Tác động của Testosterone đối với bệnh Alzheimer
Jun 29, 2023
Bệnh Alzheimer (AD) là một bệnh thoái hóa thần kinh chịu trách nhiệm cho gần một nửa số trường hợp sa sút trí tuệ trên thế giới và ngày càng gia tăng. Căn nguyên bệnh bao gồm khả năng di truyền, yếu tố di truyền, lão hóa và dinh dưỡng, nhưng hormone giới tính đóng một vai trò liên quan. Các mô hình động vật đã chứng minh rằng testosterone (T) có tác dụng bảo vệ thần kinh làm giảm sản xuất amyloid-beta (A), cải thiện tín hiệu khớp thần kinh và chống lại sự chết của tế bào thần kinh. Nghiên cứu này nhằm mục đích đánh giá tác động của việc thiếu T và quản lý T ở người đối với sự khởi phát của chứng mất trí nhớ và AD. Một cuộc tìm kiếm đã được thực hiện trên MEDLINE và Scopus cho "liệu pháp thiếu hụt nội tiết tố nam" và "liệu pháp testosterone" với "chứng mất trí nhớ" và "Alzheimer". Các nghiên cứu kéo dài 20 năm với nguy cơ sai lệch thấp, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên và nghiên cứu bệnh chứng đã được xem xét. Mười hai bài báo về tác dụng của liệu pháp ức chế androgen (ADT) và AD và mười bảy bài báo về liệu pháp T và AD đã được lấy lại. Đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt theo ADT cho thấy tỷ lệ mắc chứng mất trí nhớ và AD cao hơn. Hiệu quả của việc sử dụng T ở nam giới thiểu năng sinh dục với AD và suy giảm nhận thức đã cho thấy một số kết quả tích cực. Phần lớn các nghiên cứu cho thấy rằng chính quyền T đã cải thiện trí nhớ và nhận thức trong AD trong khi những nghiên cứu khác không tìm thấy bất kỳ lợi ích nào. Mặc dù một số sai lệch trong các nghiên cứu là rõ ràng, nhưng liệu pháp T cho bệnh nhân AD có thể là một liệu pháp lâm sàng thiết yếu để giảm tỷ lệ mắc chứng mất trí nhớ và tiến triển của AD. Tuy nhiên, các thử nghiệm kiểm soát trường hợp cụ thể hơn về tác dụng của liệu pháp androgen ở nam giới và phụ nữ để giảm sự khởi phát của AD là cần thiết.
Lợi ích của cistanche tubulosa-Chống bệnh Alzheimer
từ khóa: Bệnh mất trí nhớ; amyloid beta-peptide; Sa sút trí tuệ; Estradiol; Bảo vệ thần kinh; Testosterone
GIỚI THIỆU
Bệnh Alzheimer (AD) là một bệnh thoái hóa thần kinh nghiêm trọng, chịu trách nhiệm cho gần một nửa số trường hợp mất trí nhớ [1] và ngày càng gia tăng với số lượng lên đến 50 triệu người. Căn nguyên của AD là đa yếu tố, bao gồm các yếu tố di truyền và khả năng di truyền, rối loạn dinh dưỡng, rối loạn chức năng ty lạp thể, stress oxy hóa và lão hóa [2]. AD được đặc trưng bởi sự lắng đọng A bất thường trong tế bào thần kinh và hình thành mảng bám ngoại bào chịu trách nhiệm cho các sự kiện bệnh lý, gây thoái hóa tế bào thần kinh [3] và rối loạn chức năng khớp thần kinh [4]. Sự lắng đọng và sự điều hòa của tiền chất protein amyloid-beta (A) được điều hòa chủ yếu bởi con đường testosterone (T) và được mô tả trong một bài đánh giá khác [5]. Hormone giới tính đóng một vai trò liên quan trong việc phát triển AD, bằng chứng là tỷ lệ mắc bệnh ở phụ nữ cao hơn nam giới [6]. Trong các mô hình tế bào [7] và động vật của AD [8,9], người ta đã chứng minh rằng mức độ T có liên quan chặt chẽ với hiệu quả của tế bào thần kinh và làm giảm sự lắng đọng A trong não. Bằng cách kích hoạt đường truyền tín hiệu AR, T kích thích quá trình thực bào của microglia, loại bỏ sự lắng đọng A và ức chế phản ứng viêm [10]. Trong mô hình AD của chuột, người ta đã chứng minh rằng T ngăn chặn sự suy giảm nhận thức bằng cách loại bỏ các gốc tự do, do đó tăng cường tính dẻo của khớp thần kinh [9,11] và điều chỉnh chức năng ty thể tăng năng lượng sinh học tế bào thần kinh [12], tăng hoạt động chống oxy hóa ngăn ngừa rối loạn thoái hóa thần kinh. Hơn nữa, T làm giảm tình trạng kháng insulin ở người béo phì, cải thiện chức năng nhận thức [13]. Hơn nữa, T ngăn ngừa lão hóa mạch máu và tế bào thần kinh bằng cách tăng hoạt động của eNOS và kích thích biểu hiện SIRT1 [14]. Hiệu suất hành vi và học tập có liên quan đến mức độ biểu hiện SYN tăng lên [15]. Dihydrotestosterone (DHT) dường như là một phương pháp điều trị hiệu quả hơn để giảm sự khởi phát của chứng mất trí nhớ [16]. Ở nam giới, nồng độ T trong huyết thanh thấp có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của AD [17]. Ngược lại, nồng độ T tự do trong huyết thanh cao hơn ở cả hai giới dường như bảo vệ chống lại tỷ lệ mắc và phát triển AD [18]. Lee và cộng sự [18], ở những đối tượng lớn tuổi hơn, được đánh giá bằng B-positron và chụp cộng hưởng từ, đã phát hiện ra rằng mức độ T tự do cao ở nữ giới và nam giới có tương quan với sự lắng đọng A ở não thấp hơn và suy giảm nhận thức thấp hơn, trong khi estradiol tự do không liên quan to A hoặc thoái hóa thần kinh ở cả hai giới. Nghiên cứu này đã chứng minh rằng T đang hoạt động trong giai đoạn đầu của quá trình tích lũy bệnh lý của A . Các nghiên cứu khác cho thấy nồng độ T trong huyết thanh thấp của nam giới có liên quan đến sự gia tăng lắng đọng A, gây ra sự phát triển của AD [18,19] và rối loạn chức năng khớp thần kinh dẫn đến suy giảm nhận thức [4]. Xem xét tác động cao của T đối với việc duy trì sức khỏe não bộ, nghiên cứu này nhằm mục đích đánh giá tác động của việc thiếu hụt nội tiết tố androgen và điều trị đối với sự tiến triển của AD.
Lợi ích của cistanche tubulosa-Chống bệnh Alzheimer
TÁC DỤNG CỦA TESTOSTERONE ĐỐI VỚI BỆNH ALZHEIMER
Sự phân bố rộng rãi của các thụ thể androgen (AR) trong não cho thấy rằng androgen có thể đóng vai trò liên quan trong chức năng tế bào thần kinh. AR chủ yếu được biểu hiện ở vùng dưới đồi và amygdala, khu vực phụ trách học tập và trí nhớ, trong telencephalon, amygdala và tủy sống [20]. Tác dụng dinh dưỡng thần kinh của T bao gồm kích hoạt AR và ngăn chặn sự lắng đọng A trên tế bào thần kinh một cách trực tiếp và bằng hoạt động của chất chuyển hóa của nó 17 -estradiol [21]. T cải thiện quá trình chuyển hóa năng lượng và giảm stress oxy hóa trong tế bào thần kinh [22] và điều hòa giảm hoạt động của enzyme beta-secretase (BACE1), một loại enzyme làm giảm sự lắng đọng A, cho thấy rằng T nội sinh, độc lập với estrogen, có thể bảo vệ chống lại AD ở nam giới [23 ]. Tác dụng của T đối với năng lượng sinh học tế bào hiệu quả hơn các hormone sinh dục khác, chẳng hạn như progesterone và estrogen [24]. Hoạt động của T trên tế bào thần kinh rất phức tạp và được điều chỉnh bởi hoạt động trực tiếp của nó liên quan đến tác động của các chất chuyển hóa khác nhau có nguồn gốc từ phân tử T. T và các neurosteroid liên quan của nó (các neurosteroid đa dạng về cấu trúc như progesterone, estradiol, estrone, T, 3alpha-androstanediol [3 -Diol], DHEA và allopregnanolone) tham gia vào quá trình điều hòa hoạt động của tế bào thần kinh [25]. T có thể được aromat hóa trong 17 -estradiol, trong DHT sau 5 -hiệu ứng khử và trong androstenedione sau khi khử một phần bằng 3 -HSOR được chuyển đổi thành 3 -Diol, có một hiệu ứng estrogen, kích hoạt các thụ thể GABA. 17 -estradiol kích hoạt các thụ thể estrogen (ER), tăng cường một số tác dụng của T. Các chất chuyển hóa của T, chẳng hạn như DHT và Androstenediol cho thấy sự khác biệt thú vị về tác dụng sinh học tương đối của chúng trong quá trình kích hoạt AR. Tuy nhiên, T có tác dụng bảo vệ thần kinh trực tiếp, không phụ thuộc vào quá trình chuyển đổi thành estradiol [23], tăng cường tác dụng chống A và giảm tỷ lệ chết tế bào thần kinh từ 80% đến 90% [26]. Chất chuyển hóa 3 -Diol được quan tâm có liên quan vì nó là một neurosteroid điều biến thụ thể GABA(A) mạnh với các đặc tính chống co giật và sản xuất 3 -diol, nhưng không phải T, phục hồi hoạt động nhận thức và tình cảm [27] . Androstenediol hoạt động trên các thụ thể GABA và N-methyl-d-aspartate (NMDA) chịu trách nhiệm về trí nhớ, suy giảm khả năng học tập và rối loạn tâm thần. Đáng chú ý là 5 -androstane, 3 ,17 -diol (3 -Diol) kích hoạt ER chứ không phải AR. RNA của thụ thể NMDA cũng bị ảnh hưởng bởi mức độ GH và yếu tố tăng trưởng giống như insulin-1 (IGF-1) làm tăng biểu hiện và bị ảnh hưởng rõ rệt bởi tuổi theo thời gian hơn là bởi các hormone giới tính (Hình. 1) [28]. T ảnh hưởng đến nhận thức, tăng cường độ dẻo của khớp thần kinh [11] và tăng số lượng tế bào nguyên vẹn cũng như mật độ gai đuôi gai ở vùng hồi hải mã [8]. Việc xây dựng làm giảm mật độ gai cột sống hồi hải mã, được phục hồi bằng cách sử dụng androgen. Khi có nồng độ T trong huyết thanh thấp, nhiều chức năng sinh hóa và trao đổi chất trong não bị tổn hại (Hình 1). Một phân tích tổng hợp cho thấy nồng độ T trong huyết tương thấp có liên quan đáng kể với việc tăng nguy cơ mắc AD và nó nên được coi là một yếu tố nguy cơ làm suy giảm chức năng nhận thức ở nam giới cao tuổi [17].
Cistanche bổ sung gần tôi-Cải thiện trí nhớ
Nhấn vào đây để xem các sản phẩm Cistanche Cải thiện trí nhớ
【Yêu cầu thêm】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Ứng dụng Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
VAI TRÒ CỦA ESTRADIOL
Mô hình chuột đã chứng minh rằng estradiol đóng vai trò thiết yếu trong việc điều chỉnh quá trình hình thành thần kinh nội sinh, tính dẻo của khớp thần kinh và chức năng nhận thức trong giai đoạn đầu của AD [29] và bảo vệ chuột APP/PS1 non khỏi suy giảm nhận thức [30]. Ở phụ nữ, estrogen đóng vai trò bảo vệ chống thoái hóa thần kinh và khi bắt đầu mãn kinh, nồng độ trong huyết tương giảm được coi là yếu tố quyết định sự phát triển của AD. Ở phụ nữ mãn kinh, androgen huyết thanh và SHBG giảm dần theo tuổi [31,32]. Do đó, estradiol bắt nguồn chủ yếu từ quá trình aromat hóa T trong mô ngoài tuyến sinh dục và được điều chỉnh bởi sự biểu hiện aromatase trong các mô [33]. Nồng độ androgen trung bình trong huyết tương ở phụ nữ giảm đáng kể theo tuổi tác. Nồng độ T toàn phần và T tự do trong huyết tương ở độ tuổi từ 65 đến 74 so với độ tuổi từ 18 đến 24 tuổi thay đổi lần lượt từ 1,8 đến 0,66 nmoL/L và 23,61 đến 10,81 pmoL/L. DHEAS và Androstenedione cũng giảm một phần ba [31]. Tuy nhiên, việc sử dụng estrogen ở phụ nữ mãn kinh để ngăn ngừa AD có hiệu quả hay không vẫn còn là câu hỏi. Mặc dù một số nghiên cứu quan sát cho thấy tỷ lệ mắc AD và chứng sa sút trí tuệ giảm ở phụ nữ dùng liệu pháp estrogen [34-36], những nghiên cứu khác không tìm thấy bất kỳ tác động tích cực nào [37,38]. Một nghiên cứu gần đây trên một quần thể lớn gồm 84.739 phụ nữ sau mãn kinh cho thấy việc sử dụng estrogen một cách có hệ thống có liên quan đến việc tăng tỷ lệ mắc AD [39]. Mặc dù có thể có lợi nếu được thực hiện trong thời kỳ quan trọng gần thời kỳ mãn kinh, nhưng liệu pháp estrogen (đặc biệt là các hợp chất trái ngược nhau) được bắt đầu trong cuộc sống sau này có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh AD Estrogen của ngựa độc lập với sự liên kết của medroxyprogesterone acetate [40]. Tolppanen và cộng sự [41] không tìm thấy bất kỳ sự khác biệt nào trong việc sử dụng estrogen toàn thân ở phụ nữ Phần Lan mắc AD so với những người không mắc AD. Mối quan hệ của nguy cơ AD với thời gian và loại hormone thay thế cần được nghiên cứu thêm [42]. Tỷ lệ mắc AD cao hơn ở phụ nữ không chỉ liên quan đến hoạt động của estrogen mà còn liên quan đến nồng độ androgen trong huyết tương và điều này có thể giải thích tại sao phụ nữ có nguy cơ suy giảm nhận thức và AD cao hơn so với nam giới. Estrogen gây ra tác dụng khác nhau khi không đối lập, tác động lên não ở nam và nữ [43]. Hoạt động của estrogen không chỉ liên quan đến nồng độ trong huyết tương mà còn liên quan đến những chất được tổng hợp trong các mô không sinh sản, đặc biệt là trong não, và có sự tổng hợp estrogen đặc hiệu của tế bào và tín hiệu ER [44]. Tibolone, một hormone tổng hợp có hoạt tính estrogen, androgen và progestogen, cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh [45]. Mặc dù có rất ít nghiên cứu về tác động của tibolone đối với Hệ thần kinh trung ương, nhưng nó đã cải thiện trí nhớ và khả năng học tập [46-48]. Những nghiên cứu này cho thấy rằng sự kết hợp của T với estrogen có thể có liên quan trong điều trị AD, vì T có thể được aromat hóa ở cấp độ tế bào. Hơn nữa, các hành động bảo vệ thần kinh do estrogen gây ra được liên kết với nhau với đường dẫn tín hiệu IGF-1 [49] nên được xem xét trong quá trình tiến hóa của AD. Tóm lại, bản thân tác động của 17 -estradiol lên não rất phức tạp vì không chỉ có thể đánh giá được ở mức độ huyết thanh của nó, mà sự hình thành ở cấp độ tế bào có vẻ hiệu quả hơn và chúng sẽ được đánh giá liên quan đến mức độ huyết tương của nội tiết tố nam và IGF-1.
Hình 1. Testosterone, tác dụng của -reductase, bị khử thành DHT, androgen không thể aromat hóa mạnh nhất. Sau đó, DHT có trong Androstenediol mà từ đó các chất chuyển hóa 3 - và 3 -diol có tác dụng yếu đối với AR trong khi hoạt động mạnh hơn đối với Er và Er . 3 -diol kích hoạt các thụ thể GABA điều chỉnh sự lo lắng, trầm cảm và co giật. Testosterone cũng được aromat hóa trong 17 -estradiol, kích hoạt Er và , kích thích chức năng ty thể, dẫn truyền thần kinh và tác dụng chống viêm với kết quả là cải thiện nhận thức. DHT và DHEAS kích hoạt các thụ thể NMDA điều chỉnh trí nhớ, suy giảm khả năng học tập và rối loạn tâm thần. DHT: dihydrotestosterone, NMDA: N-methyl-aspartate, AR: thụ thể androgen.
PHƯƠNG PHÁP
Quá trình tìm kiếm được thực hiện, tìm hiểu trên MEDLINE và Scopus từ năm 2000 đến nay, các nghiên cứu lâm sàng với các từ khóa: "liệu pháp ức chế androgen" với "bệnh Alzheimer", "chứng sa sút trí tuệ" và "bệnh Alzheimer" và "liệu pháp testosterone" với QUẢNG CÁO.
KẾT QUẢ
Đối với liệu pháp cắt bỏ androgen (ADT) và chứng sa sút trí tuệ, 20 bài báo (Bảng 1) và 17 bài báo về liệu pháp T và AD (Bảng 2) đã được thu hồi. Tiêu chí thu nhận là không có tiền sử ung thư trước khi chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt hoặc những người đã được phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn và đồng vận GnRH.
TRỊ LIỆU KHỬ ANDROGEN VÀ MẤT NGUYÊN NHÂN
Hai mươi nghiên cứu được thực hiện trên các nhóm bệnh nhân lớn đã điều tra tác động của ADT đối với nguy cơ phát triển AD hoặc chứng sa sút trí tuệ đã được chọn [50-69]. Các nghiên cứu được tóm tắt trong Bảng 1. Phần lớn (13 nghiên cứu) tìm thấy mối liên hệ đáng kể giữa ADT với chức năng nhận thức và chứng sa sút trí tuệ [50-54,56,57,60,63,64,66,68,69], trong khi những người khác thì không [55,58- 62,65,67]. Loại trị liệu đóng vai trò tuyệt vọng đối với AD [51]. Các nghiên cứu theo chiều dọc đã chứng minh rằng ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt (PC) được điều trị bằng liệu pháp kháng androgen, nồng độ T trong huyết tương giảm trong khi nồng độ A tăng lên [19,70]. Các đánh giá có hệ thống đã chứng minh rằng nam giới mắc PC theo ADT có nguy cơ suy giảm nhận thức và sa sút trí tuệ cao hơn [71] và trầm cảm nặng hơn [72] được xác nhận bởi một phân tích tổng hợp gần đây [73]. Các kết quả gây tranh cãi xuất hiện từ các nghiên cứu cho thấy sự phức tạp của cuộc điều tra về tác dụng của ADT đối với hiệu quả của não và chứng mất trí nhớ. Baik và cộng sự [60] đã điều tra một quần thể gồm 1.238.879 bệnh nhân, trong đó 35% trải qua ADT bằng hóa chất hoặc phẫu thuật trong thời gian theo dõi trung bình là 5,5 năm và họ không tìm thấy bất kỳ mối tương quan nào giữa ADT với AD. Tuy nhiên, nghiên cứu thiếu thông tin cần thiết; không có tài khoản nào cho việc sử dụng thuốc chống ung thư, tiền sử gia đình mắc bệnh AD, thói quen hút thuốc, thông tin về giai đoạn PC và dấu ấn sinh học. Đáng chú ý, liệu pháp thông thường mà bệnh nhân sử dụng đã không được tính đến. Hơn nữa, một bài kiểm tra cụ thể để đánh giá trạng thái nhận thức đã không được thực hiện. Chung và cộng sự [67] đã chứng minh trong một quần thể lớn rằng ADT không tương quan với việc tăng tỷ lệ mắc bệnh AD hoặc bệnh Parkinson. Tuy nhiên, dữ liệu được lấy từ cơ sở dữ liệu bảo hiểm mở rộng (5.340 đối tượng) và bệnh nhân được theo dõi trong 5 năm và nhận được chẩn đoán từ cơ sở dữ liệu chỉ mục của họ. Không đưa ra thông tin cụ thể về bệnh nhân, mức độ quen thuộc, hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu như cân nặng, bệnh tiểu đường. Chúng tôi đã theo dõi riêng từng bệnh nhân (n=5,340) trong 5 năm (từ năm 2001 đến năm 2013) để phân biệt những người sau đó được chẩn đoán mắc bệnh AD, bắt đầu từ ngày lập chỉ mục của họ. Những dữ liệu này cho thấy sự phức tạp của việc rút ra những kết luận quan trọng từ một nghiên cứu dân số lớn. Nghiên cứu của Nead và cộng sự [73] được thực hiện trên dân số 16.888 người mắc PC đã hỗ trợ mối liên hệ có ý nghĩa thống kê giữa việc sử dụng ADT và AD và với thời gian sử dụng ADT. Phương pháp nghiên cứu chính xác. Những người đàn ông được hóa trị liệu đã bị loại trừ vì hóa trị liệu có liên quan đến rối loạn chức năng nhận thức và có mối tương quan cao giữa việc nhận hóa trị liệu và sử dụng ADT. Bệnh nhân có tiền sử sa sút trí tuệ đã được xem xét và chỉ những người bắt đầu theo dõi sau khi bắt đầu ADT mới được đưa vào. Việc lựa chọn nhóm điều tra của bệnh nhân là điều cần thiết để giảm nguy cơ sai lệch. Một nhóm lớn bệnh nhân mắc PC đã phân tích các quần thể không đồng nhất, bao gồm những bệnh nhân ở các giai đoạn tiến triển ung thư khác nhau và điều trị giảm nhẹ có thể bao gồm nhiều yếu tố gây nhiễu khác nhau, như đau, hóa trị và căng thẳng tâm lý xã hội và cảm xúc. Trí nhớ suy giảm trong các điều kiện cảm xúc, chẳng hạn như trầm cảm và lo lắng, và căng thẳng tâm lý xã hội mãn tính [74] có thể kích hoạt AD [75]. Hơn nữa, các xét nghiệm để điều tra các rối loạn tâm thần không được áp dụng thường xuyên với cùng một phương pháp. Cuối cùng, nhưng đáng kể là nhu cầu dinh dưỡng và các kích thích tố như estradiol và IGF-1, thường không được xem xét trong các nghiên cứu, ảnh hưởng đáng kể đến sự suy giảm trí nhớ. Phương thức điều trị khác nhau có liên quan đến nguy cơ sai lệch cao trong nghiên cứu và kết quả sai. Không có thay đổi suy giảm nhận thức đáng kể nào được tìm thấy ở nam giới mắc PC được điều trị ADT bằng xạ trị [59]. ADT bao gồm các phương pháp khác nhau, bao gồm cắt bỏ tinh hoàn hai bên hoặc điều trị bằng thuốc sử dụng chất chủ vận hormone giải phóng gonadotropin (GnRH), thuốc kháng androgen hoặc liệu pháp kết hợp [50]. Các dạng ADT khác nhau có tác động khác nhau lên trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục hơn là có thể ảnh hưởng đến sự phát triển chứng sa sút trí tuệ. Kao và cộng sự [62] trong dân số Trung Quốc không tìm thấy mối tương quan giữa ADT và tỷ lệ mắc chứng mất trí nhớ, đặc biệt là ADT có chất chủ vận GnRH và không có chất chủ vận GnRH. Điều này có thể góp phần vào sự thay đổi của các hiệu ứng trong các nghiên cứu đánh giá chứng sa sút trí tuệ. Hong và cộng sự [50] phát hiện ra rằng sự suy giảm nhận thức cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng androgen so với những người trải qua liệu pháp phong tỏa androgen kết hợp, cắt bỏ tinh hoàn hai bên, thuốc chủ vận GnRH và điều trị không ADT. Ở nam giới, liệu pháp ức chế androgen do PC, nồng độ A trong huyết tương tăng đáng kể, và tăng điểm trầm cảm và lo lắng [19]. Các yếu tố ảnh hưởng đến suy giảm nhận thức tương tác với ADT không chỉ là sinh lý mà còn bao gồm tâm trạng và sự mệt mỏi, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ tử vong cao do căn bệnh này và suy giảm nhận thức thần kinh là hợp lý [76]. Sự suy giảm nhận thức ở người cao tuổi là một khía cạnh lâm sàng khó đánh giá và nhiều yếu tố cảm xúc và tâm lý có thể được điều chỉnh. Đặc biệt trong các nghiên cứu được thực hiện trên một dân số lớn, nguy cơ sai lệch cần được xem xét. Các triệu chứng nhận thức được phát hiện bằng bài kiểm tra sinh lý thần kinh có thể dễ bị nhầm lẫn với các triệu chứng tâm lý [66].
Bảng 1. Ảnh hưởng của ADT đối với sự suy giảm nhận thức và sự phát triển của AD
Bảng 2. Hiệu quả của liệu pháp testosterone đối với AD và suy giảm nhận thức
TÁC DỤNG CỦA TRỊ LIỆU TESTOSTERONE ĐỐI VỚI NHẬN THỨC Ở BỆNH NHÂN BỆNH ALZHEIMER
Hiệu quả của quản lý T để cải thiện nhận thức và giảm sự tiến triển của AD đã được nghiên cứu trong mười bảy nghiên cứu được chọn (Bảng 2) [77-93]. Một số nghiên cứu cho thấy tác dụng tích cực của liệu pháp T đối với một số lĩnh vực nhận thức ở nam giới lớn tuổi bình thường và thiểu năng sinh dục [78,81-83,88,91-93], trong khi những nghiên cứu khác không có kết quả thuyết phục [77,79,84,85 ≤87,90.]. Hầu hết các nghiên cứu không cải thiện khả năng nhận thức và trí nhớ đều được thực hiện trên một nhóm dân số tương đối khỏe mạnh (60–65 tuổi) bị suy giảm khả năng tình dục, nhưng không bị suy giảm nhận thức. Quản lý T là gel xuyên da thay đổi từ 90 ngày cho đến 4 năm. Resnick và cộng sự [77], trên một quần thể lớn gồm 788 nam giới, 65 tuổi, bị suy giảm tình dục, không tìm thấy bất kỳ ảnh hưởng nào của liệu pháp T đối với trí nhớ và chức năng nhận thức. Điều trị bao gồm gel T trong 90 ngày để khôi phục mức T sinh lý trong huyết tương. Huang và cộng sự [79] Điều trị gel T ở nam giới 60 tuổi có nồng độ T trong huyết tương thấp không cải thiện trí nhớ. Asih và cộng sự [80] đã tìm thấy kết quả tương tự ở những người đàn ông 61-tuổi sử dụng T qua da. Emmelot-Vonk và cộng sự [84] đã điều tra những người đàn ông khỏe mạnh trong 6 và 36 tuần sử dụng 80 mg T undecenoate bằng đường uống và không chứng minh được bất kỳ sự cải thiện nhận thức nào. Cherrier và cộng sự [81] đã đánh giá một nhóm nhỏ nam giới thiểu năng sinh dục bị suy giảm nhận thức nhẹ và chỉ nhận thấy sự cải thiện khiêm tốn về trí nhớ lời nói. Liệu pháp T bao gồm nhiều loại liều lượng khác nhau, từ thẩm thấu qua da (gel 7,5 g 1 phần trăm), uống (80 mg/ngày) và tiêm bắp (200 mg/tuần) và điều này góp phần tạo ra các kết quả lâm sàng khác nhau đáng kể. Maki và cộng sự [86] phát hiện ra rằng T enanthate (200 mg tiêm cách tuần ở nam giới bình thường làm giảm trí nhớ bằng lời nói. Tuy nhiên, số lượng bệnh nhân rất hạn chế; chỉ với 15 đối tượng và nghiên cứu có một số nguy cơ sai lệch . Nhiều đánh giá có hệ thống khác nhau cho thấy rằng nồng độ T trong huyết tương thấp có thể liên quan đến việc giảm khả năng nhận thức và liệu pháp T có tác dụng tích cực đối với chức năng nhận thức ở nam giới cao tuổi bình thường và thiểu năng sinh dục [94-96]. Verdile và cộng sự [97], năm 427 nam giới bị suy giảm nhận thức, phát hiện ra rằng LH và T tự do trong huyết tương tương quan nghịch với nồng độ A trong huyết tương và sự lắng đọng amyloid não thông qua hình ảnh cao, dấu ấn sinh học và mô não tạm thời ở phụ nữ sau mãn kinh cho thấy không có sự thay đổi về nồng độ androgen và estrogen.Ngược lại, ở phụ nữ bị suy giảm nhận thức Nồng độ androgen và estrogen của AD thấp, không liên quan đến tuổi của bệnh nhân. giảm [98]. Đáng chú ý, ở những bệnh nhân bị mất trí nhớ, mức A tương quan với mức T toàn phần và T tự do [99]. Vấn đề của một cách tiếp cận tiêu chuẩn hóa để đánh giá là yếu tố quyết định.
Thành phần hóa học chính của Cistanche Deserticola
CUỘC THẢO LUẬN
Mặc dù các mô hình động vật đã chứng minh tác dụng của T trong việc giảm lắng đọng A và sự phát triển của AD trong não, các đối tượng con người vẫn không đồng nhất. Phần lớn các nghiên cứu cho thấy ADT ở bệnh nhân PC làm tổn hại đến nhận thức và làm tăng nguy cơ mắc bệnh PD. Không phải tất cả các phương pháp điều trị ADT đều có tác dụng như nhau. Thuốc hóa trị và thuốc ức chế androgen có tác dụng xấu nhất, trong khi thuốc ức chế LHRH dường như ít liên quan đến quá trình suy giảm nhận thức. Các bác sĩ tiết niệu khi bắt đầu chương trình trị liệu nên xem xét khía cạnh lâm sàng này. Nhiều bằng chứng lâm sàng cho thấy những đối tượng có mức androgen thấp có nguy cơ cao bị suy giảm nhận thức [100], mất trí nhớ, thiếu tập trung và chức năng vận động trong bệnh đa xơ cứng [100-102] và AD [88]. Việc giảm dần nồng độ LH và T trong huyết thanh ở giai đoạn tiền lâm sàng sớm có thể được coi là tiên lượng nguy cơ AD [97]. Tỷ lệ phổ biến của các nghiên cứu cho thấy rõ ràng rằng nồng độ T huyết tương sinh lý là cần thiết để duy trì chức năng não và giảm nồng độ T huyết tương dẫn đến chứng mất trí nhớ và AD, nồng độ T tự do đáng kể có thể dẫn đến suy giảm nhận thức và tăng nguy cơ mắc AD [103]. Những rối loạn chức năng thần kinh này đã được quan sát trước khi chẩn đoán [104]. Các nghiên cứu đoàn hệ quan trọng nhất đã phát hiện ra rằng ADT ở nam giới mắc PC có tương quan với tỷ lệ mắc AD cao hơn [50- 53,57]. ADT nên được chỉ định phương pháp nào được thực hiện: kháng androgen, hóa trị, GnRH vì mỗi phương pháp điều trị có tác dụng lâm sàng khác nhau. Có thể giả định rằng nội tiết tố nam đóng vai trò bảo vệ trong việc duy trì tính toàn vẹn của tế bào thần kinh và tính toàn vẹn của chức năng. Tác dụng bảo vệ thần kinh của T được thể hiện ở mức tế bào bằng cách tăng hiệu quả của ty thể, cải thiện năng lượng sinh học của tế bào hiệu quả hơn so với các hormone giới tính khác, chẳng hạn như progesterone và estrogen [24]. Biểu hiện của AR, ER và aromatase giảm rõ rệt ở nam giới thiểu năng sinh dục và nam giới mắc bệnh tiểu đường loại 2, liên quan đến egonadal, nhưng sự thay thế T có thể đảo ngược những thiếu hụt này [105], góp phần làm giảm đáng kể phản ứng của tế bào đối với hormone giới tính. Hoạt động giảm aromatase là một yếu tố quan trọng để sản xuất 17 -estradiol ở cấp độ tế bào. Tuy nhiên, tác dụng của chính quyền T ở bệnh nhân AD đã chứng minh kết quả gây tranh cãi. Với sự khác biệt về tỷ lệ rủi ro, hiểu rõ hơn về sự khác biệt về phương pháp luận giữa các nghiên cứu nên thống nhất. Một trong những khía cạnh quan trọng nhất của phương pháp được thể hiện bằng liều lượng sử dụng T và tuân thủ điều trị. Tuân thủ điều trị là điều cần thiết để duy trì mức độ hormone trong huyết tương thường xuyên. Tuy nhiên, chỉ có 38,7% bệnh nhân sử dụng liệu pháp T đáp ứng các tiêu chí và thời gian ngừng thuốc khác nhau đáng kể giữa các công thức lâu nhất ở những người nhận điều trị bằng đường uống [106] và điều trị tại chỗ [107]. Gel T có thể cung cấp một mức huyết thanh thấp và sau đó không hiệu quả vì sự cải thiện trí nhớ phụ thuộc vào liều lượng đã được chứng minh [108]. Tiêm T có thể hiệu quả hơn so với dùng tại chỗ, theo báo cáo của Skinner và cộng sự [109]. Theo dõi lâu dài, đặc biệt là ở nam giới bị suy giảm nhận thức nhẹ, chỉ có thể đạt được bằng các chế phẩm có tác dụng kéo dài (tiêm T undecanoate hoặc cấy ghép viên T) do điều tra viên hoặc bác sĩ điều trị quản lý. Hơn nữa, nồng độ T tự do và 17 -estradiol trong huyết tương là cần thiết để đánh giá hiệu quả của liệu pháp. Sau khi sử dụng T, điều cần thiết là xác định các chất chuyển hóa của nó vì chúng giúp duy trì hiệu quả của tế bào thần kinh, chẳng hạn như 17 -estradiol và DHT. Mặc dù các bệnh nhân được điều trị bằng T giống nhau, nhưng họ có thể có hiệu quả lâm sàng khác nhau do sự hấp thụ và chuyển hóa khác nhau của T (Hình 1). Thứ hai, tác dụng của quản lý T đã được đánh giá ở nam giới khỏe mạnh, nam giới suy sinh dục và chỉ có một số nghiên cứu đánh giá tác động của bệnh nhân AD [88,110]. Cả hai đều tìm thấy một sự cải thiện trong kết quả lâm sàng. Một đánh giá gần đây đã chứng minh rằng việc sử dụng T ảnh hưởng tích cực đến một số lĩnh vực nhận thức ở người lớn tuổi bình thường và thiểu năng sinh dục [94], và hiệu quả lâm sàng là nhỏ [111].
Một khía cạnh quan trọng khác của những nghiên cứu này xem xét mối quan hệ giữa đánh giá nhận thức toàn cầu với Bài kiểm tra trạng thái tâm thần tối thiểu (MMSE) và cấp độ T. Mặc dù bài kiểm tra được sử dụng rộng rãi, nhưng các phép xác định không nhạy cảm với những thay đổi nhỏ/tinh tế trong nhận thức, đặc biệt ở những đối tượng khỏe mạnh và những người sống trong cộng đồng [112]. Hơn nữa, chỉ có mức T tự do cao mới được liên kết với nhận thức toàn cầu được đánh giá bởi MMSE và mối quan hệ phi tuyến tính giữa điểm MMSE và tổng mức T đã được quan sát. Một khía cạnh quan trọng khác là trầm cảm, một tình trạng lâm sàng gây bất lợi cho vùng hồi hải mã và có thể làm thay đổi bài kiểm tra tâm thần. Có liên quan, mức T điều chỉnh biểu hiện AR và ER trong các mô và hoạt động của aromatase giảm đáng kể ở nam giới có mức T thấp [105]. Bên cạnh T, các androgen khác có thể được sử dụng làm liệu pháp tái tạo thần kinh ở nam giới và phụ nữ, chẳng hạn như androgen tổng hợp (oxandrolone, stanozolol, nandrolone, v.v.) và các chất điều biến thụ thể androgen chọn lọc (SARM), có tác dụng bảo vệ thần kinh liên quan trong AD [113 ] và những ứng dụng trị liệu tiềm năng này vẫn đang được khám phá. Tuy nhiên, điều trị T có thể cần lâu dài và cần theo dõi để duy trì nồng độ T trong huyết thanh ở mức sinh lý và các chất chuyển hóa của nó. Có thể là sự kết hợp của liệu pháp T cùng với cách tiếp cận lối sống lành mạnh, bao gồm cải thiện chế độ ăn uống và tập thể dục, có thể làm giảm đáng kể nguy cơ AD [114]. Các yếu tố gây nhiễu thiết yếu, thường không được xem xét, là dinh dưỡng, thành phần cơ thể [115] và tập thể dục có thể làm giảm đáng kể tình trạng suy giảm nhận thức ở người lớn tuổi mắc AD [116,117] và tiến triển của bệnh [118]. Mối liên hệ yếu giữa T và AD của một số nghiên cứu có thể phản ánh các cơ chế căn nguyên nghịch đảo, nguy cơ sai lệch hoặc kiểm soát không đầy đủ hoặc không phù hợp đối với các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn.
Hầm thảo dược siêu nhân
QUAN ĐIỂM TƯƠNG LAI
Các nghiên cứu được thực hiện trên một quần thể lớn, với cách tiếp cận cụ thể hơn để đánh giá hiệu suất nhận thức đầy đủ và nguyên nhân của việc sử dụng T trong AD, điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu và bao gồm đánh giá nồng độ trong huyết tương của T toàn phần và T tự do, {{ 1}}estradiol và IGF-1 là bắt buộc. Một vấn đề liên quan khác trong nghiên cứu y học liên quan đến việc thiếu dân số tận tâm trong các thử nghiệm lâm sàng.
KẾT LUẬN
Mặc dù tồn tại một số khác biệt lâm sàng giữa các nghiên cứu, nhưng nội tiết tố androgen tác động đáng kể đến chức năng não và có lợi ở bệnh nhân mắc AD. Nồng độ androgen lưu hành thấp nên được coi là một yếu tố nguy cơ đáng kể đối với sự phát triển của AD và mất trí nhớ. Quản lý T ở nam giới có nồng độ T trong huyết tương thấp giúp tăng cường hiệu suất nhận thức, trí nhớ và chức năng điều hành toàn cầu và việc điều trị nên bắt đầu ở giai đoạn đầu của bệnh. Ở nam giới và phụ nữ bị AD hoặc suy yếu tâm thần, nội tiết tố androgen có thể cải thiện tình trạng tâm thần và làm giảm sự tiến triển của AD, có tác dụng bảo vệ
NGƯỜI GIỚI THIỆU
1. Querfurth CTNH, LaFerla FM. Bệnh Alzheimer. N Engl J Med 2010;362:329-44.
2. Tobore TO. Về nguyên nhân và sinh lý bệnh của bệnh Alzheimer: tổng quan lý thuyết toàn diện. J Alzheimers Dis 2019;68:417-37.
3. Selkoe DJ, Hardy J. Giả thuyết amyloid về bệnh Alzheimer ở tuổi 25. EMBO Mol Med 2016;8:595-608.
4. Spires-Jones TL, Hyman BT. Giao điểm của amyloid beta và tau tại các khớp thần kinh trong bệnh Alzheimer. Thần kinh 2014;82:756-71.
5. Bianchi VE, Rizzi L, Bresciani E, Omeljaniuk RJ, Torsello A. Liệu pháp androgen trong các bệnh thoái hóa thần kinh. J Endocr Soc 2020;4:bvaa120.
6. Baum LW. Giới tính, hormone và bệnh Alzheimer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:736-43.
7. Yao PL, Zhuo S, Mei H, Chen XF, Li N, Zhu TF, et al. Androgen làm giảm độc tính thần kinh của -amyloid peptide (A ) bằng cách thúc đẩy quá trình thanh thải vi mô của A và ức chế phản ứng viêm vi mô đối với A . Thần kinh học thần kinh trung ương Ther 2017;23:855-65.
8. Huo DS, Sun JF, Zhang B, Yan XS, Wang H, Jia JX, et al. Tác dụng bảo vệ của testosterone đối với rối loạn chức năng nhận thức ở chuột mô hình bệnh Alzheimer gây ra bởi peptide beta-amyloid oligomeric 1-42. J Toxicol Environ Health A 2016;79:856-63.
9. Yan XS, Yang ZJ, Jia JX, Song W, Fang X, Cai ZP, v.v. Cơ chế bảo vệ của testosterone đối với suy giảm nhận thức trong mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer. Res Regen thần kinh 2019;14:649-57.
10. Lau CF, Ho YS, Hung CH, Wuwongse S, Poon CH, Chiu K, et al. Tác dụng bảo vệ của testosterone đối với các đầu cuối tiền sinh học chống lại một peptide oligomeric -amyloid trong quá trình nuôi cấy sơ cấp của các tế bào thần kinh hồi hải mã. Biomed Res Int 2014;2014:103906.
11. Jia JX, Cui CL, Yan XS, Zhang BF, Song W, Huo DS, et al. Tác dụng của testosterone đối với độ dẻo của khớp thần kinh qua trung gian thụ thể androgen ở chuột SAMP8 đực. J Toxicol Environ Health A 2016;79:849-55. 12. Grimm A, Schmitt K, Lang UE, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Cải thiện năng lượng sinh học tế bào thần kinh bằng neurosteroid: tác động đối với các rối loạn thoái hóa thần kinh liên quan đến tuổi tác. Biochim Biophys Acta 2014;1842(12 Điểm A):2427-38.
13. Pintana H, Chattipakorn N, Chattipakorn S. Thiếu hụt testosterone, béo phì kháng insulin và chức năng nhận thức. Metab Brain Dis 2015;30:853-76.
14. Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, et al. Thiếu hụt testosterone làm tăng tốc độ lão hóa tế bào thần kinh và mạch máu của chuột SAMP8: vai trò bảo vệ của eNOS và SIRT1. PLoS One 2012;7:e29598.
15. Jian-xin J, Cheng-li C, Song W, Yan XS, Huo DS, Wang H, et al. Ảnh hưởng của việc điều trị bằng testosterone đối với tính dẻo và hành vi của khớp thần kinh ở chuột bị lão hóa nhanh. J Toxicol Environ Health A 2015;78:1311-20.
16. Kang L, Li S, Xing Z, Li J, Su Y, Fan P, et al. Điều trị bằng dihydrotestosterone làm chậm quá trình chuyển đổi từ suy giảm nhận thức nhẹ sang bệnh Alzheimer ở chuột SAMP8. Hành vi Hormone 2014;65:505-15.
17. Lv W, Du N, Liu Y, Fan X, Wang Y, Jia X, et al. Mức testosterone thấp và nguy cơ mắc bệnh Alzheimer ở nam giới cao tuổi: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp. Mol Neurobiol 2016;53:2679-84.
18. Lee JH, Byun MS, Yi D, Choe YM, Choi HJ, Baek H, và những người khác; Nhóm nghiên cứu KBASE. Mối liên hệ cụ thể về giới tính của hormone giới tính và gonadotropin, với thoái hóa thần kinh amyloid não và hồi hải mã. Lão hóa Neurobiol 2017;58:34-40.
19. Almeida OP, Waterreus A, Spry N, Flicker L, Martins RN. Một nghiên cứu theo dõi kéo dài một năm về mối liên quan giữa thiến hóa học, hormone giới tính, beta-amyloid, trí nhớ và trầm cảm ở nam giới. Tâm thần kinh nội tiết 2004;29:1071-81.
20. Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Phân phối các tế bào chứa mRNA của thụ thể androgen và estrogen trong não chuột: một nghiên cứu lai tạo tại chỗ. J Comp Neurol 1990;294:76-95. 21. Goodenough S, Engert S, Behl C. Testosterone kích thích sự giải phóng protein tiền chất amyloid bài tiết nhanh chóng từ các tế bào vùng dưới đồi của chuột thông qua việc kích hoạt con đường protein kinase được kích hoạt bằng mitogen. Thần kinh học Lett 2000;296:49-52.
22. Wang L, Pei JH, Jia JX, Wang J, Song W, Fang X, et al. Ức chế stress oxy hóa bằng testosterone giúp cải thiện độ dẻo của khớp thần kinh ở chuột bị lão hóa nhanh. J Toxicol Environ Health 2019;82:1061-8. 23. McAllister C, Long J, Bowers A, Walker A, Cao P, Honda S, et al. Aromatase nhắm mục tiêu di truyền ở chuột biến đổi gen protein tiền thân amyloid đực điều chỉnh xuống beta-secretase (BACE1) và ngăn ngừa bệnh lý giống như bệnh Alzheimer và suy giảm nhận thức. J Thần kinh học 2010;30:7326-34.
24. Grimm A, Biliouris EE, Lang UE, Götz J, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Các neurosteroid liên quan đến hormone giới tính giải cứu một cách khác biệt sự thiếu hụt năng lượng sinh học do protein tau amyloid- hoặc hyperphosphorylated gây ra. Khoa học Tế bào Mol Life 2016;73:201- 15.
25. di Michele F, Luchetti S, Bernardi G, Romeo E, Longone P. Sự thay đổi chất dẫn truyền thần kinh và chất dẫn truyền thần kinh trong bệnh Parkinson. Front Neuroendocrinol 2013;34:132-42.
26. Zhang Y, Champagne N, Beitel LK, Goodyer CG, Trifiro M, LeBlanc A. Estrogen và androgen bảo vệ tế bào thần kinh của con người chống lại độc tính beta1-42 amyloid nội bào thông qua protein sốc nhiệt 70. J Neurosci 2004;24:{ {5}}.
27. Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA. 3alpha-androstanediol, nhưng không phải testosterone, làm giảm sự suy giảm liên quan đến tuổi tác trong hành vi nhận thức, lo lắng và trầm cảm của chuột đực. Khoa học thần kinh về lão hóa phía trước 2010;2:15.
28. Adams MM, Morrison JH, Gore AC. Mức độ mRNA của thụ thể N-methyl-D-aspartate thay đổi trong quá trình lão hóa sinh sản ở vùng hải mã của chuột cái. Exp Neurol 2001;170:171- 9.
29. Sahab-Negah S, Hajali V, Moradi HR, Gorji A. Tác động của estradiol đối với sự hình thành thần kinh và chức năng nhận thức trong bệnh Alzheimer. Tế bào Mol Neurobiol 2020;40:283-99.
30. Qin Y, An D, Xu W, Qi X, Wang X, Chen L, et al. Thay thế estradiol ở giai đoạn quan trọng bảo vệ các tế bào gốc thần kinh hồi hải mã để cải thiện khả năng nhận thức ở chuột APP/PS1. Thần kinh lão hóa phía trước 2020;12:240.
31. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Nồng độ androgen ở phụ nữ trưởng thành: thay đổi theo tuổi tác, mãn kinh và cắt bỏ buồng trứng. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3847-53.
32. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. Một nghiên cứu theo chiều dọc trong tương lai về testosterone huyết thanh, dehydroepiandrosterone sulfate và nồng độ globulin liên kết với hormone giới tính trong quá trình chuyển đổi thời kỳ mãn kinh. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8.
33. Simpson ER, Davis SR. Đánh giá nhỏ: aromatase và quy định sinh tổng hợp estrogen--một số quan điểm mới. Nội tiết học 2001;142:4589-94.
34. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B, et al. Ảnh hưởng của estrogen trong thời kỳ mãn kinh đối với nguy cơ và tuổi khởi phát bệnh Alzheimer. Lancet 1996;348:429-32.
35. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, et al. Liệu pháp thay thế hormone và tỷ lệ mắc bệnh Alzheimer ở phụ nữ lớn tuổi: Nghiên cứu của Hạt Cache. JAMA 2002;288:2123-9.
36. Song YJ, Li SR, Li XW, Chen X, Wei ZX, Liu QS, et al. Hiệu quả của liệu pháp thay thế estrogen đối với bệnh Alzheimer và bệnh Parkinson ở phụ nữ sau mãn kinh: một phân tích tổng hợp. Thần kinh phía trước 2020;14:157.
37. Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T, Kivipelto M, Soininen H, Kröger H, et al. Liệu pháp hormone sau mãn kinh và bệnh Alzheimer: một nghiên cứu đoàn hệ tương lai. Thần kinh học 2017;88:1062-8.
38. Imtiaz B, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen M, Kivipelto M, Heikkinen AM, et al. Nguy cơ mắc bệnh Alzheimer ở những người sử dụng liệu pháp hormone sau mãn kinh: một nghiên cứu kiểm soát trường hợp trên toàn quốc. Kỳ hạn 2017;98:7-13.
39. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O, et al. Sử dụng liệu pháp hormone sau mãn kinh và nguy cơ mắc bệnh Alzheimer ở Phần Lan: một nghiên cứu kiểm soát trường hợp toàn quốc. BMJ 2019;364:l665.
40. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, et al. Estrogen cộng với progestin và tỷ lệ sa sút trí tuệ và suy giảm nhận thức nhẹ ở phụ nữ sau mãn kinh: Nghiên cứu Trí nhớ Sáng kiến Sức khỏe Phụ nữ: một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. JAMA 2003;289:2651-62.
41. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P, et al. Việc sử dụng và ngừng sử dụng estrogen toàn thân sau khi chẩn đoán bệnh Alzheimer ở Phần Lan 2005-2012: một nghiên cứu đoàn hệ phù hợp với phơi nhiễm trên toàn quốc. Lão hóa Thuốc 2018;35:985-92.
42. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H, et al. Liệu pháp nội tiết tố và chứng mất trí do bệnh Alzheimer: những phát hiện mới từ Nghiên cứu của Hạt Cache. Thần kinh học 2012;79:1846-52. 43. Gillies GE, McArthur S. Các hoạt động của estrogen trong não và cơ sở cho hoạt động khác biệt ở nam giới và nữ giới: một trường hợp đối với các loại thuốc dành riêng cho giới tính. Pharmacol Rev 2010;62:155-98.
44. Cui J, Shen Y, Li R. Con đường truyền tín hiệu và tổng hợp estrogen trong quá trình lão hóa: từ ngoại vi đến não. Xu hướng Mol Med 2013;19:197-209.
45. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, et al. Tác dụng của tibolone ở phụ nữ mãn kinh lớn tuổi. N Engl J Med 2008;359:697-708.
46. Albertazzi P, Natale V, Barbolini C, Teglio L, Di Micco R. Tác dụng của tibolone so với norethisterone axetat và oestradiol kết hợp liên tục đối với trí nhớ, ham muốn tình dục và tâm trạng của phụ nữ sau mãn kinh: một nghiên cứu thí điểm. Maturitas 2000;36:223-9.
47. Genazzani AR, Pluchino N, Bernardi F, Centofanti M, Luisi M. Tác dụng có lợi của tibolone đối với tâm trạng, nhận thức, sức khỏe và tình dục ở phụ nữ mãn kinh. Neuropsychiatr Dis Treat 2006;2:299-307. 48. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Oppedisano R, Tolino A, Zullo F. Tibolone đảo ngược tác dụng nhận thức do sử dụng leuprolide axetat, cải thiện tâm trạng và chất lượng cuộc sống ở những bệnh nhân mắc u cơ tử cung có triệu chứng. Fertil Steril 2008;90:165-73.
49. Correia SC, Santos RX, Cardoso S, Carvalho C, Santos MS, Oliveira CR, et al. Tác dụng của estrogen trong não: nó có phải là chất bảo vệ thần kinh trong bệnh Alzheimer không? Curr Aging Sci 2010;3:113-26.
50. Hong JH, Huang CY, Chang CH, Muo CH, Jaw FS, Lu YC, et al. Các liệu pháp loại bỏ androgen khác nhau có thể có tác động khác nhau đến nhận thức - một phân tích từ một nghiên cứu dựa trên dân số sử dụng mô hình phơi nhiễm phụ thuộc vào thời gian. Dịch tễ ung thư 2020;64:101657.
51. Huang WK, Liu CH, Pang ST, Liu JR, Chang JW, Liaw CC, et al. Loại trị liệu thiếu androgen và nguy cơ sa sút trí tuệ ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt ở Đài Loan. JAMA Netw Open 2020;3:e2015189.
52. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB, Parikh RB, Guzzo T, Wein AJ. Mối liên quan giữa việc sử dụng liệu pháp thiếu androgen và chẩn đoán chứng mất trí nhớ ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt. JAMA Netw Open 2019;2:e196562.
53. Krasnova A, Epstein M, Marchese M, Dickerman BA, Cole AP, Lipsitz SR, et al. Nguy cơ sa sút trí tuệ sau liệu pháp thiếu hụt androgen để điều trị ung thư tuyến tiền liệt. Ung thư tuyến tiền liệt Bệnh tuyến tiền liệt 2020;23:410-8.
54. Jarzemski P, Brzoszczyk B, Popiołek A, Stachowicz-Karpińska A, Gołota S, Bieliński M, et al. Chức năng nhận thức, trầm cảm và lo lắng ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt triệt để có và không có điều trị bổ trợ. Neuropsychiatr Dis Treat 2019;15:819-29.
55. Robinson D, Garmo H, Van Hemelrijck M, Damber JE, Bratt O, Holmberg L, et al. Liệu pháp thiếu hụt androgen đối với bệnh ung thư tuyến tiền liệt và nguy cơ sa sút trí tuệ. BJU Int 2019;124:87-92.
56. Tae BS, Jeon BJ, Shin SH, Choi H, Bae JH, Park JY. Mối tương quan giữa liệu pháp thiếu androgen với rối loạn chức năng nhận thức ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt: một nghiên cứu dựa trên dân số toàn quốc sử dụng cơ sở dữ liệu Dịch vụ Bảo hiểm Y tế Quốc gia. Giải pháp điều trị ung thư 2019;51:593-602.
57. Nguyễn C, Lairson DR, Swartz MD, Du XL. Nguy cơ tác dụng phụ lâu dài liên quan đến liệu pháp thiếu hụt androgen ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt. Dược trị liệu 2018;38:999-1009.
58. Marzouk S, Naglie G, Tomlinson G, Duff Canning S, Breunis H, Timilshina N, et al. Tác động của liệu pháp thiếu androgen đối với chức năng nhận thức tự báo cáo ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt. J Urol 2018;200:327-34.
59. Deka R, Simpson DR, Bryant AK, Nalawade V, McKay R, Murphy JD, et al. Hiệp hội điều trị thiếu androgen với chứng mất trí nhớ ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt đã được xạ trị dứt điểm. JAMA Oncol 2018;4:1616-7.
60. Baik SH, Kury FSP, McDonald CJ. Nguy cơ mắc bệnh Alzheimer ở những người thụ hưởng Medicare cao cấp được điều trị bằng liệu pháp thiếu androgen đối với bệnh ung thư tuyến tiền liệt. J Clin Oncol 2017;35:3401-9.
61. Alibhai SM, Timilshina N, Duff-Canning S, Breunis H, Tannock IF, Naglie G, et al. Ảnh hưởng của liệu pháp thiếu androgen dài hạn đối với chức năng nhận thức trong hơn 36 tháng ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt. Ung thư 2017;123:237-44.
62. Kao LT, Lin HC, Chung SD, Huang CY. Không có nguy cơ sa sút trí tuệ gia tăng ở những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp cắt bỏ androgen cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt: một nghiên cứu theo dõi 5-năm. Asian J Androl 2017;19:414-7.
63. Gunlusoy B, Ceylan Y, Koskderelioglu A, Gedizlioglu M, Degirmenci T, Ortan P, et al. Tác dụng nhận thức của liệu pháp thiếu androgen ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt tiến triển. Tiết niệu 2017;103:167-72.
64. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Leeper NJ, Shah NH. Mối liên quan giữa liệu pháp thiếu hụt androgen và nguy cơ sa sút trí tuệ. JAMA Oncol 2017;3:49-55.
65. Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, Aprikian A, Azoulay L. Liệu pháp thiếu hụt androgen và nguy cơ sa sút trí tuệ ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt. J Clin Oncol 2017;35:201-7.
66. Wu LM, Tanenbaum ML, Dijkers MP, Amidi A, Hall SJ, Penedo FJ, et al. Các triệu chứng nhận thức và hành vi thần kinh ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt không di căn được điều trị bằng liệu pháp hoặc quan sát thiếu hụt androgen: một nghiên cứu phương pháp hỗn hợp. Soc Sci Med 2016;156:80-9.
67. Chung SD, Lin HC, Tsai MC, Kao LT, Huang CY, Chen KC. Liệu pháp thiếu hụt androgen không làm tăng nguy cơ mắc bệnh Alzheimer và Parkinson ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt. Nam học 2016;4:481-5.
68. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Dudley JT, Leeper NJ, et al. Liệu pháp thiếu hụt androgen và nguy cơ mắc bệnh Alzheimer trong tương lai. J Clin Oncol 2016;34:566-71.
69. Gonzalez BD, Jim HS, Booth-Jones M, Small BJ, Sutton SK, Lin HY, et al. Khóa học và các yếu tố dự đoán chức năng nhận thức ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt được điều trị bằng liệu pháp loại bỏ androgen: một so sánh có kiểm soát. J Clin Oncol 2015;33:2021- 7.
70. Gandy S, Almeida OP, Fonte J, Lim D, Waterrus A, Spry N, et al. Hóa chất mãn kinh và peptide amyloid-beta. JAMA 2001;285:2195-6.
71. Sun M, Cole AP, Hanna N, Mucci LA, Berry DL, Basaria S, et al. Suy giảm nhận thức ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt được điều trị bằng liệu pháp thiếu androgen: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp. J Urol 2018;199:1417-25.
72. Siebert AL, Lapping-Carr L, Morgans AK. Tác động tâm thần kinh của liệu pháp thiếu androgen ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt: bằng chứng hiện tại và khuyến nghị cho bác sĩ lâm sàng. Tiêu điểm Châu Âu 2020;6:1170-9.
73. Nee KT, Sinha S, Nguyen PL. Liệu pháp thiếu hụt androgen đối với ung thư tuyến tiền liệt và nguy cơ sa sút trí tuệ: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp. Ung thư tuyến tiền liệt Bệnh tuyến tiền liệt 2017;20:259-64.
74. Caruso A, Nicoletti F, Mango D, Saidi A, Orlando R, Scaccianoce S. Căng thẳng là một yếu tố nguy cơ của bệnh Alzheimer. Pharmacol Res 2018;132:130-4.
75. Trần TT, Srivareerat M, Alkadhi KA. Căng thẳng tâm lý xã hội mãn tính gây ra suy giảm nhận thức trong một mô hình mới có nguy cơ mắc bệnh Alzheimer. Neurobiol Dis 2010;37:756-63.
76. McHugh DJ, Root JC, Nelson CJ, Morris MJ. Liệu pháp thiếu hụt androgen, chứng mất trí nhớ và rối loạn chức năng nhận thức ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt: bao nhiêu khói và bao nhiêu lửa? Ung thư 2018;124:1326-34.
77. Resnick SM, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, Ellenberg SS, Gill TM, Shumaker SA, et al. Điều trị testosterone và chức năng nhận thức ở nam giới lớn tuổi có lượng testosterone thấp và suy giảm trí nhớ do tuổi tác. JAMA 2017;317:717-27.
78. Wahjoepramono EJ, Asih PR, Aniwiyanti V, Taddei K, Dhaliwal SS, Fuller SJ, et al. Tác dụng của việc bổ sung testosterone đối với chức năng nhận thức ở nam giới lớn tuổi. Mục tiêu dùng thuốc gây rối loạn thần kinh thần kinh trung ương 2016;15:337-43.
79. Huang G, Wharton W, Bhasin S, Harman SM, Pencina KM, Tsitouras P, et al. Ảnh hưởng của việc sử dụng testosterone lâu dài đối với nhận thức ở nam giới lớn tuổi có nồng độ testosterone thấp hoặc từ thấp đến bình thường: phân tích dữ liệu thứ cấp được chỉ định trước từ thử nghiệm TEAAM ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược. Lancet bệnh tiểu đường Endocrinol 2016;4:657- 65.
80. Asih PR, Wahjoepramono EJ, Aniwiyanti V, Wijaya LK, de Ruyck K, Taddei K, et al. Liệu pháp thay thế testosterone ở những người đàn ông lớn tuổi phàn nàn về trí nhớ chủ quan: thử nghiệm lâm sàng kiểm soát giả dược ngẫu nhiên mù đôi về đánh giá sinh lý và an toàn. Mục tiêu dùng thuốc gây rối loạn thần kinh thần kinh trung ương 2015;14:576-86.
81. Cherrier MM, Anderson K, Shofer J, Millard S, Matsumoto AM. Điều trị testosterone cho nam giới bị suy giảm nhận thức nhẹ và mức testosterone thấp. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2015;30:421-30.
82. Borst SE, Yarrow JF, Fernandez C, Conover CF, Ye F, Meuleman JR, et al. Tác dụng nhận thức của việc sử dụng testosterone và finasteride ở những người đàn ông lớn tuổi bị suy sinh dục. Liên hệ lâm sàng Lão hóa 2014;9:1327-33.
83. LA trẻ tuổi, Neiss MB, Samuels MH, Roselli CE, Janowsky JS. Nhận thức không bị thay đổi bởi những thay đổi lớn nhưng tạm thời về hormone giới tính ở nam giới. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:280- 8. 84. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, Aleman A, Lock TM, Bosch JL, et al. Hiệu quả của việc bổ sung testosterone đối với khả năng vận động chức năng, nhận thức và các thông số khác ở nam giới lớn tuổi: một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát. JAMA 2008;299:39-52.
85. Vaughan C, Goldstein FC, Tenover JL. Testosterone ngoại sinh đơn thuần hoặc với finasteride không cải thiện các phép đo về nhận thức ở nam giới lớn tuổi khỏe mạnh với lượng testosterone huyết thanh thấp. J Androl 2007;28:875-82.
86. Maki PM, Ernst M, London ED, Mordecai KL, Perschler P, Durso SC, et al. Điều trị testosterone tiêm bắp ở nam giới cao tuổi: bằng chứng về sự suy giảm trí nhớ và thay đổi chức năng não. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4107-14.
87. Cherrier MM, Matsumoto AM, Amory JK, Johnson M, Craft S, Peskind ER, et al. Đặc điểm của trí nhớ bằng lời nói và không gian thay đổi từ mức tăng vừa phải đến siêu sinh lý trong testosterone huyết thanh ở những người đàn ông lớn tuổi khỏe mạnh. Tâm thần kinh nội tiết 2007;32:72-9.
88. Lu PH, Masterman DA, Mulnard R, Cotman C, Miller B, Yaffe K, et al. Tác dụng của testosterone đối với nhận thức và tâm trạng ở bệnh nhân nam mắc bệnh Alzheimer nhẹ và nam giới cao tuổi khỏe mạnh. Arch Neurol 2006;63:177-85.
89. Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Tác dụng của testosterone undecanoate đường uống đối với nhận thức trực quan, tâm trạng và chất lượng cuộc sống ở nam giới cao tuổi có tình trạng tuyến sinh dục bình thường thấp. Maturitas 2005;50:124-33.
90. Kenny AM, Fabregas G, Song C, Biskup B, Bellantonio S. Ảnh hưởng của testosterone đối với hành vi, trầm cảm và chức năng nhận thức ở nam giới lớn tuổi bị mất nhận thức nhẹ. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:75-8.
91. Tân RS, Pu SJ. Một nghiên cứu thí điểm về tác dụng của testosterone ở những bệnh nhân nam tuổi già mắc bệnh Alzheimer. Nam cao niên 2003;6:13-7.
92. O'Connor DB, Archer J, Hair WM, Wu FC. Tác dụng kích hoạt của testosterone đối với chức năng nhận thức ở nam giới. Thần kinh chologia 2001;39:1385-94.
93. Cherrier MM, Asthana S, Plymate S, Baker L, Matsumoto AM, Peskind E, et al. Bổ sung testosterone cải thiện trí nhớ không gian và lời nói ở những người đàn ông lớn tuổi khỏe mạnh. Thần kinh học 2001;57:80-8.
94. Mohamad NV, Ima-Nirwana S, Chin KY. Một đánh giá về tác dụng của việc bổ sung testosterone ở những người đàn ông thiểu năng sinh dục bị suy giảm nhận thức. Mục tiêu Thuốc Curr 2018;19:898- 906.
95. Beauchet O. Testosterone và chức năng nhận thức: bằng chứng lâm sàng hiện tại về mối quan hệ. Eur J Endocrinol 2006;155:773-81.
96. Hua JT, Hildreth KL, Pelak VS. Tác dụng của liệu pháp testosterone đối với chức năng nhận thức trong quá trình lão hóa: tổng quan hệ thống. Thần kinh Nhận thức Hành vi 2016;29:122-38.
97. Verdile G, Laws SM, Henley D, Ames D, Bush AI, Ellis KA, et al.; Nhóm nghiên cứu AIBL. Mối liên quan giữa các chốt gonadotro, testosterone và amyloid ở nam giới có nguy cơ mắc bệnh Alzheimer. Tâm thần học Mol 2014;19:69-75.
98. Rosario ER, Chang L, Trưởng nhóm EH, Stanczyk FZ, Pike CJ. Mức độ hormone steroid sinh dục trong não ở nam giới và phụ nữ trong quá trình lão hóa bình thường và bệnh Alzheimer. Lão hóa Neurobiol 2011;32:604-13.
99. Gillett MJ, Martins RN, Clarinette RM, Chubb SA, Bruce DG, Yeap BB. Mối quan hệ giữa testosterone, globulin liên kết với hormone giới tính và amyloid beta peptide 40 trong huyết tương ở những người đàn ông lớn tuổi bị mất trí nhớ chủ quan hoặc mất trí nhớ. J Alzheimer Dis 2003;5:267-9.
100. Cai Z, Li H. Một đánh giá cập nhật: nội tiết tố nam và suy giảm nhận thức ở nam giới lớn tuổi. Front Endocrinol (Lausanne) 2020;11:586909.
101. Bove R, Musallam A, Healy BC, Raghavan K, Glanz BI, Bakshi R, et al. Testosterone thấp có liên quan đến tình trạng khuyết tật ở nam giới mắc bệnh đa xơ cứng. Multi Scler 2014;20:1584-92.
102.Cheung YT, Chemaitilly W, Mulrooney DA, Brinkman TM, Liu W, Banerjee P, et al. Mối liên quan giữa dehydroepiandrosterone-sulfate và sự chú ý ở những người sống sót lâu dài của bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính ở trẻ em được điều trị chỉ bằng hóa trị liệu. Tâm thần kinh nội tiết 2017;76:114-8.
103.Hogervorst E, Bandelow S, Combrinck M, Smith AD. Testosterone tự do thấp là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với bệnh Alzheimer. Exp Gerontol 2004;39:1633-9.
104. Moffat SD, Zoderman AB, Metter EJ, Kawas C, Blackman MR, Harman SM, et al. Testosterone tự do và nguy cơ mắc bệnh Alzheimer ở đàn ông lớn tuổi. Thần kinh học 2004;62:188-93.
105. Ghanim H, Dhindsa S, Abuaysheh S, Batra M, Kuhadiya ND, Makdissi A, et al. Giảm thụ thể androgen và estrogen và nồng độ aromatase ở nam giới mắc bệnh tiểu đường thiểu năng sinh dục: đảo ngược với testosterone. Eur J Endocrinol 2018;178:277-83.
106. Martins D, Yao Z, Tadrous M, Shah BR, Juurlink DN, Mamdani MM, và cộng sự; Mạng Nghiên cứu Chính sách Thuốc của Ontario. Sự phù hợp và kiên trì của liệu pháp thay thế testosterone ở Ontario. Pharmacoepidemiol Thuốc an toàn 2017;26:119-26.
107. Grabner M, Hepp Z, Raval A, Tian F, Khera M. Sự tuân thủ và kết quả của liệu pháp testosterone tại chỗ ở nam giới mắc chứng suy sinh dục nguyên phát hoặc thứ phát. J Sex Med 2018;15:148- 58.
108.Jaeger ECB, Miller LE, Goins EC, Super CE, Chyr CU, Lower JW, et al. Thay thế testosterone gây ra những cải thiện phụ thuộc vào liều lượng trong trí nhớ không gian ở những con chuột đực già. Tâm thần kinh nội tiết 2020;113:104550.
109. Skinner JW, Otzel DM, Bowser A, Nargi D, Agarwal S, Peterson MD, et al. Phản ứng của cơ bắp đối với việc thay thế testosterone khác nhau tùy theo đường dùng: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018;9:465-81.
110. Preece P, Virley DJ, Costandi M, Coombes R, Moss SJ, Mudge AW, et al. Mức độ mRNA của protein tiền chất amyloid trong não bệnh Alzheimer. Brain Res Mol Brain Res 2004;122:1- 9.
111.Tan S, Sohrabi HR, Weinborn M, Tegg M, Bucks RS, Taddei K, et al. Tác dụng của việc bổ sung testosterone đối với các lĩnh vực nhận thức riêng biệt ở những người đàn ông lớn tuổi khỏe mạnh về mặt nhận thức: phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên hiện tại. Am J Geriatr Psychiatry 2019;27:1232-46.
112. Gluhm S, Goldstein J, Loc K, Colt A, Liew CV, Corey-Bloom J. Hiệu suất nhận thức trong bài kiểm tra trạng thái tâm thần nhỏ và bài đánh giá nhận thức ở Montreal trong suốt tuổi thọ của người trưởng thành khỏe mạnh. Thần kinh Nhận thức Hành vi 2013;26:1-5.
113. Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G, et al. Bộ điều biến thụ thể androgen chọn lọc RAD140 có tác dụng bảo vệ thần kinh ở các tế bào thần kinh nuôi cấy và chuột đực bị tổn thương kainate. Nội tiết học 2014;155:1398-406.
114.Asih PR, Tegg ML, Sohrabi H, Carruthers M, Gandy SE, Saad F, et al. Nhiều cơ chế liên kết bệnh tiểu đường loại 2 và bệnh Alzheimer: testosterone như một công cụ sửa đổi. J Alzheimers Dis 2017;59:445-66. 115.Coulbault L, Ritz L, Vabret F, Lannuzel C, Boudehent C, Nowoczyn M, et al. Nồng độ este thiamine và phosphate trong máu toàn phần và huyết thanh của bệnh nhân mắc chứng rối loạn sử dụng rượu: liên quan đến sự thiếu hụt nhận thức. Nutr Neurosci 2021;24:530-41.
116.Jia RX, Liang JH, Xu Y, Wang YQ. Ảnh hưởng của hoạt động thể chất và tập thể dục lên chức năng nhận thức của bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer: một phân tích tổng hợp. BMC Người già 2019;19:181.
117.Yu F, Vock DM, Zhang L, Salisbury D, Nelson NW, Chow LS, et al. Tác dụng nhận thức của bài tập aerobic đối với bệnh Alzheimer: một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát. J Alzheimer Dis 2021;80:233-44.
118. Valenzuela PL, Castillo-García A, Morales JS, de la Villa P, Hampel H, Emanuele E, et al. Lợi ích của tập thể dục đối với bệnh Alzheimer: khoa học hiện đại. Aging Res Rev 2020;62:101108.
