủ có nguồn gốc từ trombin thành bạch cầu đơn nhân và đại thực bào. J Miễn dịch bẩm sinh. 2021:1–15.

56. Schirinzi A, Pesce F, Laterza R, D'Alise MG, Lovero R, Fontana A, và cộng sự. Pentraxin 3: Vai trò tiên lượng tiềm năng ở bệnh nhân SARS-CoV-2 nhập viện cấp cứu. J Lây nhiễm. 2021;82:84–123.

Bạn cũng có thể thích