Cải thiện liệu pháp tiêm vắc xin phòng viêm gan B—Những hiểu biết sâu sắc từ các mô hình tiền lâm sàng của liệu pháp miễn dịch chống lại nhiễm vi rút viêm gan B dai dẳng Phần 2

Một sự kết hợp của các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch đối với việc nhiễm HBV, tạo ra các tế bào T tác động đặc hiệu với virus và loại bỏ các tế bào gan bị nhiễm HBV. Điều đáng chú ý là việc loại bỏ HBV trong vật chủ tự nhiên, ví dụ như tinh tinh, cần vài tháng [61,62], điều này khác với phản ứng miễn dịch đối với các loại vi-rút khác như cúm nhắm vào mô phổi nơi quan sát thấy các phản ứng miễn dịch nhanh chóng [63] .

Yêu cầu này trong một thời gian dài để loại bỏ các tế bào gan bị nhiễm bệnh khỏi gan không chỉ sau khi nhiễm HBV mà còn sau khi nhiễm HAV hoặc HCV chỉ ra những trở ngại cụ thể mà phản ứng miễn dịch của vật chủ phải vượt qua, để tạo ra khả năng miễn dịch đặc hiệu với vi rút và loại bỏ vi rút. -tế bào gan bị nhiễm trùng.

3. Chiến lược điều trị bằng vắc-xin viêm gan B mãn tính

Các phương pháp tiếp cận khác nhau đã được sử dụng để thiết lập vắc-xin điều trị viêm gan B mãn tính. Những phương pháp này thường dựa trên những hiểu biết mới về cơ chế sinh miễn dịch của nhiễm HBV và các công nghệ mới để cải thiện sức mạnh của khả năng miễn dịch đặc hiệu với vi-rút. Tuy nhiên, một trong những vấn đề chính trong việc phát triển các liệu pháp miễn dịch chống viêm gan B mãn tính là thiếu mô hình động vật phù hợp phản ánh trung thực tất cả các đặc điểm của nhiễm HBV ở người [64]. HBV ở người cho thấy những hạn chế nghiêm ngặt về loài. Chỉ tinh tinh mới dễ bị nhiễm HBV và những khám phá quan trọng đã được thực hiện về khả năng lây nhiễm HBV và phản ứng miễn dịch chống vi-rút trong mô hình này [4,62,65] trước khi nghiên cứu bị dừng lại vì lý do đạo đức.

Nhiễm virus viêm gan B có thể dẫn đến kích thích mãn tính hệ thống miễn dịch của cơ thể, lâu dài có thể dẫn đến rối loạn miễn dịch và ức chế miễn dịch. Vi-rút nhân lên trong gan và giải phóng một số lượng lớn các hạt vi-rút, kích hoạt các tế bào miễn dịch như tế bào T, đại thực bào và tế bào đuôi gai, gây ra phản ứng viêm. Đồng thời, virus cũng có thể ức chế hoạt động của các tế bào miễn dịch, khiến các tế bào miễn dịch không thể tiêu diệt virus một cách hiệu quả.

Khi thời gian lây nhiễm kéo dài, hệ thống miễn dịch của cơ thể mất dần khả năng kiểm soát virus viêm gan B, dẫn đến mầm bệnh sẽ nhân lên trong cơ thể với số lượng lớn. Lúc này, trong cơ thể xuất hiện một số bất thường về miễn dịch như giảm nồng độ kháng thể, giảm số lượng CD4 cộng với tế bào lympho T. Tất cả những điều này sẽ dẫn đến suy giảm khả năng miễn dịch của cơ thể, dễ dàng bị nhiễm các mầm bệnh khác như vi khuẩn, vi rút khiến bệnh ngày càng phức tạp.

Vì vậy, duy trì miễn dịch đủ và tốt là một trong những biện pháp quan trọng để phòng, chống lây nhiễm vi rút viêm gan B. Tăng cường rèn luyện thân thể, duy trì trạng thái tinh thần tốt, hình thành thói quen sinh hoạt tốt, đảm bảo ngủ đủ giấc đều có thể nâng cao khả năng miễn dịch của cơ thể. Đồng thời, tiêm phòng vắc xin viêm gan B kịp thời, tăng cường vệ sinh cá nhân và tránh quan hệ tình dục không cần thiết cũng có thể ngăn ngừa nhiễm virus viêm gan B một cách hiệu quả. Vì vậy, chúng ta cần nâng cao khả năng miễn dịch. Cistanche có tác dụng cải thiện đáng kể khả năng miễn dịch. Các polysacarit trong thịt có thể điều chỉnh phản ứng miễn dịch của hệ thống miễn dịch của con người, cải thiện khả năng căng thẳng của các tế bào miễn dịch và tăng cường tác dụng diệt khuẩn của các tế bào miễn dịch.

Nhấp vào lợi ích sức khỏe của cistanche

Mặc dù các mô hình lây nhiễm tồn tại cho từng loài động vật có vi-rút viêm gan B cụ thể của chúng, chẳng hạn như vi-rút viêm gan B vịt và vịt (DHBV), và vi-rút viêm gan B woodchuck và woodchuck (WHBV), những mô hình này bị hạn chế bởi những khác biệt quan trọng giữa virus và HBV ở người, với kháng nguyên không tương thích cũng như sự khác biệt rõ rệt trong phản ứng miễn dịch và thiếu công cụ để nghiên cứu khả năng miễn dịch đặc hiệu với virus. Chuột, là mô hình động vật tiền lâm sàng được ưa thích để nghiên cứu cơ chế bệnh sinh miễn dịch, cũng được sử dụng để nghiên cứu cơ chế bệnh sinh của HBV.

Tuy nhiên, để đưa HBV vào tế bào gan ở một loài không thể lây nhiễm, các chiến lược khác nhau đã được phát triển: đầu tiên, thao tác di truyền (chuột biến đổi gen biểu hiện bộ gen HBV); thứ hai, tiêm thủy động học các bộ gen của HBV hoặc thứ ba, các chất mang virus để chuyển các bộ gen của HBV vào các tế bào gan [66,67]. Do đó, hầu hết kiến ​​thức của chúng tôi về quá trình sinh miễn dịch trong nhiễm HBV dai dẳng và các phương pháp thử nghiệm nhắm vào các cơ chế miễn dịch cụ thể để kiểm soát nhiễm trùng dai dẳng đã được tạo ra trong các mô hình nhiễm HBV không tối ưu.

Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện ở bệnh nhân viêm gan B mãn tính để khám phá tầm quan trọng của các khái niệm cụ thể về cách thiết lập lại khả năng miễn dịch bảo vệ sau khi nhiễm HBV dai dẳng đã hình thành [68–70]. Trong vắc-xin dự phòng, người ta nhấn mạnh vào việc tạo miễn dịch chống lại các kháng nguyên bề mặt của HBV để tạo ra các kháng thể trung hòa anti-HB và ngăn ngừa nhiễm trùng. Việc tạo ra các tế bào T CD8 đặc hiệu HBs nhắm mục tiêu và loại bỏ các tế bào gan bị nhiễm HBsAg biểu hiện ít quan trọng hơn.

Ngược lại, trong tiêm chủng điều trị, các kháng nguyên virut khác, đặc biệt là kháng nguyên lõi HB và polymerase của virut được nhắm mục tiêu để tăng bề rộng của phản ứng tế bào T tác động đặc hiệu của virut và trọng tâm là tạo ra tế bào T CD4 và CD8 mạnh. phản hồi. Nói chung, tất cả các chiến lược để phát triển vắc-xin điều trị viêm gan B mãn tính đều bao gồm việc giảm sự nhân lên của vi-rút.

Sau đây, chúng tôi sẽ xem xét các chiến lược khác nhau được sử dụng để phát triển vắc-xin điều trị viêm gan B mãn tính và kết quả của chúng.

4. Tăng cường tính sinh miễn dịch của vắc xin phòng viêm gan B mãn tính

Ý tưởng khái niệm đằng sau chiến lược tiêm vắc-xin trị liệu nằm ở giả định rằng việc tạo ra miễn dịch tế bào B và T đặc hiệu cho HBV bị khiếm khuyết là nguyên nhân dẫn đến việc thiếu thanh thải vi-rút [69,71–73].

Nhiều phương pháp đã được thực hiện để tăng khả năng sinh miễn dịch của vắc-xin chống viêm gan B mãn tính, và do đó tạo ra khả năng miễn dịch đặc hiệu mạnh mẽ với vi-rút chống lại các kháng nguyên bề mặt, nucleocapsid hoặc polymerase của HBV, sau đó kiểm soát nhiễm HBV bằng cách tạo ra các kháng thể trung hòa đặc hiệu với vi-rút và loại bỏ các tế bào gan bị nhiễm virus thông qua các tế bào T effector. Những nỗ lực đầu tiên để thiết lập vắc-xin điều trị viêm gan B mãn tính ở bệnh nhân được thực hiện bằng cách tăng số lần tiêm vắc-xin, ban đầu được phát triển để sử dụng làm vắc-xin dự phòng và do đó, nhắm mục tiêu HBsAg.

Hầu hết các loại vắc-xin đều chứa phèn như một chất bổ trợ, đã được chứng minh là có liên quan đến việc tạo ra khả năng miễn dịch bẩm sinh thông qua các con đường vẫn chưa được xác định rõ ràng [74] và gây ra sự thiên vị Th2 mạnh mẽ. Trong một nỗ lực để tăng khả năng sinh miễn dịch, vắc-xin dự phòng đã được tiêm ở các vị trí khác nhau và đặc biệt là trong da, bởi vì kích hoạt phản ứng miễn dịch trong da tại chỗ được coi là vượt trội [75]. Ngoài ra, vắc-xin nhắm mục tiêu tế bào T hoặc sự kết hợp của HBsAg và HBcAg làm chất sinh miễn dịch đã được nghiên cứu về hiệu quả của chúng trong tiêm vắc-xin điều trị [76–78]. Tuy nhiên, tất cả các phương pháp này đều không thể chữa khỏi bệnh ở bệnh nhân viêm gan B mãn tính [59,70,71].

Chìa khóa thành công của vắc-xin tái tổ hợp dự phòng là việc sử dụng các chất bổ trợ [74] là cơ sở để cung cấp tín hiệu 3 cho các tế bào trình diện kháng nguyên và gây ra tình trạng viêm cục bộ và do đó, tạo ra miễn dịch tế bào T chính xác. Bằng cách này, phèn chua, bằng cách tạo ra sự thiên vị Th2 mạnh, ngăn cản việc tạo ra các phản ứng của tế bào T tác động. Sử dụng các chất bổ trợ khác, kết hợp với các kháng nguyên HBV dạng hạt, đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn ít nhất là trong các mô hình tiền lâm sàng [79]. Việc phát hiện ra các phối tử cho các phân tử cảm giác miễn dịch, chẳng hạn như các phối tử cho TLR7, TLR8, TLR9 và cyclic-di-AMP như một phối tử cho con đường cGAS/STING, cũng như các phối tử cho thụ thể nhận diện RNA tế bào RIG-I hoặc MDA-5, đã gây ra mối quan tâm đáng kể trong việc sử dụng chúng để điều trị bệnh viêm gan B mãn tính.

Chất bổ trợ phục vụ mục đích kích hoạt phản ứng viêm và cụ thể hơn là sự trưởng thành về chức năng của tế bào đuôi gai, do đó làm tăng sức mạnh của phản ứng miễn dịch chống lại các kháng nguyên tái tổ hợp. Ví dụ, TLR9 được thể hiện trên các tế bào B và tế bào đuôi gai trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp, và các phối tử của TLR9 được sử dụng như một chất bổ trợ do đó có thể có tác động tích cực đến khả năng sinh miễn dịch chống lại các kháng nguyên có trong vắc-xin [74,80]. Gần đây, một loại vắc-xin dự phòng viêm gan B mới đã được đưa ra thị trường bao gồm phối tử9-TLR như một chất bổ trợ cho thấy tính ưu việt hơn so với vắc-xin dựa trên phèn [81]. Sẽ rất thú vị để xem liệu nó có thể hiện hiệu quả trong điều trị bệnh viêm gan B mãn tính hay không.

Với sự tiếp xúc liên tục của vật chủ bị nhiễm dai dẳng với các kháng nguyên HBV, đặc biệt là nồng độ HBsAg lưu hành cao, lý do là việc áp dụng các chất bổ trợ có thể đủ để kích hoạt miễn dịch đặc hiệu với HBV [74]. Theo hướng này, việc cung cấp TLRligand qua đường miệng, được coi là dẫn lưu qua đường dẫn lưu tĩnh mạch cửa của ruột để đưa TLR-ligand đến gan, được đánh giá là một lựa chọn điều trị cho bệnh viêm gan B mãn tính [82,83]. Hơn nữa, các phối tử cho các thụ thể cảm giác miễn dịch tế bào, chẳng hạn như cho helicase RIG-I, đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc kiểm soát nhiễm HBV thực nghiệm [84–86]. Trong các thử nghiệm lâm sàng, cho đến nay, việc kiểm soát HBV cũng như chữa khỏi bệnh viêm gan B mãn tính đều không đạt được bằng cách sử dụng chất chủ vận TLR, cho thấy rằng việc áp dụng chất chủ vận TLR có thể không dẫn đến việc tạo ra khả năng miễn dịch đặc hiệu cho HBV và chỉ kích hoạt khả năng miễn dịch bẩm sinh và viêm nhiễm. không đủ để khắc phục tình trạng dung nạp miễn dịch và kiểm soát được bệnh viêm gan B mãn tính. Tuy nhiên, các chất chủ vận thụ thể nhận dạng mẫu thay thế kích hoạt TLR8, Rig-I hoặc STING hiện đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng; sẽ rất thú vị để xem kết quả.

Việc lựa chọn chất gây miễn dịch trong vắc-xin cũng có tầm quan trọng then chốt. Trong khi vắc-xin dự phòng chỉ cần tạo ra các kháng thể trung hòa trực tiếp chống lại các protein bao bọc của HBV, thì vắc-xin điều trị rất có thể cần tạo ra phản ứng tế bào T rộng rãi và do đó, nên bao gồm các kháng nguyên HBV khác, chẳng hạn như lõi HBV và polymerase [70]. Một cách tiếp cận thú vị đã xác định protein HBV X là mục tiêu có giá trị cho việc tiêm chủng sử dụng mô hình tiền lâm sàng của nhiễm HBV dai dẳng [87]. Protein HBV X được biểu hiện ở mức độ thấp hơn nhiều so với các protein virut khác và sự phong phú thấp của nó trong gan bị nhiễm bệnh có thể mang lại mục tiêu tốt hơn cho việc tiêm phòng, vì mức độ biểu hiện kháng nguyên cao của virus mô hình thường liên quan đến sự phát triển cạn kiệt tế bào T [88 ]. Tuy nhiên, các tế bào gan có biểu hiện MHC-I ở mức độ thấp cũng có thể không trình diện bất kỳ peptit nào từ protein X nhỏ này.

Một cách tiếp cận khác để tăng khả năng sinh miễn dịch của vắc-xin trong bối cảnh viêm gan B mãn tính là phát triển các chiến lược tiêm chủng tăng cường cơ bản dị loại [70]. Sự kết hợp của vắc-xin dựa trên protein bổ trợ, vắc-xin DNA và vắc-xin dựa trên véc tơ đã được thử nghiệm trong các mô hình tiền lâm sàng khác nhau của nhiễm HBV dai dẳng và đã mang lại kết quả đầy hứa hẹn [89–91]. Về mặt khái niệm, việc phát triển vắc-xin sử dụng vec-tơ virut để cung cấp kháng nguyên HBV và tạo ra khả năng miễn dịch chống vi-rút mạnh mang lại một cách tiếp cận thú vị để phát triển vắc-xin điều trị. Các vec tơ virut được sử dụng cho mục đích này bao gồm các vec tơ adenovirus (hầu hết là các vec tơ adenovirus không phải của người, ví dụ, từ tinh tinh), các vec tơ vi rút sốt vàng và các vec tơ dựa trên vi rút đậu mùa đã biến đổi ở Ankara (MVA) [89,91,92].

Sự kết hợp của một protein nguyên tố theo sau bởi sự tăng cường MVA được gọi là TherVacB đã được chứng minh là rất thành công trong các mô hình nhiễm HBV dai dẳng khác nhau ở giai đoạn tiền lâm sàng [59,91,93], khiến nó trở thành một ứng cử viên xuất sắc cho chiến lược tiêm vắc-xin trị liệu để chữa khỏi HBV . Một ưu điểm chính của vắc-xin tăng cường cơ bản dị loại là tạo ra cả hai phản ứng tế bào T CD8 và CD4. Vì các tế bào T CD4 là công cụ khắc phục tình trạng nhiễm trùng mãn tính trong thực nghiệm và có liên quan đến việc loại bỏ bệnh viêm gan B mãn tính ở bệnh nhân [18,94], nên việc tạo ra đồng thời miễn dịch tế bào T CD8 và CD4 chống vi-rút có thể rất quan trọng đối với hiệu quả của vắc-xin. Các kết hợp khác nhau giữa tiêm chủng chính và tiêm chủng tăng cường hiện đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả trong việc khắc phục tình trạng dung nạp miễn dịch đặc hiệu của HBV và kiểm soát viêm gan B mãn tính (Bảng 1).

Sự cần thiết của việc tạo ra khả năng miễn dịch mạnh đặc hiệu với HBV để khắc phục tình trạng dung nạp đặc hiệu của HBV trong bối cảnh viêm gan B mãn tính [2,95] có thể được giải quyết tốt nhất bằng các chiến lược tiêm chủng khác loại. Các chiến lược tiêm chủng tăng cường chính khác loại như vậy đã được chứng minh là có lợi trong việc tăng khả năng miễn dịch đối với các bệnh nhiễm vi-rút khác, chẳng hạn như SARS-CoV-2 [96,97]. Các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra sẽ cung cấp cho chúng tôi thông tin quan trọng về hiệu lực của vắc-xin trị liệu tăng cường cơ bản dị loại ở bệnh nhân viêm gan B mãn tính.

5. Hỗ trợ cục bộ cho miễn dịch tế bào T trong gan để tăng hiệu quả của vắc xin trị liệu

Gan có các chức năng độc đáo như một cơ quan dung nạp [2,29,71,98] và có thể làm giảm chức năng tác động của các tế bào T được tạo ra bằng vắc-xin trị liệu, một khi chúng nhận ra kháng nguyên của chúng trong gan. Mối đe dọa làm giảm hiệu quả của vắc-xin trị liệu như vậy có thể không giải quyết được bằng cách tăng khả năng sinh miễn dịch của vắc-xin trị liệu nhưng có thể yêu cầu các biện pháp bổ sung để cho phép các tế bào T tác động cục bộ trong gan kiểm soát sự nhân lên của vi-rút và loại bỏ các tế bào bị nhiễm vi-rút. Ba cách tiếp cận khác nhau đã xuất hiện trong vài năm qua có khả năng làm tăng hiệu quả của việc tiêm vắc-xin điều trị.

Sự kết hợp giữa điều trị bằng vắc-xin với sự ức chế tín hiệu thụ thể đồng ức chế trong tế bào T có thể là một lựa chọn để tăng hiệu quả của vắc-xin. Biểu hiện của PD1 đã được chứng minh là tăng lên trong các tế bào T đặc hiệu với vi-rút trong quá trình nhiễm dai dẳng với các loại vi-rút khác nhau và việc phong tỏa PD-1 đã được chứng minh là làm tăng chức năng hiệu ứng của các tế bào T đặc hiệu với HBV từ những bệnh nhân bị viêm gan B mãn tính hoặc trong các mô hình tiền lâm sàng [99–103]. Tuy nhiên, điều trị kháng PD-1 cho bệnh nhân viêm gan B mãn tính và ung thư biểu mô tế bào gan không cho thấy tác dụng ức chế điểm kiểm soát đối với việc phục hồi khả năng miễn dịch đặc hiệu của HBV và do đó làm giảm sự nhân lên của virus [104]. Mặc dù liệu pháp kháng PD-1 thiếu tác dụng phục hồi miễn dịch, nhưng việc kết hợp tiêm vắc-xin điều trị với ức chế điểm kiểm soát có thể có lợi để khắc phục môi trường vi mô dung nạp cục bộ của gan, nơi có mức độ biểu hiện cao của PD-L1 quan sát [33,105]. Hiện tại, một thử nghiệm lâm sàng khám phá tiềm năng của kháng thể kháng PD-1 trong bối cảnh tiêm vắc-xin điều trị ở bệnh nhân viêm gan B mãn tính (Bảng 1).

Biểu hiện kháng nguyên ở mức độ cao đã được xác định là yếu tố chính làm giảm hiệu quả của các phản ứng tế bào T tác động [88,106] và đã bị nghi ngờ có vai trò làm suy giảm khả năng miễn dịch đặc hiệu của HBV trong quá trình nhiễm trùng mãn tính [95,106,107]. Gần đây, chúng tôi đã chứng minh rằng việc giảm sao chép HBV và biểu hiện gen thông qua phương pháp tiếp cận siRNA hoặc shRNA trước khi tiêm vắc-xin điều trị ở hai mô hình nhiễm HBV dai dẳng khác nhau ở chuột đã làm tăng hiệu quả của việc tiêm vắc-xin điều trị, để loại bỏ tế bào gan biểu hiện HBV và đạt được sự kiểm soát nhiễm trùng dai dẳng [59]. Đáng chú ý, việc tạo ra các kháng thể trung hòa làm giảm nồng độ HBsAg lưu hành cũng như việc loại bỏ biểu hiện gen HBV qua trung gian siRNA/shRNA đều không thể khôi phục khả năng miễn dịch đặc hiệu của HBV [59]. Điều này củng cố quan điểm rằng sự ức chế cục bộ chức năng tác động của tế bào T trong gan sẽ tạo thêm một rào cản riêng đối với các tế bào T được tạo ra bằng cách tiêm vắc-xin trị liệu để đạt được sự kiểm soát đối với tình trạng nhiễm trùng dai dẳng.

Mặc dù gan được biết đến với chức năng dung nạp và có thể làm giảm chức năng tác động của tế bào T, nhưng khả năng miễn dịch mạnh mẽ có thể được xây dựng trong gan để chống lại mầm bệnh, điều này dường như có liên quan chặt chẽ đến thành phần của các tế bào tủy trong gan [108]. Đặc biệt, việc thay thế các đại thực bào dung nạp ở gan (tế bào Kupffer), thông qua các tế bào đơn nhân tiền viêm, có liên quan đến việc tạo ra khả năng miễn dịch ở gan [109]. Gần đây, một quần thể tế bào Kupffer riêng biệt đã được xác định có khả năng trình diện chéo các kháng nguyên có nguồn gốc từ tế bào gan với các tế bào T CD8 khi được kích thích bởi IL-2 và do đó, làm tăng khả năng miễn dịch đặc hiệu của HBV đối với các tế bào gan bị nhiễm bệnh [110].

Điều quan trọng là sự tích tụ của các tế bào đơn nhân gây viêm trong gan do hậu quả của tình trạng viêm do TLR gây ra dẫn đến sự mở rộng lớn của các tế bào T trong gan trong các hốc giải phẫu chuyên dụng được gọi là iMATE (tế bào myeloid trong gan kết hợp với sự mở rộng của tế bào T) [111]. Các tế bào T mở rộng trong iMATE có tiềm năng tác động mạnh và có khả năng loại bỏ nhanh chóng các tế bào gan bị nhiễm vi-rút [111]. Sự gia tăng qua trung gian tế bào TLR và tế bào myeloid như vậy về số lượng tế bào T effector trong gan cũng kích hoạt việc loại bỏ các tế bào gan biểu hiện gen chuyển và thiết lập phản ứng bộ nhớ [112]. Gần đây, chúng tôi đã kết hợp tiêm vắc-xin điều trị và cảm ứng iMATE trong một mô hình nhiễm HBV dai dẳng ở chuột.

Sự kết hợp giữa tiêm vắc-xin tăng cường cơ bản dị loại (tiêm vắc-xin nguyên tố kháng nguyên HBV sau đó tiêm vắc-xin tăng cường MVA-HBV) với cảm ứng iMATE dẫn đến tăng số lượng tế bào T tác động đặc hiệu của HBV trong gan [113]. Hơn nữa, nó cũng cải thiện hiệu quả của liệu pháp tiêm vắc-xin để loại bỏ các tế bào gan biểu hiện HBV khỏi gan và loại bỏ nhiễm trùng dai dẳng [113]. Điều này chứng tỏ tác dụng hiệp đồng của tiêm chủng trị liệu, sau đó là sự khuếch đại cục bộ miễn dịch tế bào T ở gan (xem Hình 2).

Số lượng lớn các tế bào gan biểu hiện HBV làm hạn chế hiệu quả của việc tiêm vắc-xin trị liệu tăng cường cơ bản dị loại [91]. Khả năng của sự kết hợp giữa tiêm vắc-xin trị liệu với sự mở rộng tế bào T do iMATE trong gan để kiểm soát nhiễm trùng, mức độ nhiễm HBV cao hơn so với kiểm soát chỉ bằng vắc-xin trị liệu, củng cố thêm quan điểm rằng tiêm vắc-xin trị liệu để tạo ra số lượng lớn tác nhân T đặc hiệu cho vi-rút các tế bào, có lẽ là trong các mô bạch huyết thứ cấp và sự mở rộng cục bộ của các tế bào T trong gan, là hai cơ chế riêng biệt phối hợp với nhau để tăng hiệu quả của việc tiêm vắc-xin điều trị chống lại các tế bào gan bị nhiễm vi-rút ở gan.

Tóm lại, các chiến lược tiêm chủng tăng cường cơ bản khác loại sử dụng các nguyên tắc hiệp đồng để tăng hiệu quả của việc tiêm vắc-xin chống nhiễm vi-rút mãn tính. Cơ hội để tăng thêm hiệu quả của vắc-xin có thể nằm ở sự kết hợp của việc khuếch đại cục bộ các phản ứng miễn dịch do vắc-xin gây ra, chẳng hạn như tăng cường miễn dịch tế bào T do vắc-xin đã đề cập ở trên bằng cách tăng sức mạnh của miễn dịch tế bào T cục bộ trong gan. Hơn nữa, việc cải thiện các chiến lược phân phối và nhắm mục tiêu vào gan đối với các phân tử tăng cường khả năng miễn dịch của tế bào T trong gan có thể mang lại nhiều lợi ích hơn nữa để khắc phục tình trạng dung nạp miễn dịch trong quá trình viêm mãn tính.

Sự đóng góp của tác giả:

Khái niệm hóa, PAK và LÊN; viết—chuẩn bị bản thảo gốc, PAK; viết—đánh giá và chỉnh sửa, L.-RH, AK, DW, và UP Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản đã xuất bản của bản thảo.

Kinh phí:

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ Nghiên cứu Đức (DFG), số tài trợ 272983813-TRR179.

Tuyên bố của Ủy ban Đánh giá Thể chế:

Không áp dụng.

Tuyên bố đồng ý có hiểu biết:

Không áp dụng.

Tuyên bố về tính khả dụng của dữ liệu:

Không áp dụng.

Xung đột lợi ích:

Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.

Người giới thiệu

1. MacLachlan, JH; Cowie, BC Dịch tễ học vi-rút viêm gan B. Bến cảng mùa xuân lạnh. Quan điểm. y tế. 2015, 5, a021410. [CrossRef] [PubMed]

2. Protzer, U.; Maini, MK; Knolle, PA Sống trong gan: Nhiễm trùng gan. tự nhiên Mục sư Immunol. 2012, 12, 201–213. [Tham khảo chéo]

3. Knolle, PA; Thimme, R. Điều hòa miễn dịch gan và sự tham gia của nó trong nhiễm trùng viêm gan siêu vi. Gastroenterology 2014, 146, 1193–1207. [Tham khảo chéo]

4. Thimme, R.; Wieland, S.; Steiger, C.; Ghrayeb, J.; Reimann, KA; Purcell, RH; Các tế bào T Chisari, FV CD8(cộng) làm trung gian thanh thải vi rút và cơ chế bệnh sinh trong quá trình nhiễm vi rút viêm gan B cấp tính. J.Virol. 2003, 77, 68–76. [Tham khảo chéo]

5. Lưu, J.; Dương, HI; Lý, MH; Lữ, SN; Jen, CL; Vượng, LÝ; Bạn, SL; Iloeje, UH; Trần, CJ; Nhóm, R.-HS Tỷ lệ mắc bệnh và các yếu tố quyết định thanh thải kháng nguyên bề mặt viêm gan B tự phát: Một nghiên cứu theo dõi dựa vào cộng đồng. Gastroenterology 2010, 139, 474–482. [Tham khảo chéo]

6. Nassal, M. HBV cccDNA: Ổ chứa virus dai dẳng và trở ngại chính cho việc chữa khỏi bệnh viêm gan B mãn tính. Gut 2015, 64, 1972–1984. [Tham khảo chéo]

7. Ngụy, L.; Ploss, A. Cơ chế hình thành cccDNA của vi rút viêm gan B. Virus 2021, 13, 1463. [CrossRef] [PubMed]

8. Pawlotsky, J.; Người da đen, F.; Aghemo, A.; Berenguer, M.; Dalgard, O.; Dusheiko, G.; Marra, F.; Puoti, M.; Wedemeyer, H. Các khuyến nghị của EASL về điều trị viêm gan C: Bản cập nhật cuối cùng của loạt bài. J. Hepatol. 2020, 73, 1170–1218. [CrossRef] [PubMed]

9. Lindenbach, BD; Rice, CM Làm sáng tỏ sự sao chép của virus viêm gan C từ bộ gen đến chức năng. Thiên nhiên 2005, 436, 933–938. [CrossRef] [PubMed]

10. Lucifora, J.; Hạ, Y.; Reisinger, F.; Trương, K.; Stadler, D.; Cheng, X.; Sprinzl, MF; Kappensteiner, H.; Makowska, Z.; Volz, T.; et al. Sự thoái biến cụ thể và không gây độc cho gan của cccDNA của virus viêm gan B nhân. Khoa học 2014, 343, 1221–1228. [CrossRef] [PubMed]

11. Allweiss, L.; Dandri, M. Vai trò của cccDNA trong việc duy trì HBV. Virus 2017, 9, 156. [CrossRef]

12. Lucifora, J.; Protzer, U. Vi-rút viêm gan B tấn công cccDNA–Chén thánh để chữa bệnh viêm gan B. J. Hepatol. 2016, 64, S41–S48. [Tham khảo chéo]

13. Tsounis, EP; Tourkochristou, E.; Mouzaki, A.; Triantos, C. Hướng tới một kỷ nguyên mới của phương pháp điều trị vi-rút viêm gan B: Việc theo đuổi một phương pháp chữa bệnh chức năng. Thế giới J. Gastroenterol. 2021, 27, 2727–2757. [Tham khảo chéo]

14. Martinez, MG; Villeret, F.; Testoni, B.; Zoulim, F. Chúng ta có thể chữa khỏi vi-rút viêm gan B bằng thuốc kháng vi-rút tác động trực tiếp mới không? Gan Int. 2020, 40 (Bổ sung 1), 27–34. [Tham khảo chéo]

15. Naggie, S.; Lok, AS Phương pháp điều trị mới cho bệnh viêm gan B: Con đường chữa khỏi. hàng năm. Linh mục Med. 2021, 72, 93–105. [CrossRef] [PubMed]

16. Thành thị, S.; Neumann-Haefelin, C.; Lampertico, P. Vi rút viêm gan D năm 2021: Vi rút học, miễn dịch học và phương pháp điều trị mới cho một căn bệnh khó điều trị. Gut 2021, 70, 1782–1794. [Tham khảo chéo]

17. Rehermann, B.; Nascimbeni, M. Miễn dịch học về nhiễm vi rút viêm gan B và vi rút viêm gan C. tự nhiên Mục sư Immunol. 2005, 5, 215–229. [CrossRef] [PubMed]

18. Vương, H.; Luo, H.; Vạn, X.; Phúc, X.; Mao, Q.; Tương, X.; Chu, Y.; Anh ấy, W.; Trương, J.; Quách, Y.; et al. Hồ sơ TNF-alpha/IFN-gamma của các tế bào T CD4 đặc hiệu cho HBV có liên quan đến tổn thương gan và sự thanh thải virus trong nhiễm HBV mạn tính. J. Hepatol. 2020, 72, 45–56. [CrossRef] [PubMed]

19. Gill, Hoa Kỳ; McCarthy, NE CD4 tế bào T trong vi rút viêm gan B: "Bạn không cần phải gây độc tế bào để làm việc ở đây và giúp đỡ". J. Hepatol. 2020, 72, 9–11. [Tham khảo chéo]

20. Rehermann, B. Sinh bệnh học của viêm gan siêu vi mãn tính: Vai trò khác nhau của tế bào T và tế bào NK. tự nhiên y tế. 2013, 19, 859–868. [Tham khảo chéo]

For more information:1950477648nn@gmail.com