Tác động của sự tiến hóa của kháng nguyên và tội lỗi của kháng nguyên gốc đối với khả năng miễn dịch-2 của SARS-CoV

Khả năng miễn dịch-2 của SARS-CoV và thu hồi trí nhớ khi tiếp xúc với các loại vi-rút biến thể

Sự xuất hiện của hội chứng hô hấp cấp tính nặng do vi-rút corona 2 (SARS-CoV-2) dẫn đến đại dịch bệnh do vi-rút corona 2019 (COVID-19) (1). Các triệu chứng thường nhẹ và chung chung đối với các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp, bao gồm sốt, ho và đau cơ (2). Tuy nhiên, một số bệnh nhân COVID-19 phát triển các bệnh nghiêm trọng hơn, chẳng hạn như hội chứng suy hô hấp cấp tính, có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao (3–5). Các loại vắc-xin hiện được cấp phép cung cấp khả năng bảo vệ hiệu quả khỏi COVID nghiêm trọng-19 ở những người chưa có khả năng miễn dịch bình thường bị nhiễm các chủng SARS-CoV-2 ban đầu (6). Phần lớn vắc-xin COVID-19 dựa trên việc nâng cao khả năng miễn dịch chống lại đột biến glycoprotein (S) rất giống với protein gắn trên bề mặt của chủng vi-rút ban đầu được phân lập ở Vũ Hán, Trung Quốc vào năm 2019 (1).

Từ tháng 12 năm 2020 trở đi, các chiến dịch tiêm chủng hàng loạt đã được bắt đầu và hiện có hơn 11 tỷ liều đã được sử dụng. Phần lớn vắc-xin COVID-19 tạo ra phản ứng miễn dịch thích ứng nhắm mục tiêu vào các epitope được phân phối trên protein S của chủng Vũ Hán-Hu-1, với sự khác biệt vừa phải giữa các nền tảng (6, 7). Một số kháng thể đặc hiệu S có thể vô hiệu hóa hạt vi rút, đặc biệt là những kháng thể nhắm vào miền liên kết với thụ thể (RBD) hoặc miền đầu cuối N (NTD) (8, 9). Các kháng thể trung hòa này được coi là dấu hiệu đặc trưng của khả năng bảo vệ miễn dịch chống lại nhiễm trùng SARS-CoV-2 và COVID nghiêm trọng-19 (10). Các tế bào T CD4 plus và CD8 plus cũng được cho là cần thiết trong việc ngăn ngừa bệnh nặng (11).

Nhiễm trùng đường hô hấp là bệnh do mầm bệnh gây ra, bao gồm cảm cúm, cảm lạnh, viêm phổi… Hệ miễn dịch là bộ phận quan trọng bảo vệ cơ thể khỏi nhiễm trùng. Các tế bào miễn dịch trong cơ thể có thể nhận ra mầm bệnh và tiêu diệt chúng. Do đó, miễn dịch là rất quan trọng để phòng ngừa và điều trị các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp.

Khả năng miễn dịch suy giảm có thể dẫn đến sự phát triển và làm trầm trọng thêm các triệu chứng nhiễm trùng đường hô hấp. Khi tiếp xúc với mầm bệnh, hệ thống miễn dịch thường tạo ra một loạt các phản ứng phân tử và tế bào để bảo vệ cơ thể khỏi bị nhiễm trùng. Nhiễm trùng có thể xảy ra nếu hệ thống miễn dịch không thể phản ứng hiệu quả với mầm bệnh.

Do đó, duy trì thói quen sinh hoạt tốt có thể giúp tăng cường khả năng miễn dịch của bạn, từ đó tăng cường khả năng phòng vệ của bạn chống lại nhiễm trùng đường hô hấp. Điêu nay bao gôm:

1. Chế độ ăn uống lành mạnh: ăn uống đầy đủ chất đạm, trái cây, rau xanh và thực phẩm có chứa men vi sinh.

2. Tập thể dục điều độ: Tập thể dục nhịp điệu có thể tăng cường chức năng miễn dịch của cơ thể.

3. Giảm căng thẳng: Căng thẳng mãn tính ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch.

4. Hút thuốc lá có ảnh hưởng xấu đến cơ thể và làm tăng nguy cơ mắc các bệnh về đường hô hấp.

Tóm lại, duy trì lối sống lành mạnh và tăng cường khả năng miễn dịch của bạn có thể giúp chống lại các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp. Vì vậy, chúng ta cần nâng cao khả năng miễn dịch. Cistanche Deserticola rất hiệu quả trong việc tăng cường khả năng miễn dịch vì các polysacarit trong thịt có thể điều chỉnh phản ứng miễn dịch của hệ thống miễn dịch của con người, cải thiện khả năng căng thẳng của các tế bào miễn dịch và tăng cường tác dụng diệt khuẩn của các tế bào miễn dịch.

Nhấp vào lợi ích cistanche tubulosa

Dấu vết của các phản ứng miễn dịch thích ứng đối với mầm bệnh và vắc-xin, bao gồm cả những vắc-xin chống lại SARS-CoV-2 và COVID-19, vẫn còn ở dạng tế bào B và T bộ nhớ. Việc tái tiếp xúc với mầm bệnh hoặc kháng nguyên đã gặp phải trước đó trong đời sẽ gây ra sự nhớ lại trí nhớ, trong đó các tế bào miễn dịch trí nhớ này có xu hướng được tăng cường nhanh hơn và ở mức độ lớn hơn so với các tế bào miễn dịch ngây thơ thiếu kinh nghiệm, làm tăng cơ hội bảo vệ khỏi nhiễm trùng (12, 13 ). Khi tiếp xúc với các biến thể của mầm bệnh hoặc kháng nguyên đã gặp trước đó, các phản ứng của tế bào B và T trong bộ nhớ nhắm mục tiêu các văn bia phản ứng chéo hoặc được chia sẻ với các lần phơi nhiễm trước đó sẽ được tăng cường, trong khi phản ứng với các văn bia mới được bắt đầu. Một lợi thế của xu hướng này đối với các epitope phản ứng chéo là sự lựa chọn tự nhiên của các dòng vô tính tế bào B và T thường mang lại sự bảo vệ rộng rãi chống lại các bệnh nhiễm trùng liên quan đã gặp trước đây và sắp xảy ra. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, có một nhược điểm của hiện tượng này, như đã được mô tả ban đầu đối với virus cúm A vào năm 1953 (14).

Ở đây, việc tiếp xúc với một biến thể vi-rút cúm A mới của một bệnh nhiễm trùng hoặc vắc-xin đã gặp phải trước đó đã thúc đẩy các dòng vô tính tế bào B và T trong bộ nhớ phản ứng chéo góp phần rất ít vào việc bảo vệ, trong khi sự phát triển của các dòng tế bào miễn dịch nhắm vào các tế bào mới đặc hiệu cho biến thể mới chỉ ở mức khiêm tốn. Thomas Francis gọi hiện tượng này là tội lỗi kháng nguyên ban đầu (OAS) vào năm 1960 (15). Tác động lâm sàng tiêu cực của hiện tượng này đối với nhiễm vi-rút cúm đã được thể hiện mạnh mẽ ở người và nhiều nghiên cứu tiêm chủng và lây nhiễm trên động vật thực nghiệm (16, 17). OAS với mức độ tác động lâm sàng khác nhau được tìm thấy đối với các họ vi rút khác, bao gồm vi rút sốt xuất huyết, HIV, CMV và vi rút hợp bào hô hấp, cũng như đối với các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn (18–23).

Khái niệm và tác động lâm sàng của OAS đã được tranh luận và hiện tại, các cách giải thích khác nhau về khái niệm OAS vẫn tồn tại (23, 24). Nói chung, điều khiến OAS khác biệt với các tác động tích cực của việc thu hồi trí nhớ và khả năng miễn dịch phản ứng chéo — và điều đã truyền cảm hứng cho việc sử dụng từ "tội lỗi" cho vấn đề đó — là OAS dẫn đến phản ứng miễn dịch kém hiệu quả hơn so với thách thức tương đồng hoặc phơi nhiễm chính và điều này dẫn đến lợi thế cạnh tranh cho vi rút biến thể

Có các thuật ngữ khác trong tài liệu để mô tả các đặc điểm của phản ứng tăng cường trí nhớ đối với một thách thức khác loại nhấn mạnh các khía cạnh khác nhau của cơ chế cơ bản và có ý nghĩa trung lập hoặc tích cực hơn OAS (24). Trong khi OAS đề cập đến tác động miễn dịch của lần phơi nhiễm chính (kháng nguyên ban đầu), hiệu ứng in dấu hoặc "dấu ấn miễn dịch", đề cập đến sự tăng cường ưu tiên của các tế bào miễn dịch phản ứng chéo từ trí nhớ do các lần phơi nhiễm liên quan trước đó gây ra, dẫn đến kết quả là dần dần thu hẹp phản ứng miễn dịch đối với một chủng mới.

Mức độ của dấu ấn miễn dịch thay đổi dựa trên thứ tự và loại phơi nhiễm, nghĩa là tiêm chủng hoặc nhiễm trùng nhẹ hoặc nặng, và sự khác biệt về kháng nguyên giữa các chủng khác nhau (25–29). Một thuật ngữ trung lập hơn để mô tả phản ứng tăng cường trí nhớ đối với các chủng gặp phải trước đó trong đời là "thâm niên kháng nguyên" (30, 31). Trái ngược với OAS và in dấu, thâm niên kháng nguyên đề cập đến cả sự đóng góp tích cực (nghĩa là bảo vệ rộng rãi) và đóng góp tiêu cực của các lần phơi nhiễm trong quá khứ đối với phản ứng miễn dịch đối với các lần phơi nhiễm mới (in dấu). Một thuật ngữ tập trung vào các thuộc tính tích cực của việc thu hồi trí nhớ và duy trì khả năng miễn dịch rộng rãi của nó đối với các chủng cúm trước đó là "tăng cường ngược", thuật ngữ này đã được đề xuất để mang lại triển vọng vắc xin phòng ngừa cho các chủng cúm sắp tới (24, 32, 33).

OAS, hiệu ứng in ấn và thâm niên kháng nguyên đã được chứng minh là điều chỉnh khả năng bảo vệ chống lại vi-rút cúm trong nhiều nhóm người độc lập, bao gồm cả tác động của chúng trong việc hạn chế hiệu quả của vắc-xin trong việc ngăn ngừa nhiễm trùng (34–36). Mặc dù có sự liên quan của OAS và các hiệu ứng in dấu với một loạt các trường hợp nhiễm vi-rút, các nhóm sinh và thông tin từ dữ liệu giám sát toàn diện về sự đồng lưu hành của các chủng khác nhau theo thời gian để xác định tác động in dấu của từng chủng riêng lẻ hiếm khi có sẵn (34, 37) . Do đó, đối với các họ vi-rút không phải cúm, các tác động in dấu của phơi nhiễm được cho là xảy ra sớm hơn trong đời thường được gọi là OAS. Trong trường hợp của SARS-CoV-2, nhiều biến thể đã xuất hiện khiến trí nhớ nhớ lại khả năng miễn dịch đã có từ trước. Trong Đánh giá này, chúng tôi tập trung vào các cơ chế dẫn đến sự xuất hiện của các biến thể vi-rút và mối quan hệ của chúng với OAS, các cơ chế phân tử đằng sau OAS và các sự kiện miễn dịch liên quan cũng như bằng chứng về OAS trong bối cảnh của SARS-CoV-2 và COVID-19.

Sự phát triển của các biến thể-2 SARS-CoV

Về mặt lý thuyết, các tác dụng phụ tích cực và tiêu cực của việc thu hồi trí nhớ có thể xảy ra song song trong bất kỳ biến thể mới nào xuất hiện từ mầm bệnh lưu hành. Tuy nhiên, các tác dụng phụ thu hồi trí nhớ rất quan trọng đối với các mầm bệnh vi-rút cụ thể mà từ đó các biến thể mới có thể xuất hiện và lan rộng trên toàn cầu, dẫn đến một quần thể miễn dịch lớn. Các đột biến mang lại lợi thế truyền bệnh nội tại cho các biến thể mới xuất hiện, bao gồm các đột biến cho phép các biến thể thoát khỏi khả năng miễn dịch bầy đàn bằng cách thay đổi các đặc tính kháng nguyên của chúng, được chọn lọc và có thể cho phép biến thể lây lan. Trong bối cảnh này, OAS chủ yếu được báo cáo đối với vi-rút cúm hiện diện trên toàn cầu và phải thoát khỏi khả năng miễn dịch của quần thể bằng cách biến đổi các epitope dễ bị kháng thể trung hòa nhất, dẫn đến việc tạo ra các biến thể thoát khỏi miễn dịch (32, 38–40).

Quá trình tiến hóa không ngừng của SARS-CoV-2 được thể hiện qua sự thay đổi trình tự đáng kể của các biến thể vi rút đang lưu hành trong quần thể người (41). Các chủng nhanh chóng chiếm ưu thế ở các khu vực cụ thể và cho thấy những thay đổi về biểu hiện lâm sàng, độc lực và/hoặc khả năng lây truyền được Tổ chức Y tế Thế giới chỉ định là các biến thể đáng lo ngại (VOC), vì chúng có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của các biện pháp xã hội và sức khỏe cộng đồng hoặc các biện pháp sẵn có. chẩn đoán, vắc-xin hoặc phương pháp điều trị. Các VOC đã xuất hiện nhưng hiện hầu như đã tuyệt chủng bao gồm các biến thể Alpha (B1.1.7, lần đầu tiên được phát hiện ở Vương quốc Anh), Beta (B1.351, lần đầu tiên được phát hiện ở Nam Phi) và các biến thể Gamma (P.1, lần đầu tiên được phát hiện ở Brazil) , trong đó biến thể Alpha trở nên thống trị ở Châu Á, Châu Âu và Bắc Mỹ vào đầu năm 2021. Biến thể Delta (B.1.617.2, lần đầu tiên được phát hiện ở Ấn Độ) xuất hiện vào giữa-2021 và thay thế toàn cầu cho Alpha và phần lớn các VOC khác trước cuối năm 2021. Vào cuối năm 2021, các biến thể Omicron đã xuất hiện (BA.1, lần đầu tiên được phát hiện ở Botswana và Nam Phi và BA.2, lần đầu tiên được phát hiện ở Nam Phi) và thiết lập sự thống trị trên toàn cầu. Các dòng (phụ) Omicron mới, như BA.4 và BA.5, gần đây đã xuất hiện và đang thay thế BA.1 và BA.2.

Các VOC gần đây đang lan rộng trong quần thể ngày càng có khả năng miễn dịch cao với SARS-CoV-2 do tiêm vắc-xin hoặc nhiễm các chủng trước đó. Hầu hết các khác biệt nhỏ giữa các biến thể đều có tác động hạn chế đến hiệu quả của khả năng miễn dịch sẵn có trong quần thể. Tuy nhiên, các dòng Omicron mang tải lượng đột biến cao bất ngờ so với các biến thể chiếm ưu thế trước đó là Alpha và Delta và phần lớn thoát khỏi khả năng miễn dịch có sẵn (42, 43). Biến thể Omicron ban đầu có thể đã tiến hóa trong quần thể không nằm trong chương trình giám sát-2 SARS-CoV hoặc ở những người bị nhiễm bệnh dai dẳng, suy giảm miễn dịch. Về nguyên tắc, các biến thể cũng có thể bắt nguồn từ việc tái du nhập vào con người từ vật chủ là động vật, sự kiện tái tổ hợp với các chủng vi rút dị loại hoặc sự kết hợp của các yếu tố này, nhưng nguồn gốc của VOC lưu hành không được xác định (44–46).

Bên cạnh các đột biến làm thay đổi các đặc tính bên trong của vi rút, bắt buộc phải hiểu rõ chi tiết về những thay đổi di truyền dẫn đến sự trốn thoát miễn dịch đáng kể để hiểu biến thể nào có thể được thiết lập tiếp theo. Điều này nhấn mạnh sự cần thiết phải theo dõi liên tục quá trình tiến hóa kháng nguyên-2 của SARS-CoV và thử nghiệm hiệu quả của vắc-xin đối với SARS-CoV-2 (41, 45).

Các yếu tố quyết định phân tử của sự tiến hóa kháng nguyên coronavirus

Đột biến trốn thoát miễn dịch là những đột biến dẫn đến sự thay đổi đặc tính kháng nguyên của mầm bệnh để tránh khả năng miễn dịch đã có từ trước. Sự thích ứng liên tục của virus trong các đặc tính kháng nguyên của chúng được gọi là sự tiến hóa kháng nguyên. Cho đến nay, sự tiến hóa kháng nguyên của SARS-CoV-2 chủ yếu được mô tả cho S, vì đây là mục tiêu chính của vắc-xin COVID-19 và là mục tiêu ưu thế miễn dịch trong quá trình lây nhiễm SARS-CoV-2.

Mặc dù chúng khác biệt về mặt kháng nguyên, nhưng có những điểm tương đồng nổi bật giữa sự tiến hóa kháng nguyên S của virus corona ở người (HCoV) và hemagglutinin (HA) của virus cúm. Cả S và HA đều cần thiết để liên kết và dung hợp với tế bào đích và là mục tiêu chính để trung hòa kháng thể (47–50). S nhô ra khỏi màng virus ở dạng trimeric và bao gồm miền gần màng S2, chứa bộ máy dung hợp và miền bên ngoài S1, chứa RBD. Tương đồng giữa S của các biến thể -2 SARS-CoV ở S2 cao hơn so với S1, đây là biến thể nhiều nhất ở RBD và NTD (40). Cúm HA cũng là một glycoprotein bề mặt trimeric và có miền thân được bảo tồn cao so với miền đầu biến đổi hơn chứa vị trí gắn kết thụ thể (HA-RBS) (Hình 1A). Cả S và HA đều có tính sinh miễn dịch cao và các epitop kháng thể được xác định bao phủ toàn bộ cấu trúc của chúng. Một số ít kháng thể liên kết với S-RBD hoặc HA-RBS, chứa các mục tiêu cho các kháng thể trung hòa mạnh nhất. Tuy nhiên, một số kháng thể trung hòa cũng đã được mô tả nhắm mục tiêu vào cuống S2 hoặc HA được bảo tồn (51–53) (Hình 1B). Sự giống nhau trong quá trình tiến hóa kháng nguyên giữa vi rút cúm HA và coronavirus S gợi ý rằng đối với cả hai họ vi rút, trái ngược với việc tái nhiễm cùng một chủng, việc nhiễm một chủng dị loại hoặc biến thể trôi dạt kháng nguyên có thể ưu tiên tăng cường các dòng kháng thể không trung hòa, điều này tạo ra hệ thống miễn dịch của cá nhân bị nhiễm có nguy cơ mắc OAS (Hình 1, C và D).

Mặc dù tầm quan trọng của các đột biến VOC-2 riêng lẻ của SARS-CoV trong quá trình tiến hóa kháng nguyên của S phần lớn vẫn chưa được xác định (40), nhưng các axit amin thay thế quan trọng thúc đẩy sự thoát khỏi miễn dịch đã được xác định đối với một loại vi rút có liên quan, alphacoronavirus HCoV{{ 3}}E và vi-rút cúm. Các đột biến đặc trưng được xác định cho các biến thể trôi dạt của những vi-rút này thường nằm trong hoặc gần S-RBD và HA-RBS, tương ứng (39, 54, 55). Trung hòa các kháng thể chống lại các vị trí này là hiệu quả nhất bằng cách ngăn chặn trực tiếp các tương tác thụ thể quan trọng. Tuy nhiên, các đột biến cụ thể có thể xảy ra xung quanh các vị trí này mà không có tác động bất lợi đến khả năng hoạt động của vi rút (39, 54, 56). Sự tích lũy rõ ràng của các đột biến ở RBD và NTD trong VOC cho thấy rằng đối với SARS-CoV-2, sự tiến hóa kháng nguyên của S có thể được thúc đẩy tương tự bằng cách thoát khỏi quá trình trung hòa kháng thể (40, 54). Tuy nhiên, các đột biến chữ ký VOC bổ sung nằm ở nơi khác trong S trong bộ gen của vi rút và có thể phản ánh sự thích nghi vượt quá sự thoát khỏi miễn dịch, chẳng hạn như khả năng vi rút được cải thiện hoặc thay đổi ái lực đối với thụ thể ACE2 (57). Một số có thể phản ánh các đột biến bù trừ có liên quan gián tiếp đến sự trốn thoát miễn dịch (40). Các đột biến bổ sung tại các vị trí được nhắm đến bởi các kháng thể có chức năng qua trung gian Fc, như khả năng gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể, cũng đã được mô tả. Tuy nhiên, những đột biến này thường không được chọn lọc ở cấp độ quần thể và do đó được coi là ít ảnh hưởng đến quá trình tiến hóa kháng nguyên (58, 59). Một phần tế bào T đặc hiệu của Vũ Hán-Hu-1 đã giảm khả năng phản ứng với Omicron, do các epitope đột biến trong S1 (60). Tuy nhiên, những khác biệt này không được quan sát thấy khi khả năng phản ứng của tế bào T nhắm vào toàn bộ S được phân tích (61–63).

Cùng với nhau, bằng chứng này ủng hộ rằng sự tiến hóa kháng nguyên của SARS-CoV-2 S được thúc đẩy mạnh mẽ bởi quá trình trung hòa kháng thể và tương tự như quá trình tiến hóa của HCoV-229ES và cúm HA. Tuy nhiên, một điểm khác biệt chính là SARS-CoV-2 và HCoV-229E liên kết với các thụ thể protein ACE2 và aminopeptidase N của con người, trong khi vi rút cúm liên kết với các thụ thể glycan (64, 65). Điều này có thể tác động khác nhau đến sự tự do và tốc độ tiến hóa của cả hai họ vi rút (54, 66, 67). Các loại thay đổi có thể được tích hợp trong các biến thể-2 của SARS-CoV gần RBD và NTD đã được nghiên cứu, nhưng tốc độ mà chúng có thể xảy ra và có thể lây lan trong quần thể người vẫn chưa được biết (66).

Bản đồ kháng nguyên để hình dung quá trình tiến hóa kháng nguyên virus của SARS-CoV-2

Do tác dụng vượt trội của kháng thể trung hòa đối với sự tiến hóa kháng nguyên của vi rút corona và vi rút cúm, mức độ trung hòa chéo của kháng thể trong huyết thanh đã được sử dụng để xác định các biến thể trôi dạt của kháng nguyên (68–70). Các chuẩn độ trung hòa chéo như vậy có thể được sử dụng để tính toán "khoảng cách kháng nguyên" giữa các biến thể vi rút khác nhau và kháng huyết thanh chống lại chúng, được hiển thị trong "bản đồ kháng nguyên" (70) (Hình 2A). Khi được hỗ trợ với dữ liệu trình tự bộ gen của virus, bản đồ kháng nguyên đã mang lại những hiểu biết mới quan trọng về các yếu tố quyết định phân tử của sự thay đổi kháng nguyên. Mặc dù dữ liệu kháng nguyên tốt nhất là được tạo ra bằng huyết thanh người, nhưng việc sử dụng huyết thanh từ các bệnh nhiễm trùng động vật được kiểm soát đã cung cấp một công cụ mạnh mẽ để theo dõi những thay đổi tiến hóa của một số loại virus trong bản đồ kháng nguyên. Hơn nữa, các xét nghiệm kháng thể khác nhau có thể được sử dụng cho bản đồ này.

Đối với các loại vi-rút cúm khác nhau, các bản đồ kháng nguyên chi tiết và mạnh mẽ đã được tạo ra bằng cách sử dụng các chất chuẩn độ ức chế hemagglutinin huyết thanh (HI) làm chất thay thế cho các xét nghiệm trung hòa vi-rút (70). Đối với virus corona, các xét nghiệm trung hòa giảm mảng bám đã được sử dụng để xác định mức độ liên quan đến kháng nguyên của các biến thể khác nhau (68, 69).\

Cúm A/H3N2 và HCoV-229E đã được chứng minh là tiến hóa theo những con đường mà các biến thể mới liên tục thay thế các biến thể trước đó (54, 70). Dòng vi rút cúm B đã chia thành hai nhánh tiến hóa riêng biệt ban đầu dựa trên các chủng giống B/Victoria và giống B/Yamagata (71). Đối với vi-rút cúm, các biến thể mới xuất hiện khoảng 3 đến 5 năm một lần (38, 70).

Hiện tại, nhiều biến thể SARS-CoV-2 cùng lưu hành và không rõ biến thể nào sẽ tuyệt chủng, tiếp tục cùng tồn tại hay phát triển thành các biến thể mới. Bản đồ kháng nguyên của SARSCoV-2 VOC cho thấy có một khoảng cách kháng nguyên đáng kể giữa các VOC (68, 69, 72). Các biến thể có trước các VOC hiện tại (Delta, Omicron BA.1 và BA.2) giống về mặt kháng nguyên hơn với chủng Vũ Hán-Hu-1 ban đầu, ngoại trừ biến thể Zeta (69). Các biến thể Omicron hiện là dòng xa nhất từ ​​Vũ Hán-Hu-1 (55, 69). Điều đáng chú ý là các biến thể Delta có vị trí kháng nguyên đối lập với các biến thể Omicron từ chủng ban đầu, điều này có thể làm phức tạp quá trình phát triển vắc-xin. Đối với bản đồ kháng nguyên của vi-rút cúm, việc giảm hiệu giá HI cụ thể trên bối cảnh kháng thể có tương quan với sự thất bại hoặc kém hiệu quả của vắc-xin (73). Việc tìm ra mối tương quan như vậy đối với SARS-CoV-2 VOC sẽ có tầm quan trọng trong quá trình phát triển vắc-xin SARS-CoV-2 thế hệ thứ hai. Đáng chú ý, vì chúng ta không có hiểu biết đầy đủ về điều gì mang lại sự bảo vệ miễn dịch và đâu là những hạn chế tiến hóa của S, nên có thể có các vị trí kháng nguyên dễ bị tổn thương có thể được nhắm mục tiêu bởi vắc-xin vạn năng (74, 75).

Tiềm năng trung hòa chéo — có thể được suy ra từ bản đồ kháng nguyên — có tác động mạnh mẽ đến mức độ bảo vệ miễn dịch của một cá nhân và phát triển phản ứng miễn dịch khi nhiễm trùng liên tiếp và tiêm vắc-xin với các chủng vi-rút có liên quan đến kháng nguyên. Các tiết mục kháng thể đặc trưng gây ra bởi lịch sử tiêm chủng và nhiễm trùng của một cá nhân đã được gọi là bối cảnh kháng thể (32) (Hình 2B). Khung cảnh kháng thể bị ảnh hưởng bởi thứ tự và loại phơi nhiễm, ví dụ như tiêm chủng hoặc nhiễm trùng, và mức độ nghiêm trọng của bệnh, và có thể thay đổi khi tiêm vắc xin hoặc nhiễm một chủng mới có liên quan đến kháng nguyên (32, 76). Do đó, bối cảnh kháng thể của một cá nhân tại thời điểm tiếp xúc có tác động sâu sắc đến mức độ bảo vệ miễn dịch và loại phản ứng miễn dịch được tạo ra khi nhiễm một loại vi-rút biến thể mới. Điều này bao gồm các tác động tiềm ẩn đối với OAS, dấu ấn, thâm niên kháng nguyên và tăng cường trở lại (Hình 2B).

Cơ chế miễn dịch của tội lỗi kháng nguyên ban đầu

Khi bị lây nhiễm thứ cấp với một chủng dị loại, mức độ liên quan đến kháng nguyên trong trình tự axit amin, xác nhận kháng nguyên và thành phần glycan xác định cường độ, chức năng và bề rộng của phản ứng ghi nhớ được thu hồi và có khả năng là OAS. Đối với cả tế bào T và tế bào B, OAS bị ảnh hưởng bởi (a) động học, tức là tốc độ và độ lớn của bộ nhớ so với phản ứng của tế bào B và T ngây thơ; (b) ái lực và chức năng của phản ứng miễn dịch; và (c) bề rộng miễn dịch của phản ứng tại thời điểm tiếp xúc.

Đối với CD8 cộng với các tế bào T, việc thu hồi bộ nhớ và phản ứng de novo bị trì hoãn có thể xảy ra do các tế bào CD8 cộng với bộ nhớ của con người có xu hướng khớp thần kinh miễn dịch cao hơn so với các quần thể CD8 cộng với ngây thơ (13). Điều này mang lại cho các tế bào T CD8 cộng với bộ nhớ có lợi thế cạnh tranh so với các tế bào T CD8 cộng với ngây thơ. Đáng chú ý, sự khác biệt này giữa bộ nhớ và kiểu hình ngây thơ không được quan sát thấy ở CD4 cộng với tế bào T của con người cũng như trong các tế bào T của chuột. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu thử nghiệm về tiêm chủng và lây nhiễm HIV và CMV ở chuột, việc kích hoạt các tế bào T CD8 cộng với một epitope biến thể làm suy yếu chức năng của chúng, dẫn đến giảm kích hoạt, tăng sinh và sản xuất cytokine và làm chậm quá trình đào thải virus (19, 77). Ở người, việc nhiễm vi rút sốt xuất huyết lặp đi lặp lại với một chủng dị loại có thể dẫn đến việc kích hoạt CD8 cộng với các tế bào T có ái lực thấp hơn với các chủng hiện tại so với các chủng lây nhiễm trước đó và dẫn đến phản ứng vô tính ít đa dạng hơn (78, 79). Hiệu ứng này tương quan với các alen HLA lớp I cụ thể, điều này phần nào có thể giải thích khuynh hướng di truyền đối với bệnh sốt xuất huyết nặng và OAS (79).

Trong trường hợp CD4 cộng với các tế bào T, không có bằng chứng nào hỗ trợ cho ý nghĩa chức năng trực tiếp của quá trình in dấu. Tuy nhiên, mức độ của các phản ứng tế bào CD4 cộng với tế bào T mới được tạo ra giảm sau khi thử thách dị loại lặp đi lặp lại (80–82). Điều này có thể được giải thích bằng cách sử dụng có chọn lọc CD4 bộ nhớ cộng với các tế bào T, dẫn đến giảm CD4 miễn dịch cộng với bề rộng tế bào T (81, 82). Tiết mục tế bào T cộng với CD4 giảm này sau đó có thể thúc đẩy mức độ in dấu kháng thể bằng cách hạn chế các chức năng của trình trợ giúp T đối với các tế bào B trong các trung tâm mầm bệnh (GC). Hiện tại, có rất ít bằng chứng về việc CD4 cộng với hoặc CD8 cộng với biểu mô tế bào T thoát ra đối với các biến thể-2 của SARS-CoV (61–63). Tuy nhiên, vẫn còn phải xác định xem khả năng miễn dịch tế bào T CD4 cộng với và CD8 cộng với đặc hiệu đối với HCoV và CoV gây bệnh cao, chẳng hạn như betacoronaviruses SARS-CoV và coronavirus hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS-CoV), có gây ra hiệu ứng in dấu trên SARS-CoV hay không -2 miễn trừ hoặc ngược lại.

Các tế bào B bộ nhớ cũng có lợi thế tăng sinh nội tại so với các tế bào B ngây thơ của chúng (12). Kết quả là, các nguyên bào plasma sinh sôi nảy nở được tạo ra khi chủng ngừa flavivirus dị loại ưu tiên nhắm vào các trường hợp nhiễm flavivirus trước đó ở mô hình động vật và nhiễm flavivirus tự nhiên ở người (83–85). Nhiễm trùng dị loại cũng có thể tăng cường các kháng thể liên kết không hiệu quả với kháng nguyên tăng cường thông qua nhiều tương tác có ái lực thấp với thụ thể tế bào B bề mặt được biểu hiện ở mật độ cao trên các tế bào B bộ nhớ. Do đó, kháng thể hòa tan được tạo ra có thể không liên kết đáng kể với kháng nguyên đích (86, 87). Ngoài ra, các kháng thể có từ trước liên kết với các epitope được bảo tồn che lấp các tân epitopes và do đó ngăn chặn sự hình thành phản ứng của tế bào B de novo (88, 89).

Trái ngược với các tế bào T, các tế bào B bộ nhớ có thể tạo ra tính đặc hiệu của chúng bằng các phản ứng GC thứ cấp để trưởng thành ái lực hơn nữa với sự trợ giúp của các tế bào T hỗ trợ nang (tế bào Tfh). Khi khoảng cách kháng nguyên giữa biến thể mồi và biến thể tăng cường bị hạn chế, các tế bào B bộ nhớ có thể được huấn luyện về ái lực để nhắm mục tiêu vào chủng mới (29, 90). Tuy nhiên, số lượng tế bào Tfh giảm rõ rệt ở những bệnh nhân COVID-19 nặng (91). Do đó, phản ứng GC bị suy yếu, điều này ngăn cản sự trưởng thành về ái lực của cả dòng tế bào B hiện có và tế bào B mới đối với SARS-CoV-2. Thay vào đó, các bệnh nhân COVID-19 nặng có phản ứng tế bào B trí nhớ tăng cao và phản ứng tế bào B ngoại bào mạnh bao gồm các dòng vô tính có thụ thể tế bào B gần với dòng mầm, cho thấy sự trưởng thành về ái lực nhỏ (92).

Tội lỗi kháng nguyên ban đầu trong khả năng miễn dịch-2 của SARS-CoV và vắc-xin COVID-19

Ảnh hưởng của khả năng miễn dịch chủng SARS-CoV-2 ban đầu do tiêm vắc-xin hoặc nhiễm trùng đối với khả năng bảo vệ chống lại VOC mới đang được tranh luận. Mặc dù các VOC trước đó (Beta, Gamma và Delta) mang các đột biến đặc trưng liên quan đến sự trốn thoát miễn dịch khỏi các kháng thể trung hòa, huyết thanh của người hồi phục và sau tiêm chủng có hiệu giá cao vẫn vô hiệu hóa các biến thể (68, 93). Tuy nhiên, mặc dù nhiều loại vắc-xin mang lại phản ứng đặc hiệu với S rộng hơn đối với các biến thể so với lây nhiễm SARS-CoV ban đầu-2, nhưng những vắc-xin này tạo ra sự trung hòa chéo hạn chế đối với các VOC có tính kháng nguyên xa nhất, chẳng hạn như các biến thể Omicron (55, 62 ). Những cá nhân tiêm ba liều vắc-xin có 10- đến 20-độ chuẩn độ trung hòa cao hơn đối với các biến thể Omicron ở xa so với những cá nhân tiêm hai liều (55, 94). Hơn nữa, việc tăng cường vắc-xin mRNA thứ ba đã tạo ra độ rộng và hiệu lực trung hòa cao hơn của phản ứng bộ nhớ tế bào B, với số lượng dòng vô tính nhắm mục tiêu các văn bia RBD được bảo tồn cao tăng lên so với những người nhận hai liều (95). Tuy nhiên, nhiều người đã được tiêm phòng vẫn dễ bị nhiễm và phát triển COVID-19 sau khi nhiễm Omicron (96) (Hình 3A).

Tuổi thọ của khả năng bảo vệ chống lại VOC chỉ bằng cách tăng cường tương đồng có thể bị hạn chế do khả năng tiến hóa kháng nguyên liên tục của SARS-CoV-2 và khả năng miễn dịch suy yếu. Do đó, chỉ có thể đạt được hiệu giá kháng thể đủ để trung hòa chéo các VOC trong tương lai trong một thời gian ngắn sau khi tiêm vắc-xin hoặc tăng cường bằng các kháng nguyên S ban đầu. Một mối lo ngại khác là việc tăng cường tương đồng các phản ứng đặc hiệu với S ban đầu bằng cách tiêm vắc-xin lặp lại hoặc nhiễm trùng Vũ Hán-Hu-1 có thể tạo ra dấu vết của chủng ban đầu và do đó dẫn đến loại phản ứng OAS khi thử thách với VOC (Hình 3, B , và C). Thật vậy, những người được tiêm chủng bị nhiễm biến thể Alpha hoặc Delta có phản ứng tương đối giảm đối với các epitope đặc hiệu của biến thể so với những người không được tiêm phòng, đây là dấu hiệu của OAS (97). Tuy nhiên, khả năng miễn dịch lai tạo ra bởi sự kết hợp giữa tiêm chủng và lây nhiễm làm tăng hiệu giá tổng thể với khả năng liên kết và vô hiệu hóa VOC, bao gồm cả Omicron, so với tiêm chủng hai liều và ba liều (98–103). Do đó, các bệnh nhiễm trùng tiềm ẩn, đột phát, thường nhẹ, có thể cung cấp đủ khả năng bảo vệ chống lại các biến thể hiện tại và sắp tới (102–104). Tuy nhiên, việc dựa vào biện pháp bảo vệ này sẽ dẫn đến nguy cơ xuất hiện các triệu chứng COVID-19 kéo dài và sẽ gây rủi ro cho các nhóm dễ bị tổn thương như người già hoặc người bị suy giảm miễn dịch và những người mắc bệnh nền. Ngoài ra, gần đây, nhiều đặc điểm của dấu ấn miễn dịch đã được xác định ở những người có khả năng miễn dịch lai đã bị nhiễm chủng Vũ Hán-1 trước khi tiêm vắc-xin, trong đó việc tăng cường hiệu giá kháng thể phản ứng chéo VOC và tế bào T do nhiễm Omicron đã bị vô hiệu hóa , một hiện tượng được gọi là giảm xóc miễn dịch lai (60). Các nghiên cứu này xác nhận rằng sự kết hợp phơi nhiễm với VOC có thể không phải lúc nào cũng dẫn đến tình trạng kháng thể và khả năng bảo vệ giống nhau.

Các chiến lược tiêm chủng khác loại sử dụng vắc-xin dành riêng cho VOC được thử nghiệm trong các nghiên cứu đoàn hệ nhỏ và mô hình động vật về tính hiệu quả và an toàn của chúng. Những người đã được tiêm vắc-xin hai lần bằng mRNA-1273 (S gốc) đã được tăng cường bằng vắc-xin tương đồng hoặc vắc-xin mRNA biến thể Beta mRNA-1273.351 hoặc hỗn hợp của chúng. Mặc dù kết quả sơ bộ cho thấy rằng vắc-xin an toàn và hiệu giá trung hòa tổng thể đã tăng lên đối với tất cả những người tham gia nghiên cứu, nhưng việc trung hòa biến thể Beta không tốt hơn đáng kể khi sử dụng biến thể tăng cường (105). Ngoài ra, trong một mô hình khỉ, việc tiêm vắc-xin Ad26.COV2.S (S gốc) sau đó là tăng cường dị hợp với Ad26.COV2.S.351 (biến thể Beta) không dẫn đến hiệu giá trung hòa tăng đáng kể đối với các biến thể Beta và Omicron, so với với một sự thúc đẩy tương đồng. Hơn nữa, các chất chuẩn độ gắn kết với S không trung hòa được ưu tiên tăng cường hơn các chất chuẩn độ kháng thể trung hòa và gắn kết với RBD (106). Có khả năng, một lần tăng cường khác loại thứ hai sẽ cải thiện hiệu giá đối với các biến thể, vì hiệu giá sau khi tiêm vắc-xin cơ bản nói chung là khiêm tốn. Tuy nhiên, những quan sát này hỗ trợ mạnh mẽ cho việc in dấu các kháng thể không trung hòa do vắc-xin ban đầu gây ra và chỉ ra OAS.

Mặc dù việc tăng cường khả năng miễn dịch tương đồng và dị loại với vắc-xin tăng đột biến-2 SARSCoV và khả năng miễn dịch lai dẫn đến tăng hiệu giá trung hòa chống lại VOC, nhưng điều quan trọng là phải theo dõi khả năng miễn dịch có thể được hình thành tốt như thế nào đối với các tân sinh trong VOC. Do các phản ứng GC mở rộng gây ra siêu đột biến soma và thay đổi tế bào B bộ nhớ, các kháng thể trung hòa phản ứng rộng rãi được chọn và duy trì trong danh mục có khả năng bảo vệ chống lại VOC (75). Đáng chú ý, đã có báo cáo rằng hiệu giá kháng thể tiền tăng cường trong huyết thanh chống lại S ban đầu tương quan nghịch với phản ứng kháng thể VOC sau tăng cường (107). Điều này chỉ ra rằng hiệu giá kháng thể cao chống lại chủng ban đầu dẫn đến giảm khả năng sinh miễn dịch của protein biến thể, có khả năng do che dấu văn bia hoặc bẫy kháng nguyên (32, 108). Điều này sẽ làm tăng hiệu ứng in dấu do giảm phản ứng miễn dịch chống lại các VOC mới nổi. Do đó, chỉ có thể đạt được việc tạo ra các kháng thể trung hòa VOC mạnh với các vắc-xin dị loại khi hiệu giá kháng thể huyết thanh đặc hiệu S ban đầu đang suy yếu. Hầu hết các nghiên cứu đánh giá khả năng trung hòa VOC của những người có khả năng miễn dịch lai, chẳng hạn như những người bị nhiễm biến thể Omicron sau khi tiêm vắc-xin, được thực hiện sớm sau khi nhiễm bệnh khi các phản ứng GC, sự mở rộng dòng plasmablasts vô tính và sự trưởng thành của kháng thể vẫn đang tiếp diễn. Những kết quả này sẽ không phản ánh phản ứng của tế bào B trong huyết thanh hoặc bộ nhớ khi phục hồi miễn dịch, điều này đã được chứng minh là mất ít nhất 6 tháng và thậm chí có thể lâu hơn (74, 75, 109). Ngoài ra, mặc dù quan sát thấy rằng các chế độ tăng cường chính của vắc-xin COVID-19 tương đồng hoặc dị loại thường gây ra các phản ứng GC kéo dài và cường độ hiệu giá trung hòa cao hơn đối với các chủng giống nhau hoặc dị loại, nhưng độ rộng của phản ứng kháng thể bị hạn chế so với lây nhiễm tự nhiên , điều này cũng sẽ tác động đến hiệu ứng in dấu và các lựa chọn trong tương lai đối với vắc-xin mới (110). Cần có các nghiên cứu với thời gian theo dõi lâu hơn để xác định tác động lâu dài của khả năng miễn dịch lai đối với việc bảo vệ chống lại VOC.

Tội lỗi kháng nguyên ban đầu trong khả năng miễn dịch với các loại coronavirus khác ở người

Các kháng thể trong huyết thanh và các tế bào B và T có sẵn có thể nhận ra SARS-CoV-2 đã được phát hiện ở những người ngây thơ, chưa được tiêm phòng. Những phản ứng này rất có thể được hình thành do nhiễm trùng trước đó với các loại vi-rút corona theo mùa phổ biến ở người (HCoV) gây ra các triệu chứng cảm lạnh thông thường, bao gồm các vi-rút corona alpha HCoV229E và HCoV-NL63 cũng như các vi-rút betacorona HCoV-OC43 và HCoV-HKU1 (111, 112). Một tỷ lệ rất nhỏ của SARS-CoV-2– dân số chưa từng có tiền miễn dịch với các betacoronavirus gây bệnh cao (hpCoVs) SARS-CoV, đã gây ra đợt bùng phát vào khoảng năm 2003 và MERS-CoV, được phát hiện vào năm 2012 và vẫn gây nhiễm trùng từ động vật sang người ở Trung Đông và Bắc Phi (113, 114). Các HCoV và hpCoV này có nhiều mức độ tương đồng về trình tự và cấu trúc với SARS-CoV-2 (115) tương quan phần lớn với mức độ phản ứng chéo trong miễn dịch tế bào B và T.

Mặc dù tỷ lệ huyết thanh cao của HCoV theo mùa, nhưng khả năng nhiễm SARS-CoV-2 cao ở những người chưa được tiêm chủng, cho thấy khả năng miễn dịch với HCoV theo mùa cung cấp khả năng bảo vệ chéo hạn chế (116). Tuy nhiên, sự phát triển của phản ứng miễn dịch chống lại SARS-CoV-2 bị ảnh hưởng bởi khả năng miễn dịch với HCoV đã có từ trước và, trong một tỷ lệ rất nhỏ dân số, khả năng miễn dịch với hpCoV. Bên cạnh sự phát triển của phản ứng dành riêng cho từng loại mới sau khi nhiễm SARS-CoV-2, các kháng thể HCoV có sẵn được tăng cường (87, 93, 117, 118). Cụ thể, các chuẩn độ IgG đặc hiệu của HCoV-OC43 S2 được tăng cường trong huyết thanh, nhưng những kháng thể này không liên quan đến khả năng bảo vệ chống lại SARS-CoV-2 hoặc trung hòa cũng như trung hòa HCoV-OC43 (87, 93, 117). Sự kích hoạt và tăng sinh của các tế bào B đặc hiệu HCoV-OC43 S2 đã có từ trước dẫn đến việc tạo ra các kháng thể có khả năng phản ứng chéo hạn chế có thể phát hiện được với SARS-CoV-2 S trimer (87). Hiệu ứng tăng cường dành riêng cho HCoV này cũng được thấy khi sử dụng vắc-xin COVID-19 mRNA, mặc dù không nổi bật như đối với nhiễm trùng tự nhiên (119). Sự gia tăng này nổi bật nhất ở những bệnh nhân mắc COVID nặng-19 (87, 93, 117, 118). Hơn nữa, các nghiên cứu về các trường hợp COVID-19 nghiêm trọng và gây tử vong cho thấy các dấu hiệu của dấu ấn miễn dịch và suy giảm phản ứng đặc hiệu theo loại SARS-CoV-2 de novo (93, 117). Các mối liên hệ tiêu cực này của khả năng miễn dịch đặc hiệu với HCoV theo mùa với mức độ nghiêm trọng của COVID-19 cho thấy các đặc điểm của OAS.

Do đó, mức độ và phạm vi của các phản ứng miễn dịch đặc hiệu với SARS-CoV-2 sau khi nhiễm trùng ban đầu bị ảnh hưởng mạnh mẽ bởi các lần nhiễm HCoV và hpCoV trước đó — diễn biến và mức độ khác nhau tùy theo từng người — và COVID-19 tình trạng tiêm chủng, tương đối đồng nhất vì vắc-xin coronavirus hiện tại dựa trên cùng một S. Khoảng cách kháng nguyên giữa HCoV và hpCoV liên quan như thế nào đến SARS-CoV-2 VOC hiện chưa được biết vì bản đồ kháng nguyên của những vi-rút này chưa được xác định được tạo ra. Có thể quan tâm đến các nghiên cứu tiếp theo về tác động in dấu tiềm năng và tác động lâm sàng của việc tiêm vắc-xin SARS-CoV-2 đối với khả năng miễn dịch HCoV ở trẻ em.

Nhận xét kết luận và định hướng trong tương lai cho việc tiêm vắc xin-2 SARS-CoV

Các loại vắc-xin hiện tại kém hiệu quả hơn đối với các biến thể SARS-CoV-2 lưu hành gần đây xuất hiện trong quần thể miễn dịch một phần và khác biệt về mặt kháng nguyên với chủng SARS-CoV-2 WuhanHu-1 ban đầu (61, 120). Nếu hiệu lực của vắc-xin xấu đi, có thể nảy sinh nhu cầu về các chiến lược tiêm chủng thay thế, chẳng hạn như cập nhật vắc-xin định kỳ, tương tự như chiến lược cập nhật vắc-xin cúm hoặc phát triển vắc-xin thế hệ thứ hai có hiệu quả rộng rãi hơn. Với khả năng xuất hiện liên tục các biến thể trôi dạt kháng nguyên của SARS-CoV-2 thoát khỏi khả năng miễn dịch do tiêm chủng và lây nhiễm, các phương pháp khắc phục hoặc hạn chế các tác động tiêu cực có thể xảy ra của OAS nên được xem xét trong các chiến lược tiêm chủng mới.

Nghiên cứu về cách vượt qua OAS đã được thực hiện trong bối cảnh bệnh cúm. Đầu tiên, việc sử dụng kết hợp vắc-xin dị loại được cập nhật với các chất bổ trợ kích hoạt tế bào đuôi gai cụ thể, chẳng hạn như độc tố ho gà Bordetella hoặc nhũ tương nano dầu trong nước dựa trên squalene, đã được chứng minh là phá vỡ các hiệu ứng OAS trong mô hình động vật (121). Các nền tảng vắc-xin COVID-19 và mRNA hiện tại vẫn được so sánh về khả năng kích hoạt các tế bào đuôi gai và tác dụng của chúng đối với những người có miễn dịch in dấu.

Thứ hai, các chế độ tăng cường chính trong khoảng thời gian dài từ 6 đến 12 tháng giữa các lần tiêm chủng đã làm tăng hiệu quả của vắc xin trong các nghiên cứu vắc xin đối với các chủng cúm H5 và có thể làm giảm tác động của OAS (90, 108). Bẫy kháng nguyên và các hạn chế về khả năng GC trong tiêm chủng tăng cường sớm có thể cản trở phản ứng của kháng thể đối với các kháng nguyên mới (122). Các nghiên cứu đoàn hệ trong tương lai đối với vắc-xin COVID-19 nên đánh giá sự khác biệt giữa các lần sử dụng cách nhau các loại vắc-xin COVID-19 tương đồng hoặc dị loại để cải thiện cường độ, bề rộng và chức năng của phản ứng miễn dịch thích ứng (97).

Thứ ba, tạo miễn dịch đồng thời với nhiều kháng nguyên biến thể có thể ngăn chặn hiệu ứng OAS trong tế bào T và tế bào B, tránh sự can thiệp tiêu cực giữa các kháng nguyên (77). Điều này chứng minh tầm quan trọng của việc tiếp tục theo dõi các kiểu tiến hóa-2 của SARS-CoV, ví dụ: sử dụng bản đồ kháng nguyên, để thiết kế vắc-xin bao gồm tất cả các biến thể đang lưu hành dưới dạng chất sinh miễn dịch có chất bổ trợ (121). Tiêm chủng đồng thời các chủng đang lưu hành đã được đề xuất như một giải pháp bảo vệ phổ quát chống lại vi rút cúm khi áp dụng cho trẻ em (123). SARS-CoV-2–quần thể chưa nhiễm virus hoặc cá nhân có khả năng miễn dịch suy yếu cao cũng có thể hưởng lợi từ việc chủng ngừa đồng thời với các kháng nguyên của SARS-CoV-2 VOC lưu hành. Các nghiên cứu ban đầu về vắc-xin COVID-19 mRNA hóa trị hai (sự kết hợp giữa Vũ Hán-1 và Omicron BA.1/BA.4/BA.5 S) đã thu thập dữ liệu đầy hứa hẹn như tăng bề rộng của kháng thể trung hòa và giảm viêm phổi khi thử thách so với việc sử dụng thuốc tăng cường mRNA-1273 tương đồng (124).

Thứ tư, việc loại bỏ các miền được bảo tồn khỏi một chất sinh miễn dịch có thể giúp khắc phục OAS ở những cá nhân được in dấu. Trong một mô hình khỉ tiền miễn dịch S có chiều dài đầy đủ ban đầu, động vật đã được chủng ngừa bằng RBD biến thể Beta được bổ sung hoặc RBD gốc. Ở đây, trong trường hợp không có S1 hoặc S2, phản ứng vô hiệu hóa Beta đã được tăng cường một cách hiệu quả khi sử dụng Beta-RBD. Sau khi chuyển giao làm con nuôi ở chuột, huyết thanh miễn dịch được tăng cường Beta–RBD– cung cấp khả năng bảo vệ rộng hơn chống lại bệnh nghiêm trọng khi nhiễm thử thách biến thể Beta hoặc dại (125).

Thứ năm, trái ngược với cách tiếp cận nhắm mục tiêu biến thể, vắc-xin phản ứng rộng rãi hoặc thậm chí phổ quát cũng đang được nghiên cứu. Các kháng thể bảo vệ chéo rộng rãi và các thụ thể tế bào B đặc hiệu cho miền đầu HA và thân HA đã được xác định ở người và đang được coi là mục tiêu cho các loại vắc-xin phổ biến của vi-rút cúm (126, 127). Các mục tiêu có thể so sánh của các kháng thể trung hòa SARS-CoV-2 có phản ứng rộng trong RBD, NTD và S2 đã được xác định (74, 75). Có khả năng, thiết kế vắc-xin COVID-19 trong tương lai có thể dựa trên việc che giấu hoặc loại bỏ các miền-2 S1 của SARS-CoV và dựa vào các trang web được bảo tồn nhiều hơn này, mang lại những tác động tích cực tiềm ẩn của việc tăng cường ngược. Ngoài ra, vắc-xin tạo ra khả năng miễn dịch tế bào T rộng rãi với việc bổ sung các peptide đại diện cho CD4 cộng với và CD8 cộng với các biểu mô tế bào T được bảo tồn từ S2 và các protein vi rút khác có thể mang lại khả năng bảo vệ rộng rãi khỏi SARS-CoV-2 VOC (128) . Tuy nhiên, khả năng gây nhiễu của vắc-xin SARS-CoV-2 với khả năng miễn dịch HCoV sẽ phải được điều tra cẩn thận trước khi sử dụng. Tương tự như vậy, nên theo dõi các tác động tiềm ẩn của khả năng miễn dịch-2 với SARS-CoV đối với sự lưu hành và tiến hóa của các HCoV khác. Các nghiên cứu để làm sáng tỏ chiến lược nào trước đây là hiệu quả nhất trong bối cảnh khả năng miễn dịch -2 của SARS-CoV vẫn đang được thực hiện.

Sự sẵn có của nhiều ngân hàng sinh học và dữ liệu giám sát SARS-CoV-2 có thể cho phép chúng tôi mô tả đặc điểm và có khả năng dự đoán, sự cân bằng giữa các phản ứng loại bảo vệ chéo và loại OAS ở cấp độ dân số. Các nền tảng vắc-xin có thể điều chỉnh dễ dàng, như vắc-xin mRNA hiện tại, mang đến cơ hội duy nhất để điều tra các cách kết hợp tiêm chủng (tiếp theo) nhằm tối ưu hóa các hiệu ứng in dấu tối thiểu và hiệu quả tối đa chống lại các biến thể-2 của SARS-CoV và các họ vi-rút khác có đặc tính kháng nguyên phức tạp. Việc điều tra mồi khác loại và tăng cường phơi nhiễm với kiến ​​thức hiện tại về việc tiêm vắc-xin COVID-19 có thể biến OAS thành hiệu ứng tăng cường ngược tích cực.

Sự nhìn nhận

Các tác giả thừa nhận hỗ trợ tài chính từ chương trình nghiên cứu và đổi mới Horizon 2020 của Liên minh Châu Âu theo thỏa thuận tài trợ số. 874735 (VEO) và không. 101003589 (THIẾT LẬP).

Thẩm quyền giải quyết

1. Zhu N, et al. Một loại coronavirus mới từ bệnh nhân bị viêm phổi ở Trung Quốc, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727–733.

2. Huang C, et al. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân bị nhiễm coronavirus mới 2019 ở Vũ Hán, Trung Quốc. lưỡi giáo. 2020;395(10223):497–506.

3. Wang D, et al. Đặc điểm lâm sàng của 138 bệnh nhân nhập viện với bệnh viêm phổi do nhiễm coronavirus mới năm 2019 ở Vũ Hán, Trung Quốc. JAMA. 2020;323(11):1061–1069.

4. Chen N, et al. Đặc điểm dịch tễ học và lâm sàng của 99 trường hợp viêm phổi do vi rút corona mới năm 2019 ở Vũ Hán, Trung Quốc: một nghiên cứu mô tả. lưỡi giáo. 2020;395(10223):507–513.

5. Wu C, et al. Các yếu tố rủi ro liên quan đến hội chứng suy hô hấp cấp tính và tử vong ở bệnh nhân mắc bệnh viêm phổi do vi-rút corona 2019 ở Vũ Hán, Trung Quốc. JAMA thực tập Med. 2020;180(7):934–943.

6. Feikin DR, và cộng sự. Thời lượng hiệu quả của vắc-xin chống nhiễm trùng SARS-CoV-2 và bệnh COVID-19: kết quả của đánh giá hệ thống và hồi quy tổng hợp. lưỡi giáo. 2022;399(10328):924–944.

7. Heinz FX, Stiasny K. Các tính năng phân biệt của vắc-xin COVID-19 hiện tại: những điều đã biết và chưa biết về sự trình bày kháng nguyên và phương thức hoạt động. Vắc xin NPJ. 2021;6(1):104.

8. Cerutti YG. Các kháng thể vô hiệu hóa SARS-CoV-2 mạnh nhắm vào miền đầu cuối N tăng đột biến nhắm vào một siêu trang duy nhất. Vi khuẩn chủ tế bào. 2021;29:829–883.

9. Piccoli L, và cộng sự. Lập bản đồ các vị trí trung hòa và chiếm ưu thế miễn dịch trên miền liên kết với thụ thể Spike-2 của SARS-CoV bằng huyết thanh học có độ phân giải cao được định hướng theo cấu trúc. Tế bào. 2020;183(4):1024–1042.

10. Khoury DS, et al. Nồng độ kháng thể trung hòa có khả năng dự đoán cao về khả năng bảo vệ miễn dịch khỏi nhiễm trùng SARS-CoV-2 có triệu chứng. Nat Med.

11. Rêu P. Phản ứng miễn dịch của tế bào T chống lại SARS-CoV-2. miễn dịch tự nhiên. 2022;23(2):186–193.

12. Tangye SG, et al. Sự khác biệt nội tại trong sự tăng sinh của các tế bào B ngây thơ và trí nhớ của con người như một cơ chế để tăng cường các phản ứng miễn dịch thứ cấp. Miễn dịch J. 2003;170(2):686–694.

13. Mayya V, và cộng sự. Điểm vượt trội: xu hướng khớp thần kinh của tế bào T CD8 bộ nhớ con người mang lại lợi thế cạnh tranh so với các đối tác ngây thơ. Miễn dịch J. 2019;203(3):601–606.

14. Davenport FM, et al. Ý nghĩa dịch tễ học và miễn dịch học của sự phân bố kháng thể theo độ tuổi đối với các biến thể kháng nguyên của vi rút cúm. J Exp Med. 1953;98(6):641–656. 15. Francis T. Về học thuyết tội nguyên tổ. Proc Am Philos Soc. 1960;104(6):572–578.

16. Fazekas de St Groth, Webster RG. Tranh luận về tội lỗi kháng nguyên ban đầu. I. Bằng chứng ở người. J Exp Med. 1966;124(3):331–345.

17. Fazekas de St Groth, Webster RG. Tranh luận về tội lỗi kháng nguyên ban đầu. II. Bằng chứng ở những sinh vật thấp hơn. J Exp Med. 1966;124(3):347–361.

18. Midgley CM, et al. Phân tích chuyên sâu về tội lỗi kháng nguyên ban đầu trong nhiễm vi rút sốt xuất huyết. J virol. 2011;85(1):410–421.

19. Klenerman P, Zinkernagel RM. Tội lỗi kháng nguyên ban đầu làm suy yếu phản ứng của tế bào lympho T gây độc tế bào đối với virus mang các biểu tượng biến thể. Thiên nhiên. 1998;394(6692):482–485. 20. Tripp RA, Nguồn UF. Vắc xin kháng nguyên gốc và vi rút hợp bào hô hấp. Vắc xin (Basel). 2019;7(3):107.

For more information:1950477648nn@gmail.com