Định kiểu miễn dịch của vi môi trường khối u

Tiếp xúc:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Mô khối u thường phụ thuộc vào vi môi trường mà nó phụ thuộc và vi môi trường miễn dịch khối u (TIME) là một hệ thống cực kỳ phức tạp, trong đó các tế bào miễn dịch, tế bào mô đệm và cytokine khác nhau có thể tương tác với khối u. Sự điều hòa của các mạng lưới hệ thống miễn dịch này có những tương tác phức tạp với các khối u và có tác động quan trọng đến sự phát triển của khối u và đáp ứng liệu pháp miễn dịch.

Lợi ích củacistanche: chống khối u và cải thiệnvi môi trường miễn dịch khối u

Kiểu miễn dịch tổng thể của vi môi trường khối u

Tình trạng tổng thể của các tế bào lympho thâm nhiễm khối u (TIL) trong vi môi trường khối u (TME) có tương quan với hiệu quả của liệu pháp miễn dịch. Hình ảnh ung thư bệnh lý tiêu chuẩn có thể thu được dựa trên phương pháp "nhuộm máy tính" có nguồn gốc từ học sâu và được sử dụng để xác định các TIL của khối u. Theo tình trạng của tế bào miễn dịch trong TIME, mô hình thâm nhập miễn dịch của khối u có thể được chia thành ba loại: loại viêm miễn dịch, loại miễn dịch loại trừ và loại sa mạc miễn dịch. Loại viêm miễn dịch được đặc trưng bởi sự hiện diện của tế bào T CD8 và CD4 cộng trong nhu mô khối u, kèm theo sự biểu hiện của các phân tử điểm kiểm tra miễn dịch, cho thấy rằng những khối u như vậy có khả năng đáp ứng miễn dịch kháng u với điều trị ICI. Loại loại trừ miễn dịch được đặc trưng bởi sự hiện diện của các loại tế bào miễn dịch riêng biệt ở vùng rìa hoặc mô đệm tích cực của khối u, nhưng không xâm nhập vào nhu mô khối u. Các nghiên cứu đã phân tích các mẫu trước khi điều trị chống lại tế bào chết theo chương trình 1 (PD -1) / và phối tử của nó (phối tử tế bào chết được lập trình 1, PD-L1), và kết quả cho thấy rằng những người phản ứng xâm nhập vào sự phong phú của tế bào T CD8 cộng với tương đối cao ở ranh giới sinh dục, và lấy mẫu hàng loạt trong quá trình điều trị cho thấy sự gia tăng CD8 cộng với sự xâm nhập của tế bào T vào nhu mô khối u. Loại sa mạc miễn dịch được đặc trưng bởi sự thiếu hụt các tế bào T dồi dào trong nhu mô khối u hoặc mô đệm, phản ứng kém với ICIs. Gần đây, một điểm số miễn dịch đã được đề xuất như một chỉ số hiệu quả để mô tả tình trạng miễn dịch TME, phân loại khối u và để dự đoán đáp ứng điều trị và tiên lượng, liên quan đến sự biểu hiện của hai quần thể tế bào lympho (tế bào T CD8 cộng và trí nhớ [CD45RO cộng]) trong trung tâm và rìa xâm lấn khối u. Tỉ trọng. MLECNIK và cộng sự đã đánh giá điểm miễn dịch trong 599 trường hợp mẫu bệnh phẩm ung thư đại trực tràng giai đoạn I-IV và xác nhận rằng nó có tương quan đáng kể với tỷ lệ sống không tiến triển (PFS) và tỷ lệ sống sót tổng thể (OS) của bệnh nhân khối u, và nhiều phân tích Yếu tố cũng cho thấy sự vượt trội của điểm miễn dịch trong dự đoán bệnh tái phát và sống sót. Giá trị của điểm miễn dịch trong việc dự đoán hiệu quả của liệu pháp ICIs đang được xác nhận trong các thử nghiệm lâm sàng về khối u ác tính và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC).

Cải thiện khả năng miễn dịch và chống khối u: bột bổ sung cistamche

Một nghiên cứu đã sử dụng phân tích bảng điểm để phân loại TME và xác nhận rằng các phân nhóm vi môi trường có thể được sử dụng làm yếu tố dự báo hiệu quả của liệu pháp miễn dịch. Đầu tiên, các nhà nghiên cứu đã tìm kiếm các tài liệu đã xuất bản để tìm dấu hiệu biểu hiện gen chức năng (Fges) của các thành phần TME (chẳng hạn như các thành phần chính của khối u, tế bào miễn dịch, tế bào mô đệm và các quần thể tế bào khác); sau đó xây dựng một mô hình toàn diện Xác định một mô hình TME duy nhất; sau đó sử dụng nhiều cơ sở dữ liệu như Bản đồ bộ gen ung thư (TCGA), Hiệp hội bộ gen ung thư quốc tế (ICGC) hoặc Biểu hiện kiểu gen (GTEx). Độ chính xác của phân loại Fges đã được xác thực với bộ dữ liệu trong và được tìm thấy là loại tế bào cao cụ thể, chẳng hạn như sự biểu hiện của các gen đặc trưng cho sự tăng sinh khối u (bao gồm chu kỳ tế bào và các gen liên quan đến sự tiến triển của khối u) so với mô và nốt ruồi bình thường. U hắc tố ác tính có mối tương quan chặt chẽ; cuối cùng, 29 Fges được sử dụng để phân loại ung thư tế bào hắc tố TME và được chia thành 4 phân nhóm vi môi trường sau: (1) giàu miễn dịch và xơ (Immune-rich, fibrotic, IE / F); (2) Tăng cường miễn dịch, không xơ hóa (immu-rich, fibrotic, IE); (3) sợi xơ (fibrotic, F); (4) suy giảm miễn dịch (immu-cạn kiệt, D). Các phân nhóm TME khác nhau được đề cập ở trên là khác nhau đáng kể, có mối tương quan với liệu pháp miễn dịch và có thể được sử dụng như các dấu ấn sinh học dự đoán tiềm năng. Ví dụ, trong liệu pháp miễn dịch chống độc tế bào liên kết với protein 4 (CTLA -4), bệnh nhân mắc u ác tính da loại IE có tỷ lệ đáp ứng với điều trị là 82%, so với 10 đối với phần trăm loại F và IE OS. là dài nhất. Ngoài ra, bằng cách phân tích trước và sau liệu pháp miễn dịch, cũng có thể quan sát thấy sự phát triển năng động của TME đối với liệu pháp miễn dịch. Ví dụ: trong số những bệnh nhân u ác tính được điều trị bằng liệu pháp kháng PD -1, về cơ bản những người đáp ứng là IE / F hoặc IE, không thay đổi trong quá trình điều trị hoặc phát triển thành một môi trường được tăng cường miễn dịch; trong khi những người không đáp ứng hầu hết là loại TME F, loại này dường như duy trì hoặc chuyển sang loại TME ức chế miễn dịch trong quá trình điều trị. Hệ thống phân loại TME này cũng có thể giải thích hiệu quả của liệu pháp miễn dịch ở những bệnh nhân có gánh nặng đột biến khối u thấp (TMB), và trong một nhóm thuần tập mở rộng không có dữ liệu TMB, phân loại TME sử dụng sinh thiết trước và sau điều trị vẫn có tiềm năng tiên đoán tốt. Do đó, hai hệ thống phân loại, đánh máy TME và phân tích TMB, có thể bổ sung cho nhau như các dấu ấn sinh học trị liệu miễn dịch.

Thảo mộc rồng: cistamche

Các kiểu miễn dịch vi môi trường cụ thể

Ngoài kiểu hình miễn dịch tổng thể của vi môi trường, sự biểu hiện của một số phân tử trên tế bào miễn dịch hoặc tế bào mô đệm trong TME cũng có thể đặc trưng cho kiểu hình miễn dịch cụ thể trong vi môi trường, do đó ảnh hưởng đến hiệu quả của liệu pháp miễn dịch và dần dần được khám phá như một dự đoán chất đánh dấu cho liệu pháp miễn dịch. . Các nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra rằng CD28 có thể được sử dụng như một dấu hiệu dự báo cho hiệu quả của liệu pháp miễn dịch và dựa trên điều này, liệu pháp miễn dịch mới có thể được phát triển. Trái ngược với CTLA -4, CD28 là một thụ thể đồng kích thích tương tác với CD80 / 86 để điều chỉnh chức năng miễn dịch, kích hoạt nhiều cơ chế thúc đẩy phản ứng miễn dịch. Con đường tyrosine kinase của tế bào lympho T (LCK), con đường phosphatidylinositol 3- kinase (PI3K) và protein kinase C (PKC) và các con đường tín hiệu khác có thể kích hoạt CD28, sau đó kích hoạt nhiều yếu tố phiên mã xuôi dòng, chẳng hạn như protein hoạt hóa {{ 9}} (AP -1) và yếu tố hạt nhân-κB (yếu tố phiên mã hạt nhân-κB, NF-κB). Các yếu tố phiên mã này rất quan trọng đối với việc sản xuất IL -2, kích hoạt và tồn tại của tế bào T. KAMPHORST và cộng sự. phát hiện ra rằng tín hiệu CD28 đóng một vai trò quan trọng trong việc kích hoạt và phục hồi sự tăng sinh tế bào T CD8 và phản ứng chống khối u. Liệu pháp Anti-PD -1 có tác dụng tăng sinh có chọn lọc trên các tế bào cộng với CD28. Do đó, khuyến cáo sử dụng CD28 như một yếu tố dự đoán CD8 cộng với tế bào T ở bệnh nhân khối u. Các dấu ấn sinh học tiềm năng của phản ứng. Ngoài ra, PD -1 ức chế tín hiệu thông qua thụ thể tế bào T (TCR) sau khi được kích hoạt bởi phối tử PD-L1 của nó. Bằng cách phát hiện tín hiệu PD -1 trong hệ thống hoàn nguyên sinh hóa, HUI et al. phát hiện ra rằng thụ thể đồng kích thích CD28 có nhiều khả năng hơn TCR là mục tiêu để PD -1 tuyển dụng Shp2 phosphatase dephosphorylation; Kích hoạt PD -1 bằng L1 ưu tiên dephosphorylate, hơn là TCR. Do đó, người ta tin rằng PD -1 chủ yếu ức chế chức năng tế bào T bằng cách bất hoạt tín hiệu CD28, cho thấy rằng con đường đồng kích thích đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh chức năng của tế bào T tác động (Teffs) và chống lại PD-L1 / PD -1 hiệu quả đáp ứng điều trị. Trong tương lai, việc giải cứu kiểu hình suy giảm tế bào T bằng cách ngăn chặn tốt hơn liên kết PD -1 với CD28 có thể là một chiến lược liệu pháp miễn dịch kháng u có hiệu quả tiềm năng.

trà cistamche cải thiện khả năng miễn dịch và chống khối u và ung thư

Ngoài việc kích hoạt các phân tử, sự biểu hiện của các điểm kiểm tra miễn dịch trên bề mặt tế bào miễn dịch cũng là sự phản ánh kiểu hình miễn dịch của một vi môi trường cụ thể, có thể ảnh hưởng và dự đoán hiệu quả của liệu pháp miễn dịch. Trong số đó, PD -1 là phân tử trạm kiểm soát được nghiên cứu và sử dụng rộng rãi nhất. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng sự cân bằng biểu hiện PD -1 giữa tế bào T tác động và tế bào T điều hòa (Tregs) trong TME có thể dự đoán hiệu quả lâm sàng của liệu pháp phong tỏa PD -1. Nghiên cứu sử dụng phương pháp đo tế bào dòng chảy để phát hiện TIL và phát hiện ra rằng tỷ lệ PD -1 cộng với CD8 cộng với tế bào T / PD -1 cộng với tế bào Tregs trong TME của những bệnh nhân có PD hiệu quả và không hiệu quả -1 điều trị bằng kháng thể đơn dòng là khác nhau đáng kể, và TME của những bệnh nhân được điều trị hiệu quả là khác nhau đáng kể. Có sự thâm nhập cao của PD -1 cộng với CD8 cộng với tế bào T trong TME và tế bào T CD8 cộng với biểu hiện PD -1 cao có peptit kháng nguyên ái lực cao; ngược lại, PD -1 được biểu hiện nhiều trong các tế bào Treg hiệu ứng trong TME của những bệnh nhân điều trị không hiệu quả. Một protein điểm kiểm tra miễn dịch mới khác là immunoglobulin tế bào T và miền ITIM (immunoglobulin tế bào T và miền mô típ ức chế tyrosine dựa trên thụ thể miễn dịch, TIGHT), có liên quan đến tế bào lympho, đặc biệt là trong tế bào T CD8 cộng với tế bào T và chất diệt tự nhiên. thể hiện trong các tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK). TIGIT có thể ức chế các tế bào miễn dịch trong nhiều bước của chu kỳ miễn dịch khối u. Khi TIGIT trên bề mặt tế bào NK và tế bào T liên kết với thụ thể poliovirus biểu hiện cao (PVR, hoặc CD155) trên bề mặt tế bào khối u, tác dụng tiêu diệt tế bào khối u của tế bào NK và tế bào T bị ức chế. Khả năng miễn dịch chống khối u có thể được phục hồi khi ngăn chặn TIGIT liên kết với các phối tử của nó. Ví dụ: MK -7684 là một kháng thể đơn dòng IgG1 được nhân tính hóa liên kết với TIGIT và ngăn chặn sự tương tác của nó với các phối tử CD112 và CD155 (NCT02964013, NCT04305041). Ngoài ra, các tế bào miễn dịch cũng có thể biểu hiện các thụ thể ức chế khác, chẳng hạn như CTLA -4, immunoglobulin tế bào T và phân tử chứa mucin 3 (TIM -3), v.v., dẫn đến kháng miễn dịch của khối u. THOMSEN và cộng sự. nhận thấy rằng sự gia tăng đồng biểu hiện của nhiều điểm kiểm tra miễn dịch, chẳng hạn như PD -1, TIM -3, CTLA -4 và gen kích hoạt tế bào lympho -3 (LAG -3 ), có thể thúc đẩy sự tiến triển của tế bào T Suy kiệt nghiêm trọng về tình dục, điều này làm trung gian thêm việc tạo ra kháng thuốc đối với ICI. Kết hợp với nhau, sự biểu hiện của các phân tử kích hoạt miễn dịch này và các phân tử điểm kiểm tra có thể đại diện cho các dấu hiệu kiểu hình miễn dịch cụ thể với môi trường vi mô, không chỉ có giá trị tiềm năng trong việc dự đoán hiệu quả điều trị của ICI mà còn giúp tạo điều kiện phát triển các chiến lược điều trị miễn dịch nhắm vào các phân tử này.